of 24/24
Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor

Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh skupin genov: HHT tip 1 – mutacija ENG, kr.9, HHT tip 2 – mutacija za protein

  • View
    220

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Frosina Krstanoska 2.10.2015, Hematološka sekcija Maribor F j15.pdf · Genske mutacije pri treh...

Frosina Krstanoska

2.10.2015, Hematoloka sekcija Maribor

PRIKAZ pacienta N. J. rojen 1955 Upokojeni rudar, edini otrok starev, priseljenih v Slovenijo iz Bosne.

Simptomi: - Spontane pogoste krvavitve iz nosu v otrotvu, bolj pogoste po 25 letu.

-Opaa razirjene podkone ilice na in nad ustnicami, v ustni votlini na sprednjem delu jezika in na konicah prstov rok.

Prejnje bolezni: olni kamni op. julija 2015, op.

hidrokele leta 2005 in periapikalni

absces zoba l. 2009.

Obojestranska fractura calcanei po

padcu v letu 2010, konzervativno

zdravljen.

Ablatio vitrei na levem oesu l.

2013 zdravljen z laser koagulacijo.

Dg: HEREDITARNA HEMORAGINA TELEANGIEKTAZIJA

je bila postavljena pri starosti 25 let.

epistaxis

Stara mama

Pokojna

epistaxis

Mama 63 let in njeni dve sestri

Pokojni

epistaxis

Bolnik, bratranec star 30 let in sestrina stara 32 let

Krvavijo

Anemija zaradi spontanih pogostih krvavitev iz nosu 3-5

/teden, ORL opisujejo telaengiektazije nosnega septuma,

na sprednjem delu jezika in sluznici sprednje ustne vee.

Zaradi hepatosplenomegalije je bil opravljen CT abdomna

leta 2010, ni pokazal AVM v jetrih, vidni samo olni kamni

in akcesorna vranica.

Opravljena je bila cholecystectomia l. 2015.

Rutinsko opravljen UZ srca l. 2014. Ugotovljena zmerna

pljuna hipertenzija zaradi zaetne mitralne stenoze in

zmerne diastolne disfunkcije LV. Kontrastna ehokardiografija

l. 2015 je izkljuila DL ant, pulmonalne AV malformacije so

bile izkljuene z opravljenim CT thoraxa l. 2012.

Gastroskopija l. 2013 - blagi gastritis.

Kolonoskopija l. 2015 - hemoroidalni vozlii I. stopnje,

brez teleangiektazij sluznice kolona.

MRI glave s kontrastom februarja 2015,

opravljen v skriningu je izkljuil AV malformacije in ante.

Laboratorij: KKS - september 2015

Leu- 2,0 Er 2,4 Hb- 60 g / L, Tr- 162, Retikulociti 128,DKS b.p.

Nizko serumsko elezo 3,4 , feritin 60, nizka saturacija transferina 15 % in visok procent hipokromnih Er 24 %, LDH 2,88

Vit B12 259 pmol/ L, serumski folati 13,9 nmol/l

Normalni duini retenti, TSH, PSA, AST , ALT

Koagulogram INR - 0,99, PT- 31 s, F VIII - 1,3

Pacient je prilagojen na kronino anemijo, kljub substituciji ima nizke vrednosti Hb .

ABNORMALNO NIZKE VREDNOSTI hemoglobina je imel 30. 5. 2014 , ki je znaal 16 g / L po prihodu iz tujine,

ko je nekaj dni krvavel iz nosu

0

20

40

60

80

100

1207/

26/

2013

8/26

/20

13

9/26

/20

13

10/

26/

2013

11/

26/

2013

12/

26/

2013

1/26

/20

14

2/26

/20

14

3/26

/20

14

4/26

/20

14

5/26

/20

14

6/26

/20

14

7/26

/20

14

8/26

/20

14

9/26

/20

14

10/

26/

2014

11/

26/

2014

12/

26/

2014

1/26

/20

15

Hb (g/L)

Korigiramo anemijo s KE / obiajno 4 X mesec. Prejema

parenteralno elezo in tbl. Cyklokapron. Po krvavitvi

nadomeamo in relativni deficit folata p.o. in B12

parenteralno.

Pacientu smo opravili genetsko testiranje, ki je pokazalo,

da gre za bolezen HHT tip 2.

Njegovi dve herki stari 31 in 37 let, ki sta asimptomatski

(50% monosti za bolezen,) akata na genetsko testiranje

in svetovanje.

Pacient je bil vekrat pregledan pri ORL specialistih, aka

na obravnavo v tujini s ciljem: zdraviti epistaxo z metodo

argon/KTP laser koagulacijo v centru HHT.

J Blood Med. 2014; 5: 191206.Published online 2014 Oct

15 Optimal management of hereditary hemorrhagic

telangiectasia -Neetika Garg,1 Monica Khunger,2 Arjun

Gupta,3 and Nilay Kumar4.

lanki iz Up toDate , PubMed in Medscape

International guidelines for the diagnosis and management

of hereditary haemorrhagic telangiectasia ( 2006, 2007)

objavljeni v J Med Genet. 2011.

Hereditarna hemoragina teleangiektazija je avtozomno dominatna bolezen, ki prizadene vaskularni sistem.

Eponim Osler Weber Rendu sindrom je pridobila po avtorjih (prva objava: Gazette des Hopitaux Civils et Militaires (Paris)1896.

Incidenca je 1/5000 - 8000 prebivalcev,

veja je v podroju Afro - Karibskega podroja 1/1330.

Klinini simptomi: 70 % bolnikov, do 16 let,

90 % bolnikov, okrog 40 let.

Za postavitev:

DEFINITIVNE DG po

International consensus

diagnostic criteria (the

Curaao diagnostic

criteria)

- izpolnjeni 3 - 4 kriteriji.

VERJETNE (MONE) DG

- izpolnjena 2 kriterija.

MANJ VERJETNE DG

- izpolnjen 0 -1 kriterij.

Kriteriji:

1. Spontane in rekurentne epistakse.

2. tevilne mukokutane teleangiektazije.

3. Sorodnik v prvem sorodstvu, ki ima bolezen HHT.

4. Prizadetost visceralnih organov (gastrointestinalne teleangiektazije, pulmonalne, jetrne ali cerebralne arteriovenske malformacije).

Dva tipa malformacij:

Teleangiektazije

Arteriovenske malformacije AVM

Genske mutacije pri treh skupin genov:

HHT tip 1 mutacija ENG, kr.9,

HHT tip 2 mutacija za protein ACVRL 1 (ALK 1), kr.12,

HHT in pridruena juvenilna polipoza z gensko mutacijo MADH4/ SMAD 4,

HHT tip 3 mutacije na kromosomu 5,

HHT tip 4 mutacije na kromosomu 7.

Opisanih je ve kot 600 mutacij v HHT glede mutation database iz leta 2012.

Endoglin in ALK-1 sta transmembranski glikoproteini prisotni v vaskularnih endotelnih celicah, HHT je zaradi njihove haploinsuficience.

Vloga VGEF in TGF beta 1 in uporaba inhibitorjev angiogeneze.

KRVAVITVE IN ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA FE

VISCERALNE ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

Epistaxis > 90 % pacientov

Gastrointestinalne krvavitve

11- 40 %.

Mukokutane teleangiektazije

50 80 %.

Konjuktivalne teleangiektazije

( 35 %) krvave solze ,

redkeje glasilk disfonija.

Venski trombembolizmi - faktor

VIII in nizko serumsko Fe.

Pulmonalne AVM 11- 30 % pacientov , povzroajo pljuno

hipertenzijo, desno levo

antiranje s hipoksemijo,

hemothoraxa, paradoksnih

embolinih inzultih 2%,

moganskih abscesih 1% in

migrene.

Cerebralni AV anti - 10-15 %

epi napadi, hidrocephalus in

hemoragini inzult.

Jetrne AVM - 52 - 74 % srna

odpoved, portalna hipertenzija

in patoloki jetrni testi.

Pogostost rakavih bolezni veja za zgodnje kolorektalne karcinome pri SMAD4 mutaciji in Ca dojke (OR 1,52), nija incidenca pljunega raka ( OR 0,48 ) in enako tveganje za Ca prostate kot v sploni populaciji.

Vzrok - Vloga protiteles v mimikriji in prejeta radio doza toraksa.

Poveano tveganje za infekcije.

Mortaliteta:

- 1 % matere pri nosenosti zaradi PAVM s hemoragijo in v glavo, ter zaradi trombotinih komplikacij,

ostali bolniki 10 % zaradi akutnih komplikacij.

Genotipsko fenotipske korelacije:

HHT 1- pogoste pljune in cerebralne AVM

HHT2 - pogoste hepatalne AVM in pljuna arterijska hipertenzija.

Klinini pregled

Anemija in pomanjkanje

eleza

Screening za pulmonalne

in cerebralne

arteriovenske

malformacije

Genetsko testiranje

Nizko serumsko elezo pri

HHT povea tveganje za:

venske trombembolizme,

high output srno

popuanje pri jetrnih AV

malformacijah,

ishemini inzult pri

pulmonalnih AVM.

Angiografski prikaz pred terapijo (povzeto po UptoDate)

NIDUS ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

ARTERIOVENSKE MALFORMACIJE

Za pljune AVM enske pred zanositvijo obvezno, pacienti z noduli v pljuih na RTG PC, hemoptizami ali hemothoraxom, dispneo in cianozo.

Uporablja se kontrasna ehokardiografija, radionuklidni perfuzijski scan plju, CT in MRI s kontrastom ter pljuna angiografija.

Za jetrne AVM UZ, CT, MRI in angiografija.

Kolonoskopija za nosilce gena SMAD4 tm kolona.

Za moganske ante pri asimptomatskih pacientih se rutinsko MRI v skriningu ne izvaja.

Genetsko testiranje za HHT se izvaja pri asimptomatskih otrocih/mladostnikih v druinah z znano mutacijo za dokaz ali izkljuitev HHT.

INVAZIVNI POSEGI SISTEMSKO ZDRAVLJENJE

Za AVM izkueni specialisti

opravljajo embolizacijo,

endovaskularne kirurke

posege. Za hepatalne AVM je

priporoena ortotopna jetrna

transplantacija.

Za krvavitve, lokalno iz nosu

nena tamponada, laser

ablacija in septodermoplastika

- CAVE kauterizacija.

Za gastrointestinalne krvavitve

endoskopski posegi - argon

plazma koagulacija.

Nadomeanje eleza

parenteralno in transfuzije

KER.

Antifibinolitiki tranexamina

kislina.

Estrogeni in antiestrogeni

(tamoxifen).

Inhibitorji angiogeneze bevacizumab i.v. ali lokalno,

kot VEGF antagonist zmanja tevilo krvavitev,

zmanja velikost jeter in cardiac output.

Drugi inhibitorji angiogeneze thalidomid,

lenalidomid pri posameznih primerih.

Imunosupresivna terapija sirolimus,

interferon v kl. tudijah.

SPLONI POSTOPKI IN EDUKACIJA PACIENTOV NOSENICE

Pacienti s HHT in pridruenimi pulmonalnimi AVM morajo dobivati antibiotino profilakso pred kirurkimi posegi in ekstrakcijo zob.

Pacienti s HHT in zgodovino VTE morajo dobivati preventivno antikoagulantno terapijo.

Ne priporoa se SCUBA potapljanje; let z letalom poslaba epistaxo.

Vse nosenice s HHT imajo visoko tveganje za komplikacije.

e pred nosenostjo je obvezno opraviti preiskave za izkljuitev spinalnih, cerebralnih AVM in pulmonalnih AVM.

Ob porodu je obvezna antibiotina profilaksa zaradi monosti bakterijske embolizacije.