Click here to load reader

Farmaceutski oblici za oči Višegrad- 011 za Komoru

  • View
    251

  • Download
    3

Embed Size (px)

Text of Farmaceutski oblici za oči Višegrad- 011 za Komoru

  • Farmaceutski oblici lekova za oFarmaceutski oblici lekova za oii--aspekti aspekti okularneokularne raspoloraspoloivosti ivosti lekaleka

    Jela Mili, Danina Krajinik

    Univerzitet u Beogradu, Farmaceutski fakultet, Katedra za farmaceutsku tehnologiju i kozmetologiju

  • Primena leka u terapiji oboljenja okaOboljenja oka se mogu leiti primenom leka kojom se postie:

    sistemsko intraokularno lokalno (topikalno) delovanje

    Primena lekova za postizanje sistemskog efekta u leenju onih oboljenja retka, nedostatak je slab prolazak leka u oko iz sistemske cirkulacije, to ima za posledicu potrebu za primenom velikih doza i veliki rizik od ispoljavanja neeljenih reakcija i toksinosti.

    Intraokularna primena (intraokularne injekcije) - izbegava se zbog invazivnosti i koristi se samo u tretmanu ozbiljnih oboljenja dubljih slojeva prednjeg i zadnjeg dela one jabuice (gde je lokalna terapija neefikasna) i pri hirurkim intervencijama na oku (npr. aplikacija lokalnih anestetika).

    Primena lekova na sluznicu oka - put izbora jer omoguava efikasnu i bezbednu prevenciju, dijagnostiku i leenje onih oboljenja i najprihvatljivija je za pacijente.

  • Najzastupljenije grupe lekova u terapiji oboljenja oka

    Terapijskagrupa

    Lekovitasupstanca

    Dejstvo Klinika upotreba

    Lekovitioblik

    Antibakterijskilekovi

    Hloramfenikol,

    Framicetin,

    Hromoglikolnakiselina

    Bakteriostatsko/

    baktericidno

    Infekcije oka Kapi za oi -rastvori, viskozni rastvori

    masti,teni geli

    Antivirotici Aciklovir Antivirotik Virusne infekcije

    Masti za oi

    Antiinflamatori Deksametazon,Na-hromoglikol. Nedokromil, Levokabastin, Ketorolak

    Inhibicija inflamatornogodgovora

    Inflamacije, alergijski konjuktivitis

    Kapi za oi rastvori, suspenzije, masti

    Beta-blokatori Timolol,

    Betaksolol

    Smanjenje produkcije one vodice

    Leenje glaukoma

    Kapi za oi rastvori, viskozni rastvori

  • Najzastupljenije grupe lekova u terapiji oboljenja oka -nastavak

    Midrijatici i cikloplegici

    Tropikamid,

    ciklopentolat

    Dilatacijapupile

    Ispitivanje onog dna

    Kapi za oi rastvori, masti

    Miotici Pilokarpin, karbahol

    Konstrikcijapupile

    Leenje glaukoma

    Kapi za oi rastvori, viskozni rastvori, inserti, gelovi

    Lokalni anestetici

    Oksibuprokainametokain

    Blokada senzacije bola

    Hirurke intervencije

    Kapi za oi rastvori

    Dijagnostika sredstva

    Fluorescein -natrijum

    Bojenje oka Lociranje oteenja kornee

    Kapi za oi

    Vetake suze

    Hipromeloza, Poliakrilna kis.

    Lubrikantno Nedostatak suza

    Teni gelovi, viskozne kapi

  • Lekovita supstanca Indikacije

    Loteprednol Uveitis/konjunktivis

    Brinzolamid Glaukom

    Ibopamin Operabilni glaukom

    Olopatadin Alergijski konjunktivitis

    Deksametazon Okularno zapaljenje

    Kromoglikolna kiselina Konjunktivitis

    Latanoprost Glaukom

    Ketorolak Zapaljenje/konjunktivitis

    Hijaluronska kiselina Suvo oko

    Izopropilunoproston Glaukom

    Brimonidin Glaukom

    Nedokromil Alergijski konjunktivitis

    Dorzolamid Glaukom

    Levokabastin Alergijski konjunktivitis

    Lekovite supstance koji su uvedene u terapiji oboljenja oka poslednjih godina

  • Farmaceutski oblici za oi

    Sterilni, teni, poluvrsti ili vrsti preparati namenjeni za primenu na onu jabuicu i/ili konjunktivu, kao i za aplikaciju u konjunktivalnu vreicu.

    Izrauju se primenom materijala i metoda koji obezbeuju sterilnost i spreavaju kontaminaciju i porast mikroorganizama

    Za formulaciju vano razmatranje: anatomsko-fiziolokih karakteristika oka, komplijanse, fizko-hemijskih osobina lek. supstance, farm.-tehnolokih karakteristika farm.oblika i njegovog pakovanja.

  • Kapi za oi, rastvor (najzastupljeniji u terapiji) : uobiajno se primenjuju ukapavanjem (odgovarajua/tana doza) u konjunktivalnu vreicu .

    Bioraspoloivost je loa, uzrok : refleks treptanja i lakrimalna sekrecija.

    Inserti, masti (suspenzije), kapi za oi (suspenzije).

    Kapi za oi, rastvor Insert Masti

  • Anatomsko-fizioloke osobine oka- paran, sloen, osetljiv i veoma vaan organ- anatomska graa i razliiti fizioloki zatitni mehanizmi

    razlog su loe raspoloivosti klasinih oftalm. preparata

  • V.sanguine

    tenualnakapsula

    sklera

    horoid

    retina

    C.V.retinal.

    oni nerv

    vitrealni pr.

    cilijarno telo

    subkonjunktivalno

    iris

    Lokalno HA

    soivo

    V.intravitrealnasegment prednji zadnji

    Mesta delovanja i putevi aplikacije leka

  • Lek u suzama

    Penetracija u oko(

  • Farmaceutski oblici za oi/oko

    Kapi za oi (eye drops) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0

    Poluvrsti preparati/ farmaceutski oblici za oi (semisolid eye preparations) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0

    Rastvori za ispiranje oiju (eye lotions) - Ph.Jug.V, Ph.Eur. 7.0

    Prakovi za kapi za oi i rastvore za ispiranje oiju (powders for eye drops and eye lotions) - Ph.Eur. 7.0

    Inserti za oi (ophtalmical inserts) - Ph. Jug. V , Ph.Eur. 7.0

  • Kapi za oi/oko

    Sterilni vodni ili uljani rastvori, emulzije ili suspenzije s jednom ili vie lekovitih supstanciNamenjene su za ukapavanje u okoPomone supstance: za izotonizaciju, podeavanje pH, poveanje rastvorljivosti lekovitih supstanci, za stabilizacijuViedozni oblici sadre konzervanseKapi bez konzervansa su jednodozno pakovaneKapi za oi koje se primenjuju u hirurkim postupcima ne sadre konzervanseKapi za oi - rastvori moraju biti bistreKapi za oi - suspenzije pokazuju stvaranje taloga (mora da bude lako redisperzibilan)Volumen pakovanja: najee 10 ml

  • Kapi za oi/oko

    najvie propisivani farmaceutski oblik u oftalmologijinajbolje prihvaeni preparati od pacijenataekonomski favorizovani

    Shematski prikaz laminarflowkomore: 1-predfilter, 2- HEPA filter

  • Kapi za oi uslovi proizvodnje

  • Poluvrsti farmaceutski oblici za oi

    Sterilne masti, kreme ili gelovi za aplikaciju na konjunktivu ili one kapkeSadre jednu ili vie lek. supstanci, koje su rastvorene ili dispergovane u odgovarajuoj podlozi Po izgledu su homogenePodloga ne sme draiti konjunktivuPune(pakuju) se u male, sterilne savitljive tube, opremljene s cevicom(kanilom) olakana primenaPakovanje(tuba) ne treba da sadrati vie od 5 g preparataTube moraju biti dobro zatvoreneMogu biti pakovani za jednokratnu upotrebu(specijalno dizajnirana ambalaa)

  • Faktori koji utiu na delovanje poluvrstih farmaceutskih oblika

    Penetracija u ronjau

    raspodela pKa-vrednost

    pH vrednost meupovrinski napon

    Lokalna raspoloivost na oku

    rastvorljivost, veliina estica, koeficient raspodele, hemijska kompatibilnost

    prijanjanje konzistencijastvaranje filma nadraajnost

    Lek. supstan. Podloga

  • Prakovi za kapi za oi i losione (rastvore za ispiranje oiju)

    Suvi, sterilni preparati, koji se rastvaraju ili suspenduju u odgovarajuem tenom vehikulumu neposredno pre upotrebeesto sadre pomone supstance (za poveanje rastvorljivosti, za spreavanje stvaranja taloga, za podeavanje toninosti, za podeavanje i odravanje pH, za poveanje stabilnosti preparata)Rekonstitucija sa rastvaraem izvodi se pod aseptinim uslovimaPo rastvaranju ili suspendovanju moraju odgovarati zahtevima za kapi za oi ili rastvore za ispiranje oiju.

    Primer : - himotripsin (USP 30), acetilholin (Miochol E)

  • Losioni za oi /rastvori za ispiranje oiju

    Sterilni vodeni rastvori za ispiranje ili kupanje oiju ili za impregniranje tampona/obloga za oiesto sadre pomone supstance, npr. za izotonizaciju, podeavanje viskoziteta, podeavanje pHAko su u veedoznim(viekratna upotreba) pakovanjima, moraju sadravati odgovarajuu koncentraciju konzervansaAko su bez konzervansa, morajo biti u jednodoznom pakovanjuAko su namenjeni za upotrebu kod hirurkih zahvata ili povreda oka, ne sadre konzervanseBistrinaVolumen: najvie do 200 ml,primer rastvor 0,9% NaCl

  • Oftalmoloki inserti za oi

    Sterilni, vrsti ili poluvrst farmaceutski oblici primerenog oblika i veliine za postavljanje u konjunktivalnu vreicuObino sadre rezervoar lek. supstance, koji je uklopljen u matriks (mreu/ogradu) ili obavijen membranom, koja kontrolie oslobaanjeLekovita supstanca se oslobaa u odgovarajuem vremenskom perioduPakuju se pojedinano u odgovarajue sterilne kontejnereTreba da se osigura odgovarajue oslobaanje lekovite supstance

    Primeri: Ocusert (nije biodegradabilan EVA, aktivna supstanca-pilokarpin), Lacrisert (biodegradabilan, hipromeloza)

  • Optimizacija lekovitih preparata za oi

    Razmatraju se sledei pristupi:

    Poboljanje lokalne raspoloivosti

    Smanjenje ili otklanjanje mogunosti neeljenog dejstva ili sistemskog delovanja

    Smanjenje ili iskljuivanje mogunosti ometanja vida

    Poboljanje aplikativnosti farmaceutskih oblika

  • Vreme zadravanja lekovite supstancena oku

    Podeavanje

    Poveanje koncentracije lekovite supstance (produavanje minimalne efektivne koncentracije lekovite supstance najvie za priblino 1 h)

    Spreavanje gubljenja lekovite supstance kroz suzni kanal

    Produeno oslobaanje lekovite supstance u suzni film terapijski sistemi

  • Tehnoloki pristupi za postizanje produenog delovanja

    Dodatak supstanci zapoveanje viskoziteta- optimalni viskozitet konvencionalnih preparata za primenu na sluznicu oka je 10-25 mPas- maksimalno poveanje viskoznosti na cca 40 mPas, jer vea viskoznost esto uzrokuje zapuavanje suznih kanala

    Polimer Karakteristika mukoadhezivnosti

    Karmeloza (CMC) Odlina

    Karbomer(Carbopol)

    Odlina

    Polimetilmetakrilat Odlina

    Natrijum-alginat Odlina

    Poliakrilamid Dobra

    Dekstran Dobra

    Povidon (PVP) Slaba

  • Kapi za oi sa poveanim viskozitetom -primeri

    Naziv preparata Upotrebljeno sredstvo za poveanje viskoziteta

    Karakteristike preparata

    Isopto plain (Alcon)

    Hipromeloza

    kapi za oi (0,5%), 10 ml

    Artelac (Dr. Gerhard Mann) kapi za oi (0,32%), 10 ml

    Artelac SDU (Dr. Gerhard Mann) kapi za oi, (0,32%), 0,5 ml, bez konzervansa

    Tears Naturale (Alcon)

    Dekstran 70,Hipromeloza

    kapi za oi (dekstran 70 0,1% + hipromeloza 0,3%), 15 ml

    Tears naturale single dose

    (Alcon)kapi za oi (dekstran 70 0,1% + hipromeloza 0,3%), 0,4 ml, bez konzervansa

    Optive Lubricant Eye Drops (Allergan)

    Karmeloza-natrijum

    kapi za oi (0,5%), 10 ml

    Optive Sensitive Preservative-Free Lubricant Eye Drops (Allergan)

    kapi za oi (0,5%), 0,4 ml, bez konzervansa

  • Naziv preparata Upotrebljeno sredstvo za poveanje viskoziteta

    Karakteristike preparata

    Minims Artificial Tears(Chauvin Pharmaceuticals)

    Hidroksietilceluloza kapi za oi (0,44%), 0,5 ml, bez konzervansa

    Liquifilm Tears (Allergan)

    Poli(vinilalkohol)

    kapi za oi (1,4 %), 15 ml kapi za oi (1,4 %), 0,4 ml, bez konzervansa

    Sno Tears (Dr. Gerhard Mann) kapi za oi (1,4 %), 10 ml

    Oculotect (Alcon) Povidonkapi za oi (5%), 0,4 ml, bezkonzervansa

    Systane (Alcon) Makrogol/Polietilenglikol 400,Propilenglikol

    kapi za oi (polietilenglikol 400 0,4% + propilenglikol 0,3%), 10 ml; 0,8 ml, bez konzervansa

    Artelac Rebalance Eye Drops(Dr. Gerhard Mann)

    Hijaluronskakiselina

    kapi za oi (0,5%), 10 ml

    Hylo-care (Croma) Natrijum-hijaluronat,

    dekspantenol

    kapi za oi (natrijum-hijaluronat 0,1% + dekspantenol 5%), 10 ml, bez konzervansa

    Ilube (LaboratoriesPharmaster)

    AcetilcisteinHipromeloza

    kapi za oi (5%), 10 ml

  • Tehnoloki pristupi za postizanje produenog delovanja

    Izrada suspenzije (promena disperznog sistema) vreme zadravanja se poveava s veliinom estica- due vrijeme zadravanja estica* leka u oku, zbog produenog vremena rastvaranja u suznom filmu- porast okularne raspoloivosti leka (teko rastvornioblici steroida, prednizolon, deksametazon, fluorometolon, rimeksolon imaju bolju raspoloivost u oku i mnogo jae antiinflamatorno delovanje; betaksolol u 0,25% suspenziji , terapijski ekvivalentna 0,5% rastvoru -efikasnost i prihvatljivost poboljane)

    Nedostaci: ometanje vida, draenje, porast veliine estica(Ostvaldovo sazrevanje) i stvaranje kompaktnog taloga,problemi postizanja sterilnosti (degradacijske i morfoloke promene)

  • Kapi za oi tipa suspenzija - primeriNaziv preparata Aktivna supstanca Karakteristike preparata

    Maxidex (Alcon) * Deksametazon, Hipromeloza**

    kapi za oi (suspenzija)(deksametazon 0,1% + hipromeloza 0,5%), 5 ml; 10 ml

    Maxitrol (Alcon) Deksametazon, Neomicin-sulfat,

    Polimiksin B sulfat, Hipromeloza*

    kapi za oi (suspenzija)(deksametazon 0,1%, neomicin sulfat 0,35%, polimiksin B sulfat 6 000 ij/ml, hipromeloza0,5%), 5ml

    FML (Allergan) Fluorometolon kapi za oi (0,1%) (suspenzija), 5 ml

    Lotemax

    (Bausch & Lomb)Loteprednolebonat kapi za oi (0,1%) (suspenzija), 5 ml

    Pred forte

    (Allergan)Prednizolon kapi za oi (1%) (suspenzija), 1; 5; 10; 15 ml

    Tobradex(Alcon)* Deksametazon,Tobramicin

    kapi za oi (suspenzija)(deksametazon 0,1% + tobramicin 0,3%), 5 ml

    Azopt (Alcon)* Brinzolamid kapi za oi (suspenzija)(10mg/ml), 5 ml; 10 ml

    Betoptic (Alcon)* Betaksolol-hidrohlorid

    kapi za oi (suspenzija)(0,25 m/V), 5 ml

    * registrovane u Republici Srbiji (Registar lekova 2011)

    ** sredstvo za poveanje viskoziteta

  • Kapi za oi tipa suspenzija - nastavak-

    Naziv preparata Aktivna supstanca Karakteristike preparata

    Vexol (Alcon) Rimeksolon kapi za oi (1%) (suspenzija), 3; 5; 10 ml

    Nevanac (Alcon) Nepafenac kapi za oi (suspenzija) (0,1%), 3 ml

  • Tehnoloki pristupi za postizanje produenog delovanja

    Zamena vehikuluma uljani vehikulumi (ugljovodonici, neutralna masna. ulja, sintetski trigliceridi), produeno delovanje, ometaju vid

    Upotreba bioadhezivnih polimera - s nekovalentnim vezama se veu na mucin (karbomer = umreena poliakrilna kiselina, polimetilmetakrilat, natrijum-alginat, hijaluronska kiselina, hitozan)

    Upotreba polimera koji omekavaju i postepeno se rastvaraju u konjunktivalnoj kesici -SODITM (Soluble Ophtalmic Drug Insert) sadri kopolimer akrilamida, N-vinilpirilidona i etil-akrilata, u formi je tankog sterilnog filma i namijenjen je za aplikaciju u gornju konjuktivalnu vreicu. Razmeka se za 10-15 sekundiipoprima oblik one jabuice,a ptom za 10-15 min. poprima oblik loptice koja se postepeno rastvara i oslobaa lek. supstancu.

  • Tehnoloki pristupi za postizanje produenog delovanja

    Upotreba hidrogelova - poboljanje bioraspoloivosti hidrofilnih kao i lipofilnih l.s. i poboljanje prihvatljivosti poluvrstih oftalmika od strane pacijenta. Loa strana hidrogela je prodiranje suza s difuzijom u gel i ispiranje l.s.

    Upotreba sistema, koji se podvrgavaju faznom prelazu- in situ formirajui gelovi

    Upotreba liposoma i mikrosfera Upotreba nanoestica - estice veliine 10- 100 nm,

    koje oko dobro podnosi;

  • Gelovi za oi - primeri

    Naziv preparata Upotrebljenosredstvo

    za geliranje

    Karakteristike preparata

    Artelac nighttime gel

    (Bausch & Lomb)

    Karbomer

    gel za oi (0,2%), 10 g

    GelTears (Dr. Gerhard Mann) gel za oi (0,2%), 10 g

    Viscotears (Novartis) gel za oi (0,2%), 10 g

    Viscotears Single Dose (Novartis)

    gel za oi (0,2%), 0,6 ml

    Liquivisc (Upsapharm) gel za oi (0,25%), 10 g

    Vismed gel (TRB CHEMEDICA) Natrijum-hijaluronat gel za oi (0,3%), 0,45 ml, bez konzervansa

    Cornegel (Dr. Gerhard Mann) Dekspantenol gel za oi (50 mg/g), 5 g

  • Sistemi koji su podloni faznom prelazu

    Konzistencija, koja Konzistencija, koja je potrebna za je potrebna za kapanjekapanje

    PRE APLIKACIJEPRE APLIKACIJE

    SOL SOL GEL GEL prelazprelaz

    PRI APLIKAC.PRI APLIKAC.

    PoluPoluvrsta vrsta konzistencija radi konzistencija radi povepoveanja anja viskoznostiviskoznosti

    POSLE APLIKAC.POSLE APLIKAC.

    Farmaceutski vehikulum, za dostavu lekovitih supstanci oku (za leenje keratitis sicca / suvo oko).

    Fazni prelaz esto uzrokuje:

    promena temperature

    promena pH

    elektrolitska ili jonska aktivacija

    lizozim (protein iz suzne tenosti)

  • Sistemi koji su podloni faznom prelazu

  • Sistemi koji su podloni faznom prelazu

    Termo-reverzibilni geli na bazi blok polimera etilenoksida i propilenoksida (POLOXAMERI, PLURONICI) na sob. temperaturi tean na 36 C gel

    Celulozoacetathidrogenftalat pri pH 4.4 je u tenom obliku, a pri fiziolokom pH dolazi do geliranja

    Slabo acetilovana GELLAN-guma (GelritTM) heteropolisaharid;prisustvo mono- i dvo-valentnih jona uzrokuje prelaz iz sola u gel

    Ksantan guma visokomolekularni polisaharid; u prisustvu lizozima dolazi do geliranja

  • Sistemi koji su podloni faznom prelazu -primeri

    Timololmaleat (Timoptic XE) gel-formirajui rastvor formulisan je sa specifinim, patentiranim gellan ili

    ksantan gumama kliniki pokazano produeno trajanje snienja

    intraokularnog pritiska(IOP) od 12h na 24h frekvencija doziranja smanjena od dva puta na jednom dnevno.

    Pilokarpin gel-formirajui rastvor formulisan je sa Poloxamer 407 (mali viskozitet,

    optika bistrina, mukomimetike osobine)

    Azitromicin (Azasite, 1% Sterile Topical Ophthalmic Drops)

    gel-formirajui rastvor formulisan sa Poloxamer 407 i polikarbofilom(poliakrilna kiselina umreena sa divinilglikolom)

  • Sistemi koji su podloni faznom prelazu -DuraSite Technology

    Delivery system*(zatiena tehnologija) dizajniran zapoveanje vremena zadravanja leka na povrini oka.

    Sastav: polikarbofil (umreeni karbomer), natrijum -hlorid, EDTA-natrijum, natrijum -hidroksid, voda za injekcije

    *Insite Vision, Alameda, CA

  • Kompetitivne tehnologije

    Uljano jezgro

    Vodeno jezgro

    Polimernojezgro

    Vodeno ili uljano jezgro

    Nano-emulzije

    Nanoestice Nanokapsule

    Liposomi

  • Katjonska nanoemulzija

    Veliina kapi: 150 nmZeta Potencijal: +40 mV

    200 nm

    Elektronska mikrografija

    OleilaminDaje pozitivno naelektrisanje

    FosfolipidiStabilizuje meupovrinu

    Uljano jezgroSolubilizuje lek

  • Kompetitivne prednosti katjonskihnanoemulzija

    Solubilizacija velikih doza lipofilnih lekovitih supstanci Bolja penetrcija kroz membrane i vea bioraspoloivost

    lekovite supstance Pogodnost za primenu na sluznicu oka (elektrostatiko

    privlaenje izmeu katjonske emulzije i negativno naelektrisane povrine elije)

    Mogunost stvaranja filma(bolje kvaenje) i produenog oslobaanja lekovite supstance

    Stabilnost i mogunost sterilizacije

    Uljano jezgro

  • Literatura

    Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, LippincottWilliams & Wilkinson, Philadelphia, 2005.

    www.cop.ufl.edu/safezone/prokai/pha5100/eye.htm Europian Pharmacopoeia, 7.0, Council of Europe, Strasbourg, 2011. Martindale: The Complete Drug Reference, 36th ed. Pharmaceutical Press, 2009. www.ioltech.com/beta/uk/prosert.html The Pharmaceutical codex, The Pharmaceutical press, London, 1994 www.discoveryfund.org/anatomyoftheeye/html Kothuri M.K., Pinnamaneni S., Das N.G., Das S.K. Microparticles and

    Nanoparticles in Ocular Drug Delivery, in Ophthalmic Drug Delivery Sistems, Marcel Dekker, Inc, New York, 2003

    Hatefi A., Amsden B., Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems, J. Control. Release 80, 2002, 9 -28

    Sultana Y., Jain R., Aqil M., Ali A., Review of Ocular Drug Delivery, Current Drug Delivery, 3(2), 2006, 207-217

    Ali Y. and Lehmussaari K., Industrial perspective in ocular drug delivery, AdvanceDrug Delivery Reviews 58,2006, 1258-1268

    He Ch.,Kim S.W., Lee S. L., In situ gelling stimuli-sensitive block copolymer hydrogels for drug delivery, J. Control. Release 127, 2008, 189-207

    Tamilvanan S, Benita S, The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs, Eur.J.Pharm. Biopharm. 58, 2004,357-368

    Gan L., Gan Y., Zhu Ch., Zhang X., Zuh J., Novel microemulsion in situ electrolyte-triggered gelling system foe ophthalmic delivery of lipophiliccyclosporine A: In vitro and in vivo results, Int. J. Pharm. 365, 2009, 143-149