Guzy tarczycy u dzieci - UMP

3737GUZY TARCZYCY U DZIECIZESZYT EDUKACYJNY 11/09

Guzy tarczycy u dzieci

WprowadzenieChoroba guzkowa tarczycy obejmuje zaburzeniatakie jak: pojedynczy guzek, wole wieloguzkowe,wole guzowate w przebiegu autoimmunologicznejchoroby tarczycy, tj. przewlekłego autoimmuno-logicznego zapalenia tarczycy (choroby Hashi-moto) lub choroby Gravesa–Basedowa, czy wystę-powanie formy niepalpacyjnego guzka tarczycy(incidentaloma). W chorobach autoimmunologicz-nych pediatra musi być uwrażliwiony na ryzykowspółistnienia zmiany nowotworowej o małychrozmiarach (<1 cm), która może być trudna dopalpacji ze względu na wzmożoną konsystencjęgruczołu. Guzki tarczycy mogą być wykryte przezlekarza podczas rutynowego badania klinicznego,przez samego pacjenta, a także w trakcie badaniaUSG szyi, wykonywanego np. z powodu powięk-szonych węzłów chłonnych szyi. Guzek tarczycyrzadko występuje u dzieci przed okresem dojrze-wania (≤1,5%); (Kirkland et al. 1973, Rallison etal. 1975, Scott et al. 1976, Yip et al. 1994, Millmani Pellitteri 1997).

Epidemiologia raka tarczycy u dzieciRak tarczycy jest najczęstszym typem raka wywo-dzącego się z narządu endokrynnego i stanowi1-1,5% wszystkich nowotworów złośliwychu dzieci oraz 5-5,7% nowotworów złośliwych gło-wy i szyi. Tylko 5% wszystkich przypadków rakatarczycy występuje u dzieci i młodzieży.

Na podstawie metaanalizy 26 opublikowanychprac oszacowano, że u dzieci operowanych z po-wodu guzka tarczycy ryzyko występowania rakatarczycy wynosi 26,4% (Niedziela 2006). Jakikol-wiek guzek tarczycy wykryty u dziecka należydiagnozować ze szczególną dociekliwością, a pro-tokół diagnostyczny powinien być bardziej szcze-gółowy niż u dorosłych (Scott et al. 1976, Silver-

man et al. 1979, Ridgway 1991), ponieważ ryzykoraka tarczycy u dzieci jest czterokrotnie wyższeniż u dorosłych (Belfiore et al. 1989, Niedziela2006). Częstość występowania raka w wolu wielo-guzkowym wynosi 1-7%, natomiast w pojedyn-czych guzkach ryzyko to zwiększa się do 10-25%.

Istnieje związek pomiędzy płcią a częstościąwystępowania raka tarczycy. Wśród osób doro-słych chorych na raka tarczycy stosunek płci żeń-skiej do męskiej wynosi 4:1, u dzieci <15. r.ż.1,5:1, a u osób w wieku 15-20 lat (grupa przejścio-wa) 3:1 (Attie 1996). Za przyczynę tych różnicuznaje się w dużej mierze estrogeny, których stę-żenie znacząco zwiększa się podczas dojrzewa-nia. Rola estrogenów, progesteronu, gonadotropini aromatazy jest nadal niejasna, istnieje jednak ko-relacja pomiędzy tymi wskaźnikami a częstszymwystępowaniem raka tarczycy u kobiet.

Badania własne (Niedziela 2004) oraz innychautorów (Yip et al. 1994) wskazują, że wiek dziec-ka <10. r.ż. oraz płeć męska to czynniki ryzyka ra-ka tarczycy. Wiek jest główną determinantą wy-stępowania i nawrotowości w zróżnicowanymraku tarczycy u dzieci, szczególnie <10. r.ż. (Ales-sandri et al. 2000, Jarzab et al. 2005). Rak tarczy-cy częściej występuje u młodzieży, chociaż opisa-no przypadki raka tarczycy już u noworodków.Większość raków tarczycy u dzieci to raki bro-dawkowate, które występują w różnych warian-tach histologicznych; typ lity raka brodawkowa-tego wiąże się z szybkim rozwojem guza (tab. 1).

U dzieci biologia raka tarczycy jest inna niżu dorosłych. Mimo że dziecięcy rak tarczycy jestzwykle rozpoznawany w zaawansowanym sta-dium, ma jednak bardzo dobrą prognozę po zasto-sowaniu właściwego leczenia.

Tylko ok. 5% wszystkich raków tarczycy w po-pulacji dziecięcej to raki rdzeniaste. Ich występo-

dr hab. med. Marek Niedziela

Klinika Endokrynologii

i Diabetologii Wieku

Rozwojowego, II Katedra Pediatrii,

Uniwersytet Medyczny im. Karola

Marcinkowskiego w Poznaniu

037-045_ZE_nowotwory_6:MpD 2010-01-08 16:11 Page 37

GUZY TARCZYCY U DZIECIZESZYT EDUKACYJNY 11/0938

wanie u dzieci jest związane głównie z zespołem mnogich nowo-tworów typu 2 (MEN2). Na zespół MEN2 składa się rak rdzenia-sty i guz chromochłonny nadnerczy oraz dodatkowo nadczynnośćprzytarczyc (2A) lub zwojakonerwiaki śluzówki (2B). Zespoły tewystępują sporadycznie lub mają charakter dziedziczny. Chorobajest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Rak rdzenia-sty tarczycy związany z MEN2B jest bardziej agresywny i możewystępować i dawać przerzuty nawet u niemowląt (Holmes et al.1995, Eng et al. 1996, Gagel 1998, Eng 2000).

ŚmiertelnośćRaki tarczycy u dzieci to zwykle dobrze zróżnicowany rak brodaw-kowaty lub wariant pęcherzykowy raka brodawkowatego, jednakobserwowano występowanie wszystkich typów histologicznych tegoraka. U dzieci w momencie ustalenia rozpoznania choroba jest już za-zwyczaj zaawansowana, u ok. 70% pacjentów występują rozsianeprzerzuty do okolicznych węzłów chłonnych szyi, a 10-20% ma prze-rzuty odległe. Głównym miejscem przerzutów są płuca. Badania do-wiodły, że u dzieci wskaźnik wznowy miejscowej i odległej jest wyż-szy niż u dorosłych. Dzieci odpowiadają jednak szybko na leczenie,co powoduje, że śmiertelność w tej grupie wynosi <10%. Łagodne gu-zy, takie jak gruczolaki pęcherzykowe, powinny być operowane zewzględu na ryzyko ich progresji w kierunku raka pęcherzykowego.

Diagnostyka guzka tarczycyStandardowy protokół diagnostyczny w guzku tarczycy obejmuje:(1) wywiad chorobowy, w tym wcześniejsze istnienie i leczenie ła-godnej choroby tarczycy, (2) badanie kliniczne, (3) badania labo-ratoryjne, (4) badanie ultrasonograficzne tarczycy, (5) scyntygrafię,

(6) biopsję aspiracyjną cienkoigłową i (7) badania molekularne (je-śli są dostępne). Celem tego protokołu jest przedoperacyjne wykry-cie jak największego odsetka raków tarczycy. (Salas 1995, Korman& Niedziela 2001, Koutras 2001, Wiersinga 2001, Niedziela 2002,Halac & Zimmerman 2005) (ryc. 1). W zaproponowanym protoko-le pacjenci z wysokim ryzykiem nowotworu są kierowani do lecze-nia operacyjnego. Szczególną rolę w badaniu przedoperacyjnymi w monitorowaniu odgrywa badanie USG.

Wszystkie dostępne dane o pacjencie mają znaczenie przy wy-borze najlepszej strategii terapeutycznej. Przedoperacyjne wy-krycie raka tarczycy pozwala uniknąć kolejnej operacji, przez cozmniejsza się ryzyko efektów jatrogennych (niedoczynność przy-tarczyc, uszkodzenie nerwu krtaniowego).

Wywiad chorobowyU dzieci z guzkiem tarczycy rzadko występują objawy typowe dlaosób dorosłych, takie jak ból, tkliwość, uczucie ucisku na drogi od-dechowe, trudności w połykaniu czy przymusowe ustawienie szyioraz bardzo szybko rosnący guz (Pacini & DeGroot 2001, Hegeduset al. 2003). Większość guzów tarczycy rośnie wolno, a nagłe po-większenie może być związane z krwawieniem do guzka, które po-woduje ból i jest przyczyną późniejszych procesów zwyrodnienio-wych. Ból, gorączka, zaczerwienienie skóry nad guzkiem możeświadczyć o ropnym zapaleniu tarczycy (Rabska-Pietrzak et al.1998, Niedziela 2002, Gawrysiak & Niedziela 2005).

Ekspozycja na promieniowanie zewnętrzne i wewnętrzneGłównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka tarczycy jest napromie-niowanie stosowane przed transplantacją komórek krwiotwór-

Tabela 1. Główne cechy patologiczne raka tarczycy u dzieci vs doroślia.

ParametrWystępowanie

Dzieci i młodzież (%) Dorośli (%)

Typ histologiczny raka tarczycybrodawkowaty (PTC)pęcherzykowy (FTC)rdzeniasty (MTC)niskozróżnicowany (PDTC)

i niezróżnicowany (ATC)

67-984-23

2-8;17c

Rzadkie (<0,1)

85-90b

<10b

3b

2-7b

Cechy raka brodawkowategowieloogniskowośćprzerzuty do węzłów chłonnychrozrost pozatarczycowyinwazja naczyńprzerzuty odległe

30-5030-9024-51≤31

10-20

40-565-55b

16-4614-375-20

a Na podstawie metaanalizy szeregu prac (Yamashita S., Saenko V. Mechanisms of Disease: molecular genetics of childhood thyroid cancers. Nat Clin Pract EndocrinolMetab 2007;3(5):422-9).

b Na podstawie pracy Kondo T et al. Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell hyperplasia. Nat Rev Cancer 2006;6:292-206.c Na podstawie badań przeprowadzonych po wprowadzeniu genetycznego przesiewu w kierunku raka rdzeniastego tarczycy (Harach HR et al. Childhood thyroid cancer

in England and Wales. Br J Cancer 1995;72:777-783)



czych lub jako leczenie w chorobie Hodgkina. W przeszłości, w la-tach 1920-1960, zanim nie udowodniono bezpośredniego związkunapromieniowania z indukowaniem raka, w tym raka tarczycy, me-todę tę stosowano w leczeniu zmian łagodnych, takich jak: prze-rost migdałków, trądzik, powiększenie grasicy, naczyniaki; (Duf-fy & Fitzgerald 1950, Hempelmann 1968, De Groot & Paloyan

1973, Refetoff et al. 1975, Favus et al. 1976). Szczyt występowaniaraka tarczycy po tym leczeniu wystąpił w latach 1954-1960; gdyzarzucono takie postępowanie, liczba zachorowań zmniejszyła sięo połowę (White & Smith 1986). Katastrofa w Czarnobylu w 1986 r.spowodowała nawet stukrotny wzrost występowania raka tarczycy,w zdecydowanej większości raka brodawkowatego, u dzieci w eks-

Rycina 1. Schemat postępowania diagnostycznego proponowanego w przypadku guzka tarczycy u dziecka (na podst.: Niedziela M. Pathoge-nesis, diagnosis and management of thyroid nodules in children. Endocrine-Related Cancer 2006;13:427-453).* opcjonalnie1 Wizyta kontrolna po 4 tygodniach (ocena kliniczna wraz z USG i ew. BACC)2 Następna wizyta po 6-8 tyg.i kolejna po 3 miesiącach (suplementacja L-tyroksyną, jeśli są wskazania; leczenie chirurgiczne, jeśli wystąpi nawrót)3 Większe ryzyko raka w podtypie nieklasycznym4 Rozważyć markery molekularne: jeśli wynik dodatni – leczenie chirurgiczne, jeśli wynik ujemny w guzku ciepłym – obserwacja5 Następna wizyta po 4-6 tyg., kolejna po 3 miesiącach (suplementacja L-tyroksyną – jeśli są wskazania; rozważyć BACC lub skierować na zabieg,jeśli guz się powiększył lub ma podejrzany wygląd w badaniu USG)6 Każdy palpacyjny lity lub mieszany, zimny lub gorący guzek powinien być usunięty nawet w przypadku łagodnego rozpoznania cytologicznego,ale termin i zakres zabiegu zależą od wszystkich danych diagnostycznych

Obserwacja

L-T4

Torbielowaty Lity/mieszany

Scyntygrafia

zimny ciepły

BACC

gorący3

Markery molekularneraka w aspiracie

Złośliwa Podejrzana

Leczeniechirurgiczne6

Łagodna4

Obserwacja5

BACC

Obserwacja1

Obserwacja2

Obserwacja

L-T4Leczenie

chirurgiczne

P/ciała +TSH ↑

USG N/ ↑ ↓

Guzek tarczycy TSH

*

*

–

+

*

Brak guzka


ponowanej populacji. Rak brodawkowaty tarczycy ma związekz nadmiarem jodu w diecie, podczas gdy rak pęcherzykowy wystę-puje głównie w obszarach niedoboru jodu.

Pacjenci po transplantacji szpiku poprzedzonej napromienio-waniem są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju raka tarczycy(Rovelli et al. 1997, Cohen et al. 2001) i powinni być poddawaniokresowej ocenie ultrasonograficznej. Istnieją doniesienia (Sklaret al. 2000), według których pacjenci z chorobą Hodgkina i lecze-ni radioterapią są zagrożeni nie tylko rakiem tarczycy, ale równieżhipo- i hipertyreozą. Większość pacjentów (95%) otrzymała wię-cej niż 1000 cGy napromieniowania, co wskazuje, że efekt jest za-leżny od dawki. Wszystkie większe niż kilka mm guzki powinnybyć oceniane za pomocą biopsji cienkoigłowej (Halac & Zim-mermann 2005).

Ekspozycja dzieci na promieniowanie zewnętrzne może byćprzyczyną nadczynności przytarczyc, nowotworów ślinianek i no-wotworów układu nerwowego głowy i szyi. U napromienianychdzieci rak rozwija się zazwyczaj w późniejszym okresie życia (Ni-kiforov & Fagin 1997, Eden et al. 2001). Na podstawie wieloletnichobserwacji pacjentów, u których wystąpił nowotwór zależny od na-promieniowania, można stwierdzić, że występuje u nich zwiększo-ne, zależne od dawki napromieniowania ryzyko rozwoju w przy-szłości drugiego nowotworu (Inskip 2001).

Po katastrofie w Czarnobylu u wielu dzieci na Białorusi, Ukra-inie oraz w krajach sąsiednich nastąpił wewnętrzny wychwyt ra-diojodu 131 (Williams 1996). Najwcześniej wzrost występowaniaraka brodawkowatego tarczycy nastąpił u dzieci na Białorusii Ukrainie (Kazakov et al. 1992, Baverstock et al. 1992, Demidchiket al. 1994, Leenhardt & Aurengo 2000, Likhtarev et al. 1995,Tronko et al. 1996, Tronko et al. 1999). U dzieci, które zakumu-lowały mniejsze ilości radiojodu, rak tarczycy może wystąpićw późniejszym okresie (efekt latentny); (Kirkland et al. 1973). Naj-wrażliwsze na szkodliwe działanie promieniowania i rozwój rakabrodawkowatego tarczycy są najmłodsze dzieci (Nikiforov et al.1996, Pacini et al. 1997, Wiersinga 2001).

Napromienianie zewnętrzne głowy i szyi oraz wewnętrznaekspozycja na jod promieniotwórczy stosunkowo rzadko induku-ją raka tarczycy u dzieci, jednak znacząco zwiększają ryzyko tej

choroby, która może wystąpić wiele lat później (efekt latentny).Zmienność okresu latencji w raku tarczycy będącym efektem na-promieniowania wskazuje na obecność genotypów zarówno wraż-liwych, jak i opornych na promieniowanie, co wpływa na czasujawnienia się choroby.

Wcześniejsza obecność i leczenie łagodnej choroby tarczycyWrodzona niedoczynność tarczycy a ryzyko rakaDyshormonogeneza i defekty białek transportujących jod (sympor-ter sodowo-jodowy czy pendryna) powodują wrodzoną niedoczyn-ność tarczycy, zwiększając ryzyko występowania guzka tarczycy.Przewlekle lub okresowo podwyższone stężenie TSH, jako wynikniedostatecznej substytucji, jest przyczyną progresji wola i zwiększaryzyko transformacji nowotworowej w tarczycy (Medeiros-Neto &Stanbury 1994). Łagodne guzki zwykle dobrze odpowiadają na le-czenie L-tyroksyną (TSH-zależne), podczas gdy inne (TSH-nieza-leżne) nie zmniejszają się pod wpływem takiego leczenia, a nawetmogą się zwiększyć, co wymaga diagnostyki cytologicznej (ryc. 1).

Zdecydowana większość raków tarczycy występujących wewrodzonej niedoczynności tarczycy to raki pęcherzykowe (Potter& Morris 1935, McGirr et al. 1959, Crooks et al. 1963, Medeiros--Neto & Oliveira 1970, Cooper et al. 1981, Watanabe 1983, Mede-iros-Neto et al. 1998, Niedziela 2002), ale odnotowano też pojedyn-cze przypadki raka brodawkowatego (Yashiro et al. 1987).

Hemiagenezja tarczycy a ryzyko raka tarczycyTen rzadki stan chorobowy występuje częściej u płci żeńskieji dotyczy częściej płata lewego tarczycy. Istnieją pojedyncze do-niesienia o występowaniu raka tarczycy u dorosłych pacjentówz hemiagenezją tarczycy, natomiast brakuje takich danych doty-czących dzieci (Huang et al. 2002, Pizzini et al. 2005). U podstawtego zjawiska leży prawdopodobnie kompensacyjny przerost(hiperplazja) gruczołu, zwłaszcza w okresie dojrzewania, kiedyzapotrzebowanie na hormony tarczycy jest zwiększone. Suple-mentacja L-tyroksyną efektywnie redukuje objętość gruczołui formowanie guzka, które następuje raczej w mechanizmieTSH-zależnym.

Torbiel przewodu tarczowo-językowegoa ryzyko raka tarczycyNajczęstszą rozwojową anomalią tarczycy są torbiele przewodu tar-czowo-językowego, które w niewielkim stopniu, ale zwiększają ry-zyko złośliwej transformacji (Weiss et al. 1991). Są zwykle zloka-lizowane w linii pośrodkowej pomiędzy nasadą języka a kościągnykową, jednak opisano również lokalizację śródpiersiową(Reed Larsen 1998). Dotąd opisano tylko kilka przypadków rakaw tych torbielach, dlatego leczenie operacyjne powinno być reko-mendowane. Według LiVolsi (1974) 7% populacji ma przetrwałenieprawidłowości tego przewodu, ale według McHenry (1993)ryzyko rozwoju raka jest minimalne (<1%). Rak tarczycy o takimpochodzeniu stwierdzono dotychczas u kilkorga dzieci (Patti et al.2000). W wielu przypadkach może dojść do spontanicznej regre-sji (obserwacje własne).


Tabela 2. Ultrasonograficzne cechy raka tarczycy

1. Pojedyncza zmiana lita2. Ognisko hipoechogeniczne3. Nieregularne granice ogniska4. Brak ucisku tkanek otaczających (inwazyjny wzrost guza)5. Heterogenny obraz zmiany6. Mnogie ogniska w obrębie klinicznie pojedynczego guzka7. Mikrozwapnienia <2 mm (spotykane głowne w PTC i MTC)8. Lokalizacja podtorebkowa9. Silny przepływ naczyniowy wewnątrzguzkowy w badaniu

dopplerowskim przy prawidłowym stężeniu TSH10. Guz tarczycy i towarzyszące mu powiększone węzły chłonne



Wole proste a ryzyko rakaTakie stany jak skok pokwitaniowy, ciąża, karmienie wymagajązwiększenia całkowitej produkcji hormonów tarczycy; jeśli to nienastąpi, możemy obserwować wzrost stężenia TSH. W przypadkuguzka tarczycy wyższe stężenie TSH jest z kolei niezależnym czyn-nikiem predykcyjnym raka tarczycy (Boelaert K et al. 2006), jed-nocześnie jest związane zarówno z większym ryzykiem raka tarczy-cy, jak i bardziej zaawansowanym stadium (Haymart et al. 2008).

Torbiel tarczycy a ryzyko rakaTorbiel jest najczęstszym pojedynczym palpacyjnym guzkiem tar-czycy, który nie ma podłoża nowotworowego. Wymaga diagnosty-ki i wykluczenia nowotworu tylko wówczas, jeśli ze ścianą torbie-li związana jest tkanka lita (Papotti et al. 2002, Niedziela 2002).

Rak tarczycy w przebiegu choroby Gravesa i BasedowaDługotrwałe leczenie lekami przeciwtarczycowymi w chorobieGravesa i Basedowa może predysponować do rozwoju raka w po-większonej tarczycy (Dobyns et al. 1974); wśród naszych pacjen-tów odnotowaliśmy pojedyncze przypadki raka brodawkowategotarczycy, współistniejące w chwili rozpoznania choroby Gravesai Basedowa (Niedziela & Korman 2002, Niedziela & Korman2003). Pewną rolę w obu procesach chorobowych odegrała być mo-że u tych pacjentów zwiększona podaż jodu w diecie w ramachprogramu profilaktycznego.

Rak tarczycy w przebiegu przewlekłego limfocytarnegozapalenia tarczycy (typu Hashimoto)Z piśmiennictwa wynika, że choroba Hashimoto jest stanem za-pobiegającym ekspansji nowotworu (Loh et al. 1999). W chorobieHashimoto guzek może ulegać progresji do raka, szczególnie ra-ka brodawkowatego tarczycy. Profilaktyka jodowa na obszarachwcześniejszego niedoboru jodu i idący za tym względny nadmiar

jodu w diecie mogą być rozważane jako odpowiedzialne za rozwójzarówno choroby Hashimoto, jak i raka brodawkowatego tarczy-cy (Braverman 1994, Stanbury et al. 1998, Franceschi 1998, Feldt--Rasmussen 2001, Niedziela & Korman 2003, Niedziela 2006).

Choroba Hashimoto oraz choroba Gravesa i Basedowa mogąpredysponować do guzków tarczycy, ale ryzyko raka jest niemoż-liwe do prognozowania.

Współistniejące inne nowotwory złośliweWspółistnienie innych nowotworów złośliwych (np. chorobyHodgkina) powinno skłaniać do podejrzenia, że guzek tarczycymoże być złośliwy. Interesujące, że zespół Li–Fraumeniego, w któ-rym występują mnogie nowotwory złośliwe i który charakteryzu-je mutacja germinatywna p53, nie predysponuje do raka anapla-stycznego tarczycy, w którym z kolei ta nieprawidłowość jeststwierdzana w samym guzie (Ito et al. 1992).

Wywiad rodzinnyPostaci dziedziczne raka tarczycy występują rzadziej niż formysporadyczne i dotyczą głównie raka rdzeniastego tarczycy wywo-dzącego się z komórek C (25% przypadków raka rdzeniastego toformy dziedziczne, a pozostałe 75% to formy sporadyczne); (Raueet al. 1993, Eng 2000, Gimm et al. 2001). Takie ryzyko należy roz-ważyć u dziecka, jeśli jeden z rodziców ma raka rdzeniastego tar-czycy i jest nosicielem mutacji germinatywnej w RET protoonko-genie. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalnydominujący i może występować jako izolowana postać rodzinna ra-ka rdzeniastego lub w formie zespołów MEN 2A i MEN 2B.

Rodzinne postaci nierdzeniastego raka tarczycy są rzadkościąi brakuje pojedynczego kandydata genowego dla jego predyspozy-cji (Malchoff & Malchoff 2002). Gen PTEN, jeśli jest zmutowany,odpowiada za zespół Cowden, w którym występuje rak pęcherzy-kowy tarczycy (rzadko rak brodawkowaty); (Liaw et al. 1997).

Tabela 3. Występowanie nieprawidłowości genetycznych w raku brodawkowatym tarczycy u dzieci v. dorośli

Zmiana molekularna Dzieci i młodzież (%) Dorośli (%)

Rearanżacje genówRET/PTCNTRK1AKAP9/BRAFPAX8/PPARG

38-875-11

11 (po Czarnobylu; krótki okres latencji)Nieznane

0-355-13

10-50a

Mutacje punktoweRAS familyb

BRAFGNASTP53

0-60-16

00-23

0-4325-69≈110-20

a wariant pęcherzykowy raka brodawkowatego tarczycy.b rodzina RAS obejmująca HRAS (Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog), KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) i NRAS (neuroblastoma RAS viraloncogene homolog).Skróty: AKAP9 – A kinase anchor protein 9 gene; BRAF – v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; GNAS – GNAS complex locus gene; NTRK1 – neurotrophictyrosine kinase, receptor, type 1 gene; PAX8 – paired box gene 8 gene; PPARG – peroxisome proliferator-activated receptor gene; TP53 – tumor protein p53 gene.



Z kolei mutacja genu APC w polipowatości rodzinnej (i zespoleGardnera) jest odpowiedzialna za większą częstość występowania ra-ka brodawkowatego tarczycy (Giardiello et al. 1993). Podłoże dzie-dziczne może mieć także wariant oksyfilny (Canzian et al. 1998)i nieoksyfilny (Bevan et al. 2001) raka brodawkowatego tarczycy.

Kompleks Carneya, choroba autosomalna dominująca, jestwynikiem defektu genu PPKAR1A kodującego podjednostkę re-gulatorową typ Ia kinazy białkowej A, która jest odpowiedzialnaza mnogie guzki w różnych narządach, w tym w tarczycy. Guzkite mają jednak raczej łagodny charakter (Stratakis et al. 1997).

Badanie kliniczneTwardy, zwłókniały guzek tarczycy, szczególnie gdy jest silniezwiązany z podłożem i nieprzesuwalny w czasie połykania lub je-śli współistnieje porażenie fałdów głosowych, jest wysoce podej-rzany o rak tarczycy (Blum 1978, Ingbar & Woeber 1985). Klinicz-ne postaci raka tarczycy o takich właśnie cechach są jednakrzadkością (Niedziela 2002).

Stan kliniczny (eutyreoza v. hipo- lub hipertyreoza) nie jestczynnikiem predykcji nowotworu. U większości pacjentóww chwili rozpoznania nowotworu czynność hormonalna tarczycyjest prawidłowa. (Niedziela 2002, Niedziela et al. 2004).

Lokalizacja guza tarczycy nie ma wartości predykcyjnej, alew naszym ośrodku większość (68,4%) przypadków raka tarczycystwierdzono w płacie prawym (taką lokalizację miało 6,1% zmianłagodnych i 75,5% raków tarczycy). Rak tarczycy jest rzadko zlo-kalizowany w węzinie.

Wielkość guza tarczycy nie ma wartości predykcyjnej i zwyklemieści się w granicach od 1 do 5 cm (Halac & Zimmermann2005). Rozmiar większości raków tarczycy wynosi ≥1,5 cm (Cot-terill et al. 2001, Niedziela 2002).

Zarówno przerzuty do miejscowych węzłów chłonnych, jaki przerzuty odległe są u pacjentów z guzkiem tarczycy wysoce pro-gnostyczne. Rak brodawkowaty tarczycy daje głównie przerzutydo miejscowych węzłów chłonnych i płuc, rak rdzeniasty tarczy-cy do węzłów chłonnych szyjnych przez naczynia limfatyczne,a rak pęcherzykowy tarczycy daje przerzuty drogą krwiopochod-ną do płuc i wątroby (Halac & Zimmermann 2005). Yip et al.(1994), Samaan et al. (1992), Cotterill et al. (2001) i Arici et al.(2002) zanotowali przerzuty miejscowe odpowiednio w 80%, 74%,48% i 27% przypadków. W Polsce, dzięki intensywnym bada-niom przesiewowym w kierunku dysfunkcji tarczycy u dzieci,wczesne wykrycie nieprawidłowości w tarczycy stało się możliwew stadium zaawansowania T1-4N0M0, jeszcze przed rozwojemprzerzutów.

Badania laboratoryjneU pacjentów z guzem tarczycy stężenia hormonów fT3 I fT4 sązwykle prawidłowe i nie mają wartości predykcyjnej, natomiastpodwyższone stężenie TSH może świadczyć o procesie złośliwym.

Czy należy oznaczać kalcytoninę u wszystkich pacjentów z guz-kiem tarczycy, jeśli wiadomo, że istnieje ryzyko fałszywie ujemnegowyniku z BACC? Zgodnie z zaleceniami badanie to należy wykonaćw palpacyjnych litych guzkach (Elisei et al. 2004, Hodak & Burman

Tabela 4. Czynniki silnie sugerujące obecność raka w badanym guzku tarczycy

1. Wiek <10. r.ż.2. Płeć męska3. Twardy pojedynczy guzek nieprzesuwalny względem podłoża4. Gwałtowny wzrost guzka (pomimo terapii L-tyroksyną)5. Porażenie fałdów głosowych6. Powiększenie okolicznych węzłów chłonnych7. Przerzuty odległe (płuca, kości)8. Wcześniejsza obecność choroby tarczycy, takiej jak wrodzona niedoczynność tarczycy w przebiegu dyshormonogenezy, chorobaHashimoto, choroba Gravesa i Basedowa, gruczolak pęcherzykowy tarczycy9. Napromieniowanie zewnętrzne głowy i szyi lub całego ciała (choroba Hodgkina, transplantacja komórek krwiotwórczych, inne)10. Wcześniejsza ekspozycja na wewnętrzne promieniowanie jonizujące (np. skażenie I131 po katastrofie w Czarnobylu)11. Inne:

• kalcytoniny i CEA (dla raka rdzeniastego)• nadczynność przytarczycy ze współistniejącym guzkiem tarczycy (dla MEN2A)

– guz chromochłonny ze współistniejącym guzkiem tarczycy (dla MEN2A i 2B)– mnogie zwojakonerwiaki ze współistniejącym guzkiem tarczycy (dla MEN2B)

12. Dodatni wywiad rodzinny co do występowania raka rdzeniastego, zespołów MEN czy rodzinnego nierdzeniastego raka tarczycy13. Ultrasonograficzne cechy raka tarczycy14. Guzek zimny scyntygraficznie (a lity w badaniu USG)15. Komórki raka tarczycy w badaniu cytologicznym16. Dodatni wynik w kierunku biomarkerów raka tarczycy badanych w aspiracie z biopsji (mutacje BRAF i RAS, onkogeny fuzyjne:RET/PTC1, RET/PTC3, AKAP9-BRAF, PAX8/PPARγ, inne markery immunocyto- i immunohistochemiczne: HBME-1, galektyna-3,cytokeratyna 19)


43

2004, Deftos 2004) oraz obligatoryjnie w postaciach rodzinnych.W przypadku podejrzenia raka rdzeniastego tarczycy wskaza-

na jest ocena stężenia antygenu CEA (antygenu rakowo-płodowe-go), jednak znane są przypadki, gdy nawet w zaawansowanym sta-dium raka wartości tego antygenu były prawidłowe (Bockhorn etal. 2004). Ze względu na ryzyko guza chromochłonnego nadner-czy współistniejącego z rakiem rdzeniastym tarczycy wskazane jestoznaczenie stężenia katecholamin i ich pochodnych w moczuz dobowej zbiórki. Guz chromochłonny lub przyzwojak muszą byćoperowane wcześniej niż guz tarczycy, aby uniknąć zagrożeniaprzełomem nadciśnieniowym podczas operacji tarczycy.

W ocenie guzka tarczycy są rekomendowane badania zarównoprzeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej (TPO-Ab), jaki przeciwciał przeciw tyreoglobulinie (Tg-Ab). Ich wykrycie jestważne w interpretacji wyników BACC. Na potrzebę oznaczaniaprzeciwciał Tg-Ab wskazują także własne doświadczenia. Przeciw-ciała te wykrywano częściej u chorych z rakiem niż z gruczolakiem(Niedziela 2002).

Badanie ultrasonograficzneMetodą obrazowania z wyboru w przypadku występowania guz-ka tarczycy jest USG tarczycy, które jest badaniem bezpiecznymi szeroko dostępnym. Przedoperacyjne badanie USG dostarcza nietylko wiedzy o wymiarach guzka, ale także o echogeniczności,echostrukturze, a nawet lokalizacji. Jest to badanie komplemen-tarne do BACC (Varverakis & Neonakis 2002). Kryteria, którewskazują na podejrzenie raka przedstawiono w tabeli 2 (Niedzie-la 2002, Varverakis & Neonakis 2002, Lyschik et al. 2005). Zmia-ny hipoechogeniczne, najistotniejsze dla rozpoznania raka, obser-wowano u 70,3% pacjentów z rakiem (Niedziela 2002). ObrazyUSG, które prezentują tzw. cechy podejrzane, przedstawiono narycinach 3-6 (Niedziela M, 2006; ze zbiorów własnych).

ScyntygrafiaScyntygrafia dostarcza informacji na temat wychwytu jodu przeztarczycę. Obecnie, w dobie aparatów USG o wysokiej rozdzielczo-

ści, rola tego badania jest ograniczona, szczególnie w przypadkumałych guzków <1 cm i guzków zlokalizowanych w powiększo-nym gruczole. Badanie to jest jednak nadal użyteczne w przypad-kach, gdy guzkowi towarzyszy supresja TSH lub nadczynność tar-czycy (Croom et al. 1987, Niedziela et al. 2002a).

Według Desjardinsa (1987) do 30% guzków zimnych (28,8%w naszej serii; Niedziela 2002) to raki tarczycy. Scyntygrafię tar-czycy powinno się wykonywać w przypadku guzka tarczycyw przebiegu choroby Gravesa i Basedowa (Meller & Becker 2002)lub ektopii bądź w przypadku guzka autonomicznego u pacjentaz wrodzoną niedoczynnością tarczycy.

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowaBiopsja aspiracyjna cienkoigłowa celowana (BACC) to najbardziejwiarygodna i najtańsza metoda diagnostyczna stosowana w guz-kach tarczycy, pozwalająca wykryć raka tarczycy (Castro & Gharib2003). Zastosowanie BACC ograniczyło potrzebę wykonywaniascyntygrafii i liczbę przeprowadzanych tyreoidektomii (Castro &Gharib 2003, Gharib 2004, Castro & Gharib 2005). Istnieją dwagłówne wskazania do biopsji u dzieci z guzkiem tarczycy: (1) jakoprocedura diagnostyczna i (2) w celach leczniczych.

Rak brodawkowaty tarczycy, rak rdzeniasty tarczycy i niezróż-nicowany rak tarczycy mogą być zdiagnozowane przedoperacyj-nie na podstawie materiału pobranego drogą biopsji cienkoigło-wej. Na podstawie biopsji nie można zdiagnozować rakapęcherzykowego, gruczolaka pęcherzykowego, wariantu pęcherzy-kowego raka brodawkowatego czy guzka rozrostowego (Kini 1987,Hamburger 1994, Ardito et al. 2001). W materiale biopsyjnym po-branym od pacjenta z chorobą Hashimoto mogą być obecne ry-nienki śródjądrowe i inne cechy sugerujące raka brodawkowate-go tarczycy, dając wynik fałszywie dodatni co do raka (Kini 1987,Gould et al. 1989, Chhieng et al. 1997). W takich przypadkach na-leży zastosować inny protokół dotyczący BACC (Niedziela 2006).Ze względu na dość wysoką wykrywalność raka BACC jest wstęp-nym przedoperacyjnym testem diagnostycznym u dzieci z guz-kiem tarczycy (Raab et al. 1995).


Rycina 2. Guz płata prawego tarczycy w przebiegu niewyrównanejdyshormonogenezy (TSH-zależny) – po zastosowaniu właściwej sub-stytucji zmiana guzowata uległa całkowitej regresji, podczas gdy ogni-ska w przeciwległym płacie (widoczne wole) nie uległy regresji (TSH--niezależne) (ze zbiorów własnych).

Rycina 3. Typowy obraz raka tarczycy w badaniu ultrasonograficz-nym (ognisko lite hypoechogeniczne o nierównych granicach; wzro-stowi guzka nie towarzyszy ucisk tkanek sąsiadujących (postać oksy-filna raka pęcherzykowego tarczycy).



Tylko kilka prac zawiera dane dotyczące wyników BACCu dzieci (Raab et al. 1995, Degnan et al. 1996, Lugo-Vicente et al.1998, Khurana et al. 1999, Al-Shaikh et al. 2001, Amrikachi et al.2005). W niektórych przypadkach BACC może być trudna doprzeprowadzenia u dziecka. Nałożenie kremu znieczulającego naskórę ponad guzkiem minimalizuje u pacjenta niepokój orazuczucie bólu. Według specjalistów z ośrodków zagranicznych,u dzieci <10. r.ż. biopsję należy wykonywać w znieczuleniu ogól-nym (Van Vliet et al. 1987, Koch & Sarlis 2001, Bettendorf 2002).

Rola badań molekularnych w wykryciu raka tarczycyKażdy aspirat z biopsji, oprócz konwencjonalnej oceny cytologicz-nej, może być materiałem do poszukiwania mutacji BRAF, RAS(DNA) oraz rearanżacji (onkogenów fuzyjnych) czy ekspresji róż-nych markerów nowotworowych (cytokeratyna 19, HBME-1 czygalektyna-3) w wyizolowanym RNA (Russo et al. 1999, Takano etal. 1999, Gasbarri et al. 1999, Takano & Amino 2002).

Niektóre z tych markerów wykrywa się w przypadkach raka bro-dawkowatego tarczycy, np. rearanżacje RET/PTC (Cheung et al.2001), AKAP9/BRAF czy mutacje BRAF, inne zaś, jak PAX8-- PPARg1, stwierdza się w raku pęcherzykowym tarczycy (Kroll etal. 2000)]. Tandem galektyna-3 i HBME-1 pozwala z dużą czułością

wykryć raka w rozmazach określanych jako nowotwór pęcherzyko-wy (Sagioratto et al. 2005) z wykluczeniem tych przypadków, w któ-rych współistnieje zapalenie tarczycy typu Hashimoto (Niedziela etal. 2002b). Z uwagi na to, że katastrofa w Czarnobylu nie ma jużwpływu na obecną populację dzieci i młodzieży, wydaje się, że re-aranżacje RET/PTC3, typowe dla postczarnobylowego raka brodaw-kowatego tarczycy, mają ograniczoną przydatność diagnostyczną(Grieco et al. 1990, Nikiforov et al. 1997, Fagin 2004a). Według Pen-ko i wsp. (2005) rearanżacje RET/PTC, (zwłaszcza RET/PTC1) sąnajczęstszymi onkogenami fuzyjnymi spotykanymi w sporadycz-nym raku brodawkowatym tarczycy u dzieci (tab. 3).

Wykryte niedawno mutacje somatyczne genu BRAF (Kimuraet al. 2003, Xu et al. 2003) często występują w czerniaku, raku je-lita grubego (Davies et al. 2002), a także w 70% przypadków rakabrodawkowatego tarczycy oraz raka anaplastycznego wywodzące-go się z raka brodawkowatego (Cohen et al. 2003). Mutacja genuBRAF (T1799A) w egzonie 15 stanowi 80% wszystkich mutacjiw różnych rakach (Davies et al. 2002). Nie stwierdza się tych mu-tacji w innych typach raka tarczycy, a więc jest to swoisty test dia-gnostyczny dla raka brodawkowatego (Xing 2005a). W raku bro-dawkowatym tarczycy u dzieci mutacja ta występuje jednak bardzorzadko, w przeciwieństwie do osób dorosłych (Nikiforova et al.2004, Lima et al. 2004, Miao et al. 2004, Lima et al. 2005, Niedzie-la 2006); (tab. 3). Nie można wykluczyć, że być może u dzieci nie-kontrolowana aktywacja szlaku RET/PTC-RAS-BRAF zachodziponiżej BRAF, w dystalnych elementach tej ścieżki sygnałowej(np. MEK-MAPK).

W raku pęcherzykowym tarczycy dominującą rearanżacją jestonkogen fuzyjny PAX8/PPARg (Kroll et al. 2000, Gregory Powellet al. 2004) lub występują mutacje genu RAS, nigdy obie jednocze-śnie (Nikiforova et al. 2003b).

Rearanżacje genów dominują w raku tarczycy u dzieci, podczasgdy u dorosłych dominują mutacje punktowe. RET/PTC1i RET/PTC3 to główne rearanżacje w raku brodawkowatym tar-czycy u dzieci; RET/PTC3 koreluje z litą morfologią guza i szyb-ko rosnącymi guzami, a RET/PTC1 jest charakterystyczny dla kla-sycznej postaci raka brodawkowatego.

Rycina 6. Guz zapalny tarczycy – w badaniu ultrasonograficznymognisko lito/torbielowate; część lita odpowiada gęstemu płynowi – wi-doczny poziom płynu (ropne zapalenie tarczycy).

Rycina 4. Typowy obraz raka tarczycy w badaniu ultrasonograficz-nym (ognisko lite hypo/izoechogeniczne o nierównych granicach;wzrostowi guzka nie towarzyszy ucisk tkanek sąsiadujących (postaćklasyczna raka pęcherzykowego tarczycy).

Rycina 5. Typowy obraz raka tarczycy w badaniu ultrasonograficz-nym (ognisko lito/torbielowate niejednorodne izo/hypoechogenicznez obecnością mikrozwapnień (postać pęcherzykowa raka brodawko-watego tarczycy).


45

Pomimo ustawicznego doskonalenia w diagnostyce konwencjo-nalnej (cytologicznej) guzów tarczycy i zaawansowanych prac do-tyczących badań molekularnych nadal poszukujemy jeszcze bar-dziej precyzyjnego markera raka tarczycy, szczególnie u dzieci.

Wnioski końcoweU wszystkich pacjentów <15. r.ż. z guzkiem tarczycy należy prze-strzegać precyzyjnego algorytmu postępowania. U młodych osób co-raz powszechniej występują choroby autoimmunologiczne, w tymchoroba Hashimoto oraz choroba Gravesa i Basedowa, które mogąprowadzić do rozwoju raka brodawkowatego tarczycy. Pierwotnym

sposobem leczenia dzieci z guzkiem tarczycy jest leczenie operacyj-ne. Terapia supresyjną dawką L-tyroksyny nie jest wskazana zewzględu na (1) brak udokumentowanych danych klinicznych, (2)ryzyko niedoczynności, (3) ryzyko utraty masy kostnej, (4) działa-nia uboczne na układ sercowo-naczyniowy oraz (5) ze względu nato, że >95% palpacyjnych guzków jest histologicznie nowotworo-wych (gruczolaki, raki), dlatego tylko leczenie chirurgiczne możezagwarantować dobrą wieloletnią prognozę (Singer et al. 1996,Gharib 1997, Gharib & Mazzaferri 1998, Lugo-Vicente & Ortiz1998, Koutras 2001, Niedziela 2002). Najważniejsze czynniki ryzy-ka raka tarczycy u dzieci przedstawiono w tabeli 4.


Piśmiennictwo u autora


Documents

Guzy tarczycy u dzieci - UMP