Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP – NET)

prof. dr hab. Marek Bolanowski

Katedra i Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Leczenia Izotopami

V rok WL

Guzy neuroendokrynne Neuroendocrine Tumors - NET

• Heterogenna grupa nowotworów wywodzących się z komórek rozlanego układu neuroendokrynnego rozproszonych w różnych narządach.

• APUD (amine precursors uptake and decarboxylation)

• Guzy neuroendokrynne wywodzące się z przewodu pokarmowego, płuc i grasicy – tradycyjne rakowiaki.

• Słabo zróżnicowane NET - bardzo agresywny przebieg.

• Dobrze zróżnicowane NET - wolno wzrastające.

• Zdolność wytwarzania i wydzielania aktywnych metabolicznie substancji i powodowania określonych zespołów objawów klinicznych.

• Sporadyczne / element zespołów rodzinnych.

Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP- NET)

Epidemiologia

• Zapadalność: do 30 / 1 000 000 / rok

• Chorobowość: 20-30 / 1 000 000

• Sekcyjnie: 84 / 1 000 000

• (70% guzów NET, i 2% nowotworów przewodu pokarmowego)

• W każdym wieku, szczyt 6. dekada

• Z tego rakowiak około 50%

Podział embrionalny GEP-NET

• Foregut

(początkowy odcinek cewy jelitowej)

układ oddechowy, grasica,

żołądek, dwunastnica, trzustka.

• Midgut

(środkowy odcinek cewy jelitowej)

jelito cienkie, wyrostek

robaczkowy, wstępnica.

• Hindgut

(końcowy odcinek cewy jelitowej)

poprzecznica, esica, odbytnica.

Foregut

Midgut

Hindgut

Podział kliniczny GEP-NET

• Guzy z czynnością wydzielniczą

• hormony, peptydy, kininy...

• Guzy bez czynności wydzielniczej

• Rakowiaki

Podział kliniczny GEP-NET

• Insulinoma

• Gastrinoma

• Glukagonoma

• VIP-oma

• Somatostatinoma

• PP-oma

Typ guza a częstość i złośliwość

Typ guza Częstość

(%)

Złośliwość (%)

Rakowiak 50 90

Insulinoma 15 10

Gastrinoma 5 55

Glukagonoma 2 80

VIPoma 1 80

Somatostatinoma 1 50

Nieczynny ≈ 30 70

Insulinoma

• najczęstszy wyspiak trzustki, z komórek beta wysp

trzustkowych

• wydziela insulinę

• hipoglikemia, osłabienie, drżenia, utraty świadomości

• przybór masy ciała

• próba głodowa – 72 godz.

• rzadko cechuje się złośliwym przebiegiem (10%)

• mnogie występowanie (10%)

Gastrinoma

• guz trzustki lub dwunastnicy

• w 5% lokalizacja nietypowa

• wydziela gastrynę

• nadkwasota, nawracająca choroba wrzodowa żołądka,

dwunastnicy i nietypowej lokalizacji, biegunka (zespół

Zollingera-Ellisona)

• może wydzielać ACTH - zespół Cushinga

• w 1/3 składowa MEN-1

• w sporadycznych złośliwe do 40-80%

Glukagonoma

• wyspiak wywodzący się z komórek alfa

• nekrolityczny rumień skóry o charakterze pełzającym okolicy

ust i genitalii (80%)

• częste epizody zatorowo-zakrzepowe

• łagodna cukrzyca

• depresja i inne zaburzenia

VIP-oma – zespół Vernera-Morrisona

• wywodzi się z komórek autonomicznego układu

nerwowego

• może być zlokalizowany w trzustce, układzie

nerwowym lub nadnerczach

• wydziela VIP (ang. vasoactive intestinal polypeptide)

• uporczywa wodnista biegunka, hipokaliemia, achlorhydria -

WDHA

Somatostatinoma

• wyspiak wywodzący się z komórek D

• wydziela somatostatynę (SS)

• kobiety/mężczyźni 2:1

• stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego, bóle

brzucha

• cukrzyca, biegunka tłuszczowa, hipochlorhydria, zaburzenia

czynnościowe pęcherzyka żółciowego, utrata masy ciała

PP-oma

• guz wytwarzający polipeptyd trzustkowy

(pancreatic polypeptide - PP)

• z reguły bezobjawowy

• może manifestować się biegunką

• utrata masy ciała

• rzadko cukrzyca

Pozostałe

• Neurotensinoma niedociśnienie, tachykardia, sinica, obrzęki, rozszerzenie

naczyń, cukrzyca

• Ghrelinoma hiperglikemia, niedobór insuliny, insulinooporność, nadmiar

GH/IGF-1, akromegalia, nadmiar kwasu solnego, zaburzenia motoryki jelit

• ACTH, GRF (GHRH), PTH, CT, LH, MSH

• CGRP, PTHrP,

• EG, CCK, GIP, GRP, NKA

Guzy niewydzielające (nieczynne hormonalnie)

• mogą dawać niecharakterystyczne objawy

bóle brzucha

żółtaczka mechaniczna

zaburzenia motoryki

Objawy kliniczne guzów NET

• napady gorąca z rumieńcem (flush) 84%

• biegunki 79%

• zmiany w sercu 37%

• skurcz oskrzeli 17%

• miopatia 7%

• pigmentacja, artropatia 5%

• hiperglikemia, hipoglikemia, ch. wrzodowa,

wysypka, osutka skórna < 1%

Rakowiak

• Nowa klasyfikacja ogranicza stosowanie

określenia rakowiak (najczęstszy z guzów

GEP) wyłącznie do guzów wydzielających

serotoninę, wywodzących się ze

środkowego odcinka cewy jelitowej.

Rakowiak

• Ściana jelita, trzustka, wyrostek, okrężnica,

odbytnica, żołądek, dwunastnica, płuco, oskrzele,

jajnik, grasica ...

• Często ujawniają się przerzutami

• < 1 cm - przerzuty w 15%

• > 2 cm - przerzuty w 95%

• Objawy mogą być epizodyczne

• 10 lat od pierwszych objawów do rozpoznania

Zespół objawów rakowiaka

• U mniej niż 10% chorych z rakowiakiem

• Częściej przy guzach jelita cienkiego

Zapalenie stawów

(7%)

Zmiany skórne

(5%)

Biegunka (68-84%)

Sinica

(18%)

Zmiany w sercu

(14-41%)

Zaczerwienienie skóry (63-94%)

Teleangiektazje

(25%)

Skurcz oskrzeli

(3-19%)

Bóle brzucha

(10-55%)

Zespół rakowiaka miejsce i częstość objawów

Trudności diagnostyczne i różnicowanie

• niewydolność krążenia (duszność)

• guz chromochłonny (zmiany skórne)

• rak rdzeniasty tarczycy (biegunki)

• neuropatia cukrzycowa

• menopauza (flush)

• padaczka

• panika, strach

Diagnostyka laboratoryjna

• Wydalanie 5-HIAA w moczu

• Stężenie serotoniny we krwi

• Stężenie chromogranin A, B i C

• CgA – niezależnym czynnikiem prognostycznym przeżycia

• CgB – marker łagodnych insulinoma

• Neuronoswoista enolaza – NSE, synaptofizyna, PGP 9.5

• Stężenie insuliny, gastryny, VIP, glukagonu

• CA-19 - wskaźnik stopnia złośliwości

Podział histologiczny GEP wg WHO

1. Wysokozróżnicowany guz neuroendokrynny 1A z łagodnym przebiegiem

1B z łagodnym lub potencjalnie złośliwym przebiegiem

2. Wysokozróżnicowany rak neuroendokrynny (o niskiej złośliwości)

3. Niskozróżnicowany rak neuroendokrynny (rak o wysokiej złośliwości)

Obrazowanie

• TK spiralna

• MR

• USG (endoskopowa) + biopsja

• Endoskopia kapsułkowa

• Enteroskopia dwubalonowa

• Scyntygrafia receptorów SS (OctreoScan)

• Angiografia

• PET

Scyntygrafia receptora dla somatostatyny

Możliwości leczenia

Leczenie chirurgiczne – z wyboru • Operacje cytoredukcyjne: resekcja guza, radioterapia

ablacyjna, krioterapia

• Cele: zatrzymanie wzrostu guza, normalizacja biochemiczna, poprawa jakości życia

Leczenie farmakologiczne

Leczenie specyficzne guzów wydzielających

Terapia radioizotopowa

Działanie somatostatyny w układzie pokarmowym

Zmniejsza przepływ

krwi w wątrobie

Opóźnia opróżnianie pęcherzyka

żółciowego i przepływ żółci

Hamuje wydzielanie peptydowych

hormonów żołądkowo-jelitowych

i trzustkowych

Zmniejsza przepływ krwi

w jelitach

Hamuje wydzielanie

kwasu solnego i pepsyny

Hamuje

zewnątrzwydzielniczą

czynność trzustki

Spowalnia pasaż jelitowy

hamuje absorpcję glukozy i aminokwasów

Stymuluje absorpcję wody

i elektrolitów

Hamuje proliferację i

wzrost tkanek

Analogi somatostatyny

Działanie przeciwnowotworowe

• Bezpośrednie (receptory SS)

• Pośrednie

• hamowanie czynników wzrostowych

• wpływ na układ immunologiczny

• Iidukcja apoptozy

• hamowanie angiogenezy

Analogi somatostatyny

• Poprawa objawów klinicznych u 30-85% chorych

• Zmniejszenie stężeń markerów guza u 50%

• Stabilizacja wzrostu guza u 40-80%

• Regresja guza u 5% leczonych

Analogi somatostatyny

• Oktreotyd

Sandostatin (i.v. kilka razy dziennie)

Sandostatin LAR 10, 20, 30 mg (i.m. co 28 dni)

• Lanreotyd

Somatuline LP 30 mg (s.c. co 14 dni) Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg (s.c. co 28-56 dni)

• Pasyreotyd

• Vapreotyd

Wiązanie analogów somatostatyny z receptorami

Za: Yamada i wsp., 1992, O’Carroll i wsp., 1992, Bruns i wsp.,1995, Lamberts i wsp. 1996.

Czas działania pojedynczej dawki analogów somatostatyny

Oktreotyd

Somatuline PR

Oktreotyd LAR

Somatuline

Autogel

Czas trwania działania (dni)

Do 56 dni dla

ATG 120 mg

Skoniugowane analogi cytotoksyczne

AN-238

analog SS pirrolinodoksorubicyna

model selektywnej chemioterapii

wykorzystuje specyficzne wiązanie analogu SS z receptorem sst 2

na powierzchni komórki guza, dostarczając bezpośrednio do komórki czynnik cytotoksyczny i w ten sposób redukuje

obwodową toksyczność chemioterapeutyku

Analogi somatostatyny w praktyce

• Obecność receptorów

• Objawy związane z wydzielaniem hormonów

• Pochodzenie z foregut i midgut

• Zespół rakowiaka

• VIP-oma, glukagonoma

• Złośliwe gastrinoma i insulinoma

• Guzy wydzielające GHRH

Leczenie w ostrych przypadkach (szybko działające analogi)

Przewlekłe leczenie celem zmniejszenia nasilenia objawów (długo

działające analogi)

Interferon alfa

Działanie przeciwnowotworowe

• Wpływ na proliferację, różnicowanie, apoptozę i

angiogenezę

• Efekt modulujący

• Indukcja procesów włóknienia w przerzutach, głównie

do wątroby

• Opanowanie objawów klinicznych i odpowiedź

biochemiczna u 46-77% leczonych

Możliwość łączenia z analogami somatostatyny

Inne możliwości terapii

Terapia radioizotopowa • 125I-MIBG, 131I-MIBG

• 111I-DTPA-oktreotyd – znakowany indem analog SS

• 90Y-DOTA-TOC – radionuklid emitujący promieniowanie beta wiążący się z rec. SS 2 i 5

Leczenie specyficzne guzów wydzielających • diazoksyd, streptozotocyna

• inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego

Efekty terapii 90Y/177Lu DOTA-TATE

Przed terapią Po terapii

Chemioterapia

• Zarezerwowana dla przypadków z zaawansowaną postacią choroby,

• Szczególnie w niskozróżnicowanych guzach trzustki

• Chlorozotocyna, streptozotocyna, 5-FU, adriamycyna, lomustyna, doksorubicyna

Możliwości terapii - perspektywy

• Czynniki hamujące angiogenezę – VEGF (czynnik wzrostu endotelium śródbłonka) i receptory

• Inhibitory kinazy tyrozynowej – (sunitynib, imatynib, gefinitib)

• Inhibitory kinazy białkowej serynowo-treoninowej mTOR (mammalian target of rapamycin) – immunosupresja, hamowanie proliferacji i przeżycia komórki nowotworowej (ewerolimus)

• Przeciwciała monoklonalne (bewacizumab)

• Temozolamid

Niekorzystne czynniki rokownicze GEP

• Wiek >50, płeć męska

• Lokalizacja: trzustka, odbytnica

• Wielkość guza i głębokość penetracji

• Przerzuty, brak możliwości radykalnego leczenia

• Obecność objawów klinicznych

• Obecność objawów zespołu rakowiaka

• Wysokie wartości markerów

(CgA, 5-HIAA, CT, gastryna, ACTH)

• Wysokie indeksy proliferacyjne