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Hipotermia Terapéutica: Nuestro protocolo y la investigación actual a través de la “Neonatal Research Network (NRN)” en nuestra UCIN
16 de Noviembre de 2012
María Victoria Fraga, MD
Objectivos
• Definir Neonatal Research Network • Encefalopatía Hipóxico isquémica: Epidemiología • Mecanismos de daño neuronal • Hipotermia terapéutica: Evidencia en animales y
en humanos • Protocolo de hipotermia terapéutica • Estudios actuales y futuros
NIH “National
Institute of Health”
NICHD “National Institute of
Child Health and Human Development
NRN
Encefalopatía hipóxico isquémica
Factor pronóstico mayor de retraso neuromadurativo y parálisis cerebral
• 1-6/1000 nacidos vivos de término • 15-20% mortalidad durante el período neonatal • 25% deficits neurológicos permanentes
Re
spu
est
a
Horas Días Semanas
Stress Oxidativo
Excitotoxicidad
Inflamación
Muerte Celular
Reparación
Daño inicial
Período de reperfusión
Opciones Terapéuticas
• Hipotermia Terapéutica
• Enfriamiento del cuerpo entero a través de una manta
• Enfriamiento selectivo de la cabeza “cool cap” • Allopurinol • Sulfato de Magnesio • Xenon
Cuál es la evidencia detrás de la hipotermia terapéutica como tratamiento de neonatos
con encefalopatía hipóxico-isquémica moderada y severa?
Hipotermia Terapéutica
• Es actualmente aceptada como tratamiento
clínico • Basada en modelos animales • Estudios clínicos multicéntricos controlados y
randomizados han demostrado un gran impacto sobre el desarrollo neurológico y madurativo a largo plazo
Hipotermia Terapéutica en un modelo animal luego del insulto hipóxico isquémico
• Hipotermia leve (32°C a 34°C) es neuroprotectora • Debe ser iniciada antes de las 6 horas • Debe mantenerse durante 48 a 72 horas
Gunn et al. Pediatrics 1998;102:1098-1106
Neuroprotection With Prolonged Head Cooling Started Before
Postischemic Seizures in Fetal Sheep
Gunn et al. Pediatrics 1998;102:1098-1106
Estudios Método Pacientes enrolados Shankaran 2002 Cuerpo entero 19 Akisu 2003 Selectivo 21 Eicher 2005 Cuerpo entero 65 Cool Cap 2005 Selectivo 234 NICHD 2005 Cuerpo entero 208 Lin 2006 Selectivo 62 TOBY 2009 Cuerpo entero 325 European 2010 Cuerpo entero 129 Zhou 2010 Selectivo 194 ICE 2011 Cuerpo entero 221 Sun 2012 Selectivo 51
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670
Criterios de inclusión • > 36 semanas de gestacion • Apgars < 5 a los 10 minutos de vida o, • Asistencia ventilatoria a los 10 minutos de vida • Acidosis severa: pH<7 o un deficit >16 mmol/L durante los primeros 60 minutos de vida
Evidencia de encefalopatía moderada o severa (Sarnat modificado + electroencefalografía de amplitud integrada anormal)
+
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670
33% 38%
Mortalidad
Hipotermia Control
19% 31%
Discapacidad severa alos 18 meses
55% 66%
Resultado combinado
Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:663-670
48% 66%
0%
20%
40%
60%
80%
Muerte o discapacidad severa a los 18meses en grupo con aEEG intermedios
Hipotermia Control
Categoría Encefalopatía moderada Encefalopatía severa
Nivel de conciencia 2=Letargia 3=Estupor/Coma
Actividad Espontánea 2=Actividad disminuída 3=Actividad ausente
Postura 2=Flexión distal o extensión completa
3= Descerebración
Tono 2a=Hipotonía (focal o generalizada) 2b=Hipertonía
3a=Fláccido 3b=Rígido
Reflejos primitivos Succión Moro
2=Débil 2=Incompleto
3=Ausente 3=Ausente
Sistema Autonómico Pupilas Frecuencia cardíaca Respiración
2=Contraídas 2=Bradicardia 2=Periódica
3=Desvíadas/dilatadas o no reactivas 3=Variable 3a=Espontánea en respirador 3b=Sin respiración espontánea
NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):1574-1584
24% 37%
0%
20%
40%
Mortalidad
Hipotermia Control
44% 62%
0%
20%
40%
60%
80%
Muerte o discapacidad moderada o severa
Azzopardi et al.NEJM 2009; 361(14):1349-1358
TOBY TRIAL
26% 27%
25%
26%
27%
28%
Mortalidad
Hipotermia Control
26% 35%
0%
20%
40%
Discapacidad severa
Hipotermia Control
ICE Trial
Jacobs et al. Arch pediatr Adolesc Med 2011;165(8):692-700
55% 66%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Mortalidad y discapacidad severa
Hipotermia Control
Hipotermia Terapéutica
• Reduce el riesgo de muerte y discapacidad a los
18-22 meses de vida • NNT 7 (4-14) • Incidencia de complicaciones (arritmias,
hipertensión pulmonar, coagulopatía, hipotensión sistémica)
• Fuerte evidencia sustenta la indicación de este tratamiento
Hipotermia Terapéutica
• Sabemos que los resultados son altamente promisorios en un grupo selecto de pacientes (encefalopatía moderada y severa) cuando es iniciada antes de las 6 horas
• No sabemos: • si es efectiva en niños severamente o levemente
afectados • si pudiera ser clínicamente efectiva iniciada más allá de
las 6 horas de vida • 34-36 semanas de gestación? • efectos a largo plazo (edad escolar)
Criterios de inclusión
• > 36 semanas de gestación • Peso al nacer > 1800 gramos • Admitido antes de las 6 horas de vida • Ausencia de malformaciones congénitas mayores
Criterios de inclusión
• Gas durante la 1er hora: pH <7.0 o deficit >16 o • pH 7.01-7.15 o deficit 10-15.9, historia de asfixia
perinatal, Apgar <5 a los 10 minutos o ventilación asistida que debe continuarse más allá de los 10 minutos
+ • Encefalopatia moderada o severa (3 de 6 categorías) o Convulsiones
Estudios Clínicos Actuales
NRN
16 centros hospitalarios
Optimizing Cooling Trial
72 horas 33.5 C
72 horas 32C
120 horas 33.5 C
120 horas 32C
Late Hypothermia Trial
96 horas 33.5
96 horas normotermia
aEEG
Gracias por su atención. Si usted desea una copia de la presentación, o para mas información acerca de nuestros programas internacionales, visite nuestra página:
http://www.chop.edu/latin-america/