FARMAKOLOGI DALAM OBSTETRIPENGGUNAAN OBAT DALAM KEHAMILAN

Efek obat-obatan pada janin dan bayi baru lahir berdasar pada prinsip-prinsip umum. Bagaimanapun, keadaan fisiologis dari farmakologisnya, berbeda pada wanita hamil dan pada pematangan janin dibandingkan orang yang tidak hamil

Terapi obat pada kehamilan

Farmakokinetik Kebanyakan obat yang digunakan oleh ibu hamil DAPAT melintasi plasenta dan efek fermakologis dan teratogeniknya dapat memapar janin dan embrio yang sedang berkembang

Faktor-faktor penting yang mempengaruhi perpindahan obat melalui plasenta dan efekefek obat pada janin antara lain:1. 2. 3. 4. 5. 6. Kandungan fisiokimia obat Rata-rata obat yang melalui plasenta dan jumlah pasti dari obat tersebut Durasi terpapar dengan obat Distribusi yang khas pada jaringan janin yang berbeda Tingkat perkembangan janin dan plasenta pada saat terpapar dengan obat Efek-efek obat yang digunakan kombinasi

a. Daya larut lemakSeperti pada membran biologis lainnya, masuknya obat melalui plasenta bergantung pada daya larut lemak dan derajat ionisasi obat Obat-obat lipofilik cenderung untuk menyebar dengan mudah melalui plasenta dan memasuki sirkulasi janin. contoh: thiopenthal (obat yang biasa digunakan pada SC) melewati plasenta dengan cepat dan dapat menyebabkan sedasi atau apnea pada bayi baru lahir

Obat yang berionisasi tinggi seperti succinylcholine atau tubocurarine(juga digunakan pada SC)melewati plasenta secara perlahan dan mencapai konsentrasi yang sangat rendah pada janin Impermeabilitas plasenta terhadap senyawa polar lebih relatif. Jika tercapai konsentrasi yang cukup tinggi,senyawa polar melewati plasenta dalam jumlah yang dapat diukur.

Salicylate, yang hampir seluruhnya diionisasi pada pH fisiologis, melewati plasenta dengan cepat karena sejumlah kecil salicylate yang tidak terionisasi daya larut lemaknya tinggi

b. Ukuran molekul Berat molekul juga berpengaruh pada transfer dan jumlah obat yang melalui plasenta Obat-obat dengan berat molekul 250-500 dapat melewati plasenta dengan mudah, bergantung kelarutannya dalam lemak dan derajat ionisasi Obat-obat dengan berat molekul 500-1000 lebih sulit melewati plasenta. Aplikasi yang penting dari obat dengan molekul besar ini yaitu pemilihan heparin sebagai antikoagulan pada wanita hamil. Karena ukurannya sangat besar, heparin tidak dapat melewati plasenta.

c. ikatan protein Derajat obat yaing terikat protein plasma (umumnya albumin)dapat mempengaruhi tingkat pemindahan dan jumlah yang melewati plasenta. Perbandingan ikatan protein juga penting, karena beberapa obat menunjukkan ikatan protein yang lebih besar pada plasma maternal daripada plasma janin karena rendahnya affinitas ikatan protein pada janin

d. Metabolisme obat pada janin dan plasentaDua mekanisme yang melindungi janin dari obat pada sirkulasi ibu :1. Plasenta itu sendiri yang berperan baik sebagai suatu barrier semipermeabel dan sebagai sisi yang memetabolisme obat 2. Obat-obat yang telah melewati plasenta memasuki sirkulasi janin melalui vena umbilikal. Sekitar 40-60% aliran darah vena umbilikal memasuki liver janin. Obat yang masuk ke liver janin sebagian dimetabolisme sebelum masuk ke sirkulasi janin.

farmakodinamika. Kerja obat maternal pengaruh obat terhadap organ reproduksi (payudara, uterus,dll) pada wanita hamil kadang-kadang dirubah oleh lingkungan endokrin yang sesuai dengan usia kehamilan. pengaruh obat terhadap organ lain (jantung, paru, ginjal, dll) tidak dirubah secara signifikan pada kehamilan meskipun keadaan fisiologis (cardiac output, aliran darah ginjal, dll) dapat berubah dan mungkin membutuhkan obat yang tidak dibutuhkan saat tidak hamil

contohnya diuretik dibutuhkan pada gagal jantung kongestif yang dicetuskan oleh peningkatan kerja jantung karena kehamilan. Atau insulin yang dibutuhkan untuk mengendalikan kadar gula darah pada kehamilan dengan diabetes

b. Kerja terapeutik obat pada janin Penggunaan terapeutik pada janin melibatkan pemberian obat pada wanita hamil dengan janin sebagai target Sekarang digunakan kortikosteroid untuk merangsang pematangan paru, pada persalinan preterm Phenobarbital, ketika diberikan pada ibu hamil yang mendekati aterm, dapat menyebabkan enzimenzim hepar janin menimbulkan glukoronidasi bilirubin, dan insiden ikterik pada bayi baru lahir lebih rendah pada ibu yang diberi phenobarbital. Akhir-akhir ini, phenobarbital digunakan untuk menurunkan resiko perdarahan intrakranial pada janin preterm

c. Perkiraan kerja obat yang meracuni pada janin Penggunaan opioid yang lama pada ibu dapat menyebabkan ketergantungan pada janin dan bayi baru lahir Ketergantungan ini mungkin bermanifestasi setelah persalinan, disebut sindrom putus obat neonatus Toksisitas obat pada janin juga dapat disebabkan pada penggunaan ACE inhibitor selama kehamilan. Obat ini dapat menyebabklan kerusakan ginjal yang ireversibel dan signifikan pada janin, sehingga dikontraindikasikan pada wanita hamil. Efek obat yang berlawanan juga dapat muncul terlambat, seperti pada janin perempuan yang terpapar diethylstilbestrol (DES), yang dapat meningkatkan resiko adenokarsinoma vagina saat pubertas

d. Kerja obat teratognik Satu paparan intrauterin terhadap obat dapat mempengaruhi struktur janin yang sedang berkembang dengan cepat pada saat terpapar Thalidomide adalah satu contoh obat yang dapat mempengaruhi perkembangan tungkai setelah hanya satu kali terpapar. Resiko phocomelia thalidomide muncul selama usia gestasi 4-7 mgg karena pada saat inilah lengan dan kaki berkembang

Mekanisme yang berbeda pada obat-obat yang menimbulkan efek teratogenik masih sedikit sekali dimengerti dan mungkin disebabkan oleh multi faktor. Contoh, obat-obat dapat mempengaruhi jaringan ibu secara langsung dengan efek sekunder atau tidak langsung pada jaringan janin

Obat dapat mengganggu masuknya oksigen dan nutrisi janin melalui plasenta sehingga sangat mempengaruhi metabolisme jaringan janin Akhirnya, obat dapat langsung bekerja pada proses diferensiasi dalam perkembangan jaringanContohnya, vitamin A (retinol) telah menunjukkan kerja langsung terhadap diferensiasi pada jaringan normal. Beberapa analog vitamin A (isotretinoin, etretinate) adalah teratogen kuat, yang merubah proses diferensiasi normal

Defisiensi substansi-substansi penting berperan pada beberapa abnormalitas Contohnya, pemberian suplemen asam folat selama kehamilan dapat menurunkan insiden neural tube defects seperti spina bifida

Paparan obat teeratogen yang berlanjut dapat menyebabkan efek kumulatif ata dapat mempengaruhi pertumbuhan organ. Konsumsi dosis tinggi etanol yang lama selama kehamilan, terutama pada trimester I dan II, dapat menyebabkan sindrom alkohol janin. Sindrom ini dapat mempengaruhi perkembangan SSP, pertumbuhan dan wajah

Untuk dipertimbangkan sebagai teratogenik, suatu calon substansi harus:1. Menyebabkan malformasi yang khas, selektif terhadap target organ tertentu 2. Penggunaannya berpengaruh pada tingkat tertentu perkembangan janin, selama periode waktu terbatas pada organogenesis organ target 3. Menunjukkan suatu insiden ketergantungan dosis. Beberapa obat yang diketahui teratogenik terdapat dalam tabel.

Obat-obat dengan efek yang berlawanan yang signifikan pada fetus jika digunakan saat kehamilan OBATACE inhibitor Amonopterin Aminoglikosid Amfetamin

TRIMESTER1,2,3 1 1,2,3 1,2,3

EFEKKerusakan ginjal Anomaly multiple Toksik terhdp nervus 8 Lesi kistik kortex serebral, pola perkembangan abnormal, kemunduran saat sekolah Maskulinisasi janin perempuan Anomaly kongenital

Androgen Antidepresan trisiklik

2,3 1

barbiturat

1,2,3

1

busulfan

1,2,3

chlorumbual chloramphenikol

1,2,3 3

Penggunaan lama menyebabkan ketergantungan neonatus Peningkatan insiden malformasi kongenital Beragam malformasi congenital berat, badan lahir rendah Malformasi traktus urinarius Meningkatkan resiko grey baby synd, kemungkinan supresi sumsum tulang belakang

chlorpropamid clomipramid

1,2,3 3

Cocaine

1,2,3

Prolonged hipoglikemi neonatus Latargi neonatus, hipotoni, sianosis hipotermi Peningkatan resiko abortus spontan, abruption plasenta dan kelahiran premature, infark serebral neonatus, lesi kistik kortikal, perkembangan abnormal dan kemumduran saat sekolah

cortisone

1

Peningkatan resiko sumbing / celah pada langit-langit Beragam malformasi kongenital Beragam malformasi kongenital Penggunaan yang lama menyebabkan ketergantungan pada neonatus

cyclophospamide cyatrabine

1 1,2

Diazepam

1,2,3

dyethilstilbestr ol disulfinam Ethanol Etretinate

1,2,3

1 1,2,3 1,2,3

Vaginal adenosis, adenokarsinoma clear cell vagina Malformasi ekstremitas bawah Resiko tinggi sindrom alkali janin Resiko tinggi sekali malformasi congenital multiple

Heroine

1,2,3

Hydroflumethiazid Iodida Isotretinoin Litium Methadone Methytiouracyl Metronidazol

1 1,2,3 1,2,3 1 1,2,3 1,2,3 1

Penggunaan lama dapat menyebabkan ketergantungan pada neonatus Meningkatkan resiko malformasi kongenital Goiter kongenital,hipoparathiroid Resiko tinggi malformasi kongenital Defek kardiovaskular Penggunaan lama menimbulkan ketergantungan Hipotiroid Mutagenik atau teratogenik (pada hewan percobaan

Penicilamine Phencyclidine

1 1,2,3

Cutis laxa,malformasi kongenital lain Pemeriksaan neurologis abnormal, refleks menghisap dan makan kurang Celah bibir dan langit-langit Ambigous genetalia, defek kardiovaskular Goiter kongenital Peningkatan resiko abortusspontan atau kerusakan jaringan Discoloration/defek pada gigi dan perubahan pertumbuhan tulang

Phenitoin Progestins Propiltiourasil Tamoxifen Tetracycline

1,2,3 1,2,3 1,2,3 1,2,3 1,2,3

Thalidomide Trimethadione Vaksin,virus hidup Asam valproic Warfarin

1 1,2,3 1,2,3 1,2,3 1 3

Phocomelia Malformasi anomali kongenital Beresiko infeksi janin pada virus yang dilemahkan Beragam anomali kongenital terutama spina bifida Hipoplastik nasal bridge, chondrodysplasia Resiko perdarahan, hentikan penggunaan 1 bulan sebelum bersalin

Penggunaan obat selama menyusui

Obat-obatan harus digunakan dengan konservatif, dan dokter harus tau obat mana yang potensial berbahaya terhadap bayi Kebanyakan obat yang diberikan pada ibu menyusui akan terdeteksi pada ASI. Untungnya konsentrasi obat yang tedapat dalam ASI biasanya rendah

Jika ibu menyusui sedang harus mendapat pengobatan dan obatnya relatif aman, optimalnya ia harus minum obat 30-60 menit setelah menyusui dan 3-4 jam sebelum pemberian ASI berikutnya, sehingga terdapat waktu untuk membersihkan darah dari obat dan konsentrasi obat dalam ASI relatif rendah

Kebanyakan antibiotik dapat terdeteksi pada ASI Kebanyakan obat-obat sedatif dan hipnotif mencapai konsentrasi yang cukup dalam ASI untuk menimbulkan efek farmakologis kepada bayi

Obat-obat yang sering digunakan saat menyusui dan kemungkinannya menimbulkan efek pada bayi ObatAmpicillin

EfekMinimal

KomentarTidak ada efek berlawanan yang signifikan, kemungkinan muncul diare atau alergi Pemberian dosis tinggi dapat menyebabkan konsentrasi yang tinggi dalam ASI Konsentrasi dala ASI sekitar 1% dari yang dikonsumsi ibu Dapat menimbulkan drowsiness Konsentrasinya terlalu rendah untuk menyebabkan gray baby synd,kemungkinan supresi sumsum tulang ada, sebaiknya tidak dikonsumsi selama menyusui

Aspirin Kafein Chloralhydrate Chloramfenikol

Minimal Minimal Signifikan Signifikan

Chlorothiazid Chlorpromazine Codein Diazepam Dicumarol

Minimal Minimal Minimal Signifikan Minimal

Digoxin Etanol

Minimal moderate

Tidak ada efek yang dilaporkan Tidak signifikan Tidak ada efek berlawanan yang dilaporkan Menyebabkan sedasi pada ASI Tidak ada efek berlawanan yang dilaporkan, mungkin berpengaruh pada protombin time bayi Jumlah yang tidak signifikan memasuki ASI Konsumsi yang banyak dapat memberikan efek alkohol pada bayi

Heroin

Signifikan

Iodine

Signifikan

Masuk ke dalam ASI, dan memperpanjang ketergantungan narkotik Memasuki ASI dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan supresi tiroid pada bayi Konsentrasi dalam ASI sama dengan konsentrasi pada plasma Tidak ada efek berlawanan yang dilaporkan Hindari penggunaan selama hamil

Isoniazid (INH)

Minimal

Lithium Methadone

Signifikan signifikan

Kontrasepsi oral Penicillin Phenobarbital Phenytoin Prednisone Propanolol Propilthiouracyl

Minimal Minimal Moderate Moderate Moderate Minimal Signifikan

Pada konsentrasi tinggi akan menekan laktasi Konsentrasi dalam ASI sangat rendah Dosis hipnotik dapat menyebabkan sedasi pada bayi Mungkin dapat menimbulkan efek berlawanan pada bayi Dosis maternal rendah (5 mg/d) mungkin aman, hindari dosis tinggi(>15 mg/d) Jumlah yang masuk ke dalam ASI sangat rendah Dapat menekan fungsi tiroid pada bayi

Spironolakton Tetrasiklin

Minimal Moderate

Theophylline Thyroxine Tolbutamide Warfarin

Moderate Minimal Minimal Minimal

Jumlah yang masuk ke ASI dalam konsentrasi rendah Kemungkinan pewarnaan permanen pada gigi bayi, hindari penggunaan selama laktasi Dapat masuk ke dlam ASI dalam jumlah sedang tapi tidak menimbulkan efek yg signifikan Tidak ada efek berlawanan pada dosis terpeutik Konsentrasi rendah dalam ASI Jumlah yang ditemukan dalam ASI sangat sedikit