Med Pregl 2010; LXIII (5-6): 427-430. Novi Sad: maj-juni. 427

Klinički centar Kragujevac Prikaz slučajaPedijatrijska klinika1 Case reportGinekološko-akušerska klinika2 UDK 616-056.7:577.15Dom zdravlja Kragujevac3 DOI: 10.2298/MPNS1006427O

GM1 GANGLIOZIDOZA – PRIKAZ SLUČAJA

GM1 GANGLIOSIDOSIS – CASE REPORT

Slobodan OBRADOVIĆ1, Olivera LABAN2, Zoran IGRUTINOVIĆ1, Biljana VULETIĆ1, Ana VUJIĆ1 i Jasmina ĐINĐIĆ3

Sažetak – Gangliozidoze nastaju usled naslednog deficita enzima humane β-galaktozidaze, što dovodi do intralizozomnog nagomila-vanja glikosfingolipida. Klinička slika lizozomskih bolesti taloženja izrazito je heterogena i može da se pojavi u svakom životnom dobu, a svaka od ovih bolesti klinički može da varira od sasvim blagih do teških kliničkih oblika. Prikazali smo pacijenta sa ranim, infantilnim tipom GM1 gangliozidoze. Crte lica bile su grube: hipertelorizam, debele usne, širok nos ugnutog korena uz protruziju je-zika. Od prvih meseci postojala je teška generalizovana hipotonija i razvojna disharmonija uz hepatosplenomegaliju. Pred smrt, u 13. mesecu, bilo je u vegetativnom stanju: bez spontanih pokreta, sa dispnejom i povremenim apnoičnim krizama, amimičnog lica, slepo i gluvo, ali bez konvulzija i decerebracione rigidnosti koja često prati terminalni stadijum bolesti. Definitivna dijagnoza je postavljena utvrđivanjem odsustva enzimske aktivnosti β-galaktozidaze u fibroblastima kože. Za sada nema uspešnog lečenja ove bolesti, ali nadu daju sve bolji rezultati lečenja drugih lizozomskih bolesti taloženja genskom terapijom.Ključne reči: GM1 Gangliozidoza; Beta-galaktozidaza; Znaci i simptomi; Dijagnoza; Urođene genetske bolesti; Lizozomske bolesti taloženja

Adresa autora: Prof. dr Slobodan Obradović, Pedijatrijska klinika,34000 Kragujevac, Zmaj Jovina 30, E-mail: sobrsdovic@sbb.co.rs

Uvod

Prvi klinički opis lizozomske bolesti taloženja po-znat je u literaturi još od 1881. godine, kada je oftalmo-log Warren Tay opisao dečaka sa gangliozidozom [1].

Gangliozidoze nastaju usled naslednog deficita enzima humane β-galaktozidaze, što dovodi do in-tralizozomnog nagomilavanja glikosfingolipida. Sinteza ovog enzima je kodirana na hromozomu 3p21.33. Pored strukturnog gena, postoji i zaštitni protein, poznat pod nazivom β-galaktozidaza 2. Nje-gov genski lokus je na hromozomu 22 [2]. GM1 gan-gliozidoza je retka bolest, koja je prema podacima iz literature najčešća na Malti 1:3 700 živorođenih [3].

Zavisno od uzrasta u kome se ispoljavaju znaci bo-lesti, kao i kliničkog toka, razlikuju se tri tipa GM1 gangliozidoze: rani infantilni tip (tip 1), kasni infantilni ili juvenilni tip (tip 2) i adultni ili hronični (tip 3) [4].

Rani infantilni tip (tip 1) obično odlikuje smanje-na spontana pokretljivost i neonatalna hipotonija u prvim nedeljama života, koja kasnije prelazi u spa-sticitet i rigidnost. Slabiji je refleks sisanja i ova deca su obično pothranjena. Dismorfizam može biti prisutan već na rođenju, ali tokom dalje progresije bolesti postaje sve uočljiviji. Grube crte lica odliku-ju: širok i ugnut koren nosa, naglašeni frontalni luci, velike nisko postavljene uši, visoka gornja usna, hir-zutizam čela i vrata, hipertrofija desni i makroglosi-ja. Zastoj u psihomotoričkom razvoju postaje jasno uočljiv od trećeg do šestog meseca. Javlja se pendu-larni nistagmus koji ukazuje na slabljenje vida, a ta-kođe je i hiperakuzija česta. Makula boje trešnje (cherry red spot) otkriva se kod 50% obolelih obično posle šestog meseca, uz zamućenje rožnjače, a ka-snije i atrofiju optikusa. Obim glave je obično nor-malan na rođenju, ali se kasnije razvija sekundarna mikrocefalija. Konvulzije se javljaju posle šestog

meseca i u drugoj godini mogu dominirati klinič-kom slikom. Izražena je hepatosplenomegalija kod svih, a kod pojedinih bolesnika može se ustanoviti kardiomiopatija [5]. U terminalnom stadijumu to-kom druge godine života obolela deca su slepa i glu-va, u vegetativnom stanju, sa izraženim spasticite-tom i epizodama decerebracione rigidnosti. Smrt nastaje obično usled pneumonije i respiratorne insu-ficijencije.

Prikaz slučaja

Žensko dete romske nacionalnosti, rođeno je iz dru-ge, kontrolisane trudnoće, u 39. gestacionoj nedelji, pri-rodnim putem. Porođajna telesna masa bila je 3 100 g, porođajna telesna dužina 51 cm, obim glave 34 cm.

Do 3. meseca bilo je na prirodnoj ishrani, a tada je prvi put hospitalizovano zbog upale pluća i uoče-na je hepatosplenomegalija, ali zbog slabe saradnje roditelja odojče nije podrobnije ispitano. Od 4. me-seca je uključeno u habilitacioni tretman, ali kako nije bilo adekvatnog motoričkog odgovora, ubrzo se odustalo od stimulacije.

Ponovo je hospitalizovano u 8. mesecu života zbog disharmoničnog razvoja i hipotonije. Crte lica bile su grube: hipertelorizam, debele usne, širok nos ugnutog korena uz protruziju jezika (Slika 1). Petehijalna ospa se videla po prstima i sakrumu uz dorzalne edeme sto-pala. Hepatosplenomegalija je bila izražena (jetra 8 cm, a slezina 10 cm ispod rebarnog luka) (Slika 2).

Spontana pokretljivost bila je sve oskudnija, ge-neralizovana hipotonija bila je izražena uz očuvane (živahne) tetivne reflekse (Slika 3). Predmet u vid-nom polju je kratkotrajno pratilo, samo u srednjoj li-niji, uz očuvanu reakciju na zvuk.

U 11. mesecu hipotonija je progredirala do pot-pune atonije, nije postignuta kontrola glave, nije gu-

kalo, nije reagovalo na zvuk, niti pratilo pogledom. Pred smrt je bilo u vegetativnom stanju: bez sponta-nih pokreta, sa dispnojom i povremenim apnoičnim krizama, amimičnog lica, slepo i gluvo, ali bez kon-vulzija i decerebracione rigidnosti koja često prati terminalni stadijum bolesti. Dete je egzitiralo u 13. mesecu života usled respiratorne insuficijencije.

U perifernoj krvi su postojali vakuolisani limfociti uz hipohromiju eritrocita. Nalaz urina bio je uredan. Transaminaze su bile povišene: aspartat tran sami-naza (AST) – 40 U/l, alanin transaminaza (ALT) – 83 U/l. U mijelogramu je nađeno 5% Gaucherovih ćelija. Ultrazvuk mozga pri prvom pregledu je bio uredan, ali ponovljeni, u 8. mesecu, pokazao je srednje izraženu ventrikulomegaliju (visina prednjih rogova bočnih ko-

Obradović S, i sar. GM1 gangliozidoza428

Skraćenice ALT – alanin transaminaza AST – aspartat transaminaza EEG – elektroencefalografija

Slika 3. Generalizovana hipotonijaFig. 3. Generalised hypotonia

Slika 4. Atrofija mozga (ultrazvuk u 8. mesecu)Fig. 4. Cerebral atrophy (ultrasound, 8 months old)

Slika 2. Hepatosplenomegalija i kvadriplegija u 10. mesecuFig. 2. Hepatosplenomegaly and quadriplegia - 10 months old

Slika 1. Grube crte lica u 10. mesecuFig. 1. Coarse facial features - 10 months old

Med Pregl 2010; LXIII (5-6): 427-430. Novi Sad: maj-juni. 429

mora 7,5 mm) uz proširenje interhemisferične pukotine (širina pukotine u koronalnom preseku bila je 8 mm), što je ukazivalo na atrofiju mozga (Slika 4). Rendgen-ski nalaz na plućima potvrdio je klinički dijagnostiko-vanu desnostranu pneumoniju. Rendgenski nalaz na kostima je pokazao koštanu zrelost koja odgovara uzra-stu, bez promene u građi. Elektroencefalogram (EEG) je pokazao difuzno usporenje bez specifičnih grafoele-menata. Pregled očnog dna bio je uredan. Enzimska is-pitivanja su dokazala odsustvo aktivnosti β-gala kto zi-daze A, B i C u fibroblastima kože, što je potvrdilo dija-gnozu gangliozidoze GM1. Roditelji i starija sestra nisu imali kliničke znake bolesti, ali su na osnovu enzimskih testova svi bili heterozigoti.

Diskusija

Na GM1 gangliozidozu treba posumnjati kod dece sa progresivnom neurološkom deterioracijom ili razvojnom retardacijom, koje su udružene sa so-matskim abnormalnostima skeletnog sistema, vezi-va i visceromegalijom. Dijagnoza je posebno oteža-na ako postoji kasniji početak bolesti bez dismorfiz-ma i visceromegalije, sa lakšim deformitetima kič-menih pršljenova, ali uz progresivan klinički tok.

Mehanizmi neuronske disfunkcije u gangliozidozi GM1 još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni. Za sada se misli da nagomilavanje gangliozida u lizozomima neurona može da izazove strukturno oštećenje i pre-kid funkcije, sve do potpune ćelijske smrti [6]. Posto-ji i hipoteza zasnovana na elektronskoj mikroskopiji korteksa, o prisustvu meganeurita između baze peri-kariona i početnog dela aksona, naročito u pirami-dalnim neuronima, kao i ektopična dendrogeneza. Stepen razvoja ovih poremećaja bio je u korelaciji sa početkom, težinom i kliničkim tokom bolesti [7]. Zapažena su dva tipa inkluzija nagomilanog materi-jala u mozgu i visceralnim organima. GM1 ganglio-zidi se akumuliraju u mozgu, a u manjem stepenu u jetri i slezini. Oligosaharidi koji sadrže galaktozu i proteoglikan (keratin-sulfat) nalaze se u vakuolisa-nim ćelijama jetre, slezine, bubrega i moždanih krv-nih sudova [8].

Kod našeg pacijenta klinička slika je bila karak-teristična: grube crte lica, ispoljavanje floppy-infant sindroma (sindrom mlitavog odojčeta) već u ranom dojenačkom dobu, teška razvojna disharmonija, koja je progredirala do atonične kvadriplegije, hepato-splenomegalija, progresivno pogoršanje sluha i vida. Za razliku od opisa iz literature, nisu se ispoljile konvulzije, niti decerebraciona rigidnost u terminal-nom stadijumu bolesti. Živahni tetivni refleksi ot-klonili su sumnju na neuromišićne bolesti, ali je ra-zlikovanje od drugih metaboličkih bolesti koje se is-poljavaju u prvim mesecima života bilo moguće samo laboratorijskim metodama [9].

Laboratorijski nalazi u perifernoj krvi mogu po-kazati vakuolisane limfocite (tip 1) sa bazofilnim gra-nulama u citoplazmi. U koštanoj srži su prisutne pe-naste, ili balonirane ćelije, a u cerebrospinalnoj tečno-sti povećana je koncentracija GM1 gangliozida. U pe-

rifernoj krvi našeg pacijenta nađeni su vakuolisani limfociti, a u mijelogramu penaste, Gaucherove ćeli-je. GM1 gangliozidi nisu određivani u likvoru.

Elektroencefalogram može biti normalan na po-četku bolesti, ali se kasnije javlja generalizovana dis-ritmija sa iregularnom sporom aktivnošću (posebno izražena u 2. i 3. godini života kod infantilne forme). Mogu se registrovati i fokalna pražnjenja. Kod našeg pacijenta postojalo je difuzno usporenje bez generali-zovanih ili fokalnih pražnjenja u tri EEG nalaza.

Rendgenski nalaz na kostima kod odojčadi sa GM1 gangliozidozom ukazuje na razređenu strukturu sa grubom trabekulacijom, uz hipoplaziju kičmenih pršljenova sa kljunastim ispupčenjima u torako-lum-balnom regionu. Duge kosti su skraćene, a dijafize proširene, zadebljale su kosti lobanje, sella turcica je plitka i izdužena, rebra su široka, lopatasta, prisutna je displazija acetabuluma, spljoštena je glava femura itd. Rendgenski nalazi kod deteta koje opisujemo nisu pokazali odstupanje u koštanoj zrelosti, niti građi.

Neuroradiološke metode prema podacima iz lite-rauture pokazuju difuznu atrofiju centralnog ner-vnog sistema (kortikalna atrofija, ventrikulomegali-ja, demijelinizacija bele mase). Ultrazvučni nalaz mozga kod našeg pacijenta, takođe je potvrdio oče-kivanu atrofiju mozga.

Enzimska aktivnost određena u leukocitima, fibro-blastima i isečcima solidnih tkiva jedina su pouzdana metoda za dokazivanje GM1 gangliozidoze. Približno 50% enzimske aktivnosti utvrđeno je kod heterozigo-ta. Vrlo je važno istovremeno određivanje drugih en-zima, uključujući neuroaminidazu sa ciljem isključi-vanja sekundarne deficijencije β-galaktozidaze, koja se sreće kod galaktosialidoze, I-cell disease, mukoli-poidoze III i mukopolisaharidoza. Kod našeg paci-jenta dokazano je odsustvo aktivnost β-galakto zi-daze A, B i C u fibroblastima kože. Kod roditelja i starije sestre utvrđena je snižena aktivnost enzima, što ih je svrstalo u heterozigote.

Prenatalna dijagnostika omogućena je određiva-njem enzimske aktivnosti β-galaktozidaze u kultivisa-nim ćelijama amnionske tečnosti ili horionskih čupica.

Genska dijagnoza koja zahteva mnogo truda i vre-mena nije za kliničare od većeg značaja, jer genotip ne određuje jasno kliničko ispoljavanje bolesti [10].

Zaključak

Prikazali smo slučaj deteta sa ranim, infantilnim tipom GM1 gangliozidoze, retkom lizozomskom bo-lešću sa prepoznatljivim kliničkim i laboratorijskim karakteristikama. Definitivna dijagnoza je postav-ljena utvrđivanjem odsustva enzimske aktivnosti β-galaktozidaze u fibroblastima kože. Za sada nema uspešnog lečenja ove bolesti, ali nadu daju sve bolji rezultati lečenja drugih lizozomskih bolesti talože-nja genskom terapijom.

1. Hers HG. Inborn Lysosomal diseases. Gastroenterology 1965;48:625-33.

2. Takano J, Yamanouchi Y. Assigment of human beta-ga-lactosidase-A gene to 3p 21.33 by fluorescence in situ hybridiza-tion. Hum Genet 1993;92:403-4.

3. Chamoles NA, Blanco MB, Iorcansky S, et al: Retrospec-tive diagnosis of GM1 gangliosidosis by use of a newborn-scree-ning card. Clin Chem 2001;47(11):2068.

4. Marjanović B. GM 1 Ganglioidoze. U: Stojanov LJ, Mar-janović B. Nasledne neurometaboličke bolesti kod dece. Beo-grad: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2002;str.258-64.

5. Morrone A, et al. Beta-galactosidase gene mutations affecting the lisosomal enzyme and the elastin-binding protein in GM1-gangliosido-sis patiennts with cardiac involvement. Hum Mutat 2000;15:354-66.

6. Lyon G, Adams RD, et al. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. New York: Mc Graw-Hill; 1996. p. 45-123.

7. Suzuki Y, Oshima A, Nanba E. b-Galactosidase deficien-cy (b-Galactosidosis): GM1 gangliosidosis and Morquio B disea-se. In: Scriver CR, Sly WS, Valle D, et al, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: Mc-Graw-Hill; 2001. p. 3775-810.

8. Swaiman KF. Lisosomal diseases. In: Swaiman KF. Pediatric neurology: priciples and practice. St Louis: Mosby; 1994.p.1275-334.

9. Blau N, Duran M, Blaskovics M, eds. Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. London: Chap-man & Hall Medical; London, 2003.

10. Obradović. Neurosonografska dijagnostika. Grafostil Kragujevac. 2009:73-8.

Obradović S, i sar. GM1 gangliozidoza430

IntroductionGangliosidoses occur due to inhereted deficiency of human β – galaktosidase,resulting in the accumulation of glicophyngolipi-des within the lisosomes. Clinical manifestations of lysosomal storage disorders are remarkably heterogeneous, they can apear at any age and each of them can vary from mild to severe condi-tions.Case reportWe present a patient with an early, infintile type of GM1 gan-gliosidosis. The facial features were coarse: hypertelorismus, wide nose, depressed nasal bridge with lingual protrusion. From the very first months of life she had severe generalized hypoton-

ic, delayed development and hapatosplenomegaly. Before she died, when she was 13 months old,she had not had any spon-taneus movements, she was deaf and blind, dispnoic, with apnoiccrises,with amimic face, but without seizures and decere-brate rigidity, which often accompanies the terminal stage of this illness.ConclusionThe absence of β- galaktosidase enzyme activaty at the skin fi-broblasts confirmed the definitive diagnosis. There has been no successful treatment so far, but increasingly better results of the gene therapy for other lysosomal storage disorders can make us optimistic.

Summary

Literatura

Rad je primljen 10. XII 2007.Prihvaćen za štampu 10. I 2008.BIBLID.0025-8105:(2010):LXIII:5-6:427-430.

Key words: Gangliosidosis, GM1; beta-Galactosidase; Signs and Symptoms; Diagnosis; Genetic Diseases, Inborn; Lysosomal Stor-age Diseases