Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias

Escuela de Qumica y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R. INSTITUCIN: Laboratorios Bag S.A.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M. INSTITUTO: Farmacia FACULTAD : Ciencias

ESCALAMIENTO FARMACUTICO DE UNA FORMULACIN DE ANTI-JAQUECOSO

POR COMPRESIN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL INDUSTRIAL.

Internado presentado como parte

de los requisitos para optar al

Ttulo de Qumico Farmacutico.

ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNNDEZ

VALDIVIA-CHILE

2013

Universidad Austral de Chile Facultad de Ciencias

Escuela de Qumica y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Carolina Aguilar R.

INSTITUCIN: Laboratorios Bag S.A

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.

INSTITUCIN: Universidad Austral de Chile

ESCALAMIENTO FARMACUTICO DE UNA FORMULACIN DE ANTI-JAQUECOSO POR COMPRESIN DIRECTA PARA SER FABRICADO A NIVEL

INDUSTRIAL

Internado presentado como parte de los requisitos

para optar al Ttulo de Qumico Farmacutico

ARMELA DOROTHEA VALENTIN FERNNDEZ

VALDIVIA CHILE

2013

2

AGRADECIMIETOS

Quisiera agradecer en primer lugar a Laboratorios Bag S.A por permitirme la entrada

a sus instalaciones para realizar este trabajo que personalmente es de gran importancia para

finalizar mi proceso formativo, en especial a su Director Tcnico, Sr. Alfredo Guevara, a la

Sra. Carolina Aguilar, patrocinante de este proyecto y al Sr. Jos Martin, ambos

Farmacuticos del rea de fabricacin, tambin al Sr. Sergio Vargas, farmacutico del rea de

investigacin y desarrollo y en general a todos los operarios de las diferentes reas quienes me

entregaron ayuda, soporte y conocimientos de gran valor.

Quisiera agradecer adems al Sr. Alejandro Jerez, farmacutico docente de la Universidad

Austral de Chile, por su apoyo y comprensin, y a la Universidad por permitirme esta

instancia de estudios y por entregarme los conocimientos aptos para mi desarrollo como

futuro profesional

Muchas gracias a todos quienes confiaron en m, a mis familiares y amigos ya que sin el

apoyo incondicional que me entregaron y las constantes enseanzas, no sera la persona que

soy hoy.

3

NDICE

Resumen 6

Summary ... 7

Introduccin ... 8

I. Comprimidos y caractersticas .. 8

1. Mezclado 10

2. Tiempo ptimo de Mezclado (TOM) 10

3. Excipientes . 11

4. Propiedades de la mezcla ... 11

4.1 Tamao de Partcula .. 11

4.2 Flujo ... 11

4.3 Granulometra 12

5. Compresin 12

II. Laboratorio Bag Chile . 14

1. Aumento de la capacidad de planta 15

Objetivos ... 18

Materiales y Mtodo .. 19

1. Materiales ... 19

2. Metodologa 21

2.1 Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1) 22

a) Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 24

b) Fabricacin lotes 1 y 2 .. 25

2.2 Etapa de Reformulacin 26

2.3 Determinacin de Tiempo ptimo de Mezclado (TOM) ...... 27

2.4 Segundo escalamiento (etapa 2) 30

4

a) Lote 3 .. 31

b) Lote 4 .. 32

c) Lote 5 .. 33

2.5 Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin 34

Resultados 35

1. Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento ..... 35

1.1 Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2 ... 35

1.2 Pruebas de Flujo lotes 1 y 2 . 36

1.3 Compresin lotes 1 y 2 . 36

1.4 Anlisis de ncleos lotes 1 y 2 . 38

1.5 Etapa de reformulacin .. 38

a) Estudio de flujo con variacin de excipientes 38

b) Prueba de flujo con modificacin del tamao de partcula 39

2. Prueba de TOM ...... 38

2.1 Medicin de flujo .. 41

2.2 Granulometra 42

2.3 Compresin ... 43

3. Segundo escalamiento (etapa 2) 44

3.1 Tiempos estimados de fabricacin 44

3.2 Anlisis granulomtricos lotes 3, 4 y 5 44

3.3 Anlisis de flujo lotes 3, 4 y 5 .. 45

3.4 Compresin lotes 3, 4 y 5 . 45

a) Compresin lote 3 con carga manual de la tabletera 45

b) Compresin lotes 3, 4 y 5 con carga neumtica de la tabletera 47

3.5 Anlisis de ncleos lotes 3, 4 y 5 . 48

5

a) Carga manual (lote 3) 48

i. Uniformidad de contenido . 48

ii. Test de disolucin .. 48

b) Carga neumtica (lotes 3, 4 y 5) ... 49

i. Uniformidad de contenido . 49

ii. Test de disolucin .. 50

4. Anlisis de materias primas utilizadas ... 51

5. Estimacin de disminucin de los costos de fabricacin .. 53

Discusin ... 54

Conclusiones 60

Referencias bibliogrficas . 61

Anexo 1 .

63

6

RESUMEN

El comprimido es la forma farmacutica ms utilizada en la actualidad para la

administracin de medicamentos a la poblacin. Esta realidad se manifiesta dentro de

Laboratorios BAG S.A debido a la cantidad de comprimidos fabricados al ao. De ah la

importancia de buscar mtodos que generen menores costos en su manufactura sin perjudicar

sus caractersticas tanto fsicas como qumicas.

Una forma de optimizar procesos es pasando mezclas para compresin con va hmeda a

formulaciones de compresin directa.

Este trabajo consisti en tomar una investigacin previa de traspaso de la formulacin de un

anti-jaquecoso desde va hmeda a compresin directa y luego hacer el escalamiento de sta

desde la etapa de investigacin y desarrollo a lotes industriales para incluirla al proceso

productivo de la planta farmacutica.

El escalamiento se llev a cabo utilizando pilotos de 8Kg y 30Kg en el rea de fabricacin de

slidos, comparando pruebas de flujo, controles de proceso y controles oficiales para los

ncleos obtenidos en la misma tabletera (tabletera SEJONG GRC 18S).

El resultado final del escalamiento fue satisfactorio. Se obtuvieron ncleos que cumplen con

los parmetros establecidos para peso, dureza, friabilidad, desintegracin, disolucin y

uniformidad de contenido previamente determinados para el anti-jaquecoso por va hmeda.

Con los resultados obtenidos se espera que el producto cumpla con los requerimientos de

recubrimiento, obteniendo con esto una disminucin de costos en su fabricacin.

7

SUMMARY

Tablets are nowadays the most used dosage form for drug administration to the

population. This reality is shown inside BAGO laboratories, because of the quantity of tablets

made by year. Thats the reason why it is important to find new ways of producing them at a

less cost, without damaging its physical or chemical characteristics.

One way of optimizing processes is changing wet granulation process to direct compression

formulations.

This research consisted on taking a previous investigation about the anti-migraines

formulation transfer from wet granulation to direct compression and then doing its escalation

from the research and development phase to industrial lots in order to include it to the

pharmaceutical plants productive process.

The escalation was developed using 8Kg and 30Kg pilots in the plants manufacture area,

comparing flow tests, monitoring processes and official controls for the cores obtained in the

same tablet pressing rotative machine (SEJONG GRC 18S Tablet Pressing Rotative

Machine).

The final escalation results were satisfactory. Cores that accomplish with the anti-migraine

formulations wet granulation process previously established parameters of weight, hardness,

friability, disintegration, dissolution and content uniformity were obtained. With the results, it

is expected that the product fulfills the coating requirements, getting a making cost reduction.

8

INTRODUCCIN

I. Comprimidos y caractersticas

En los ltimos aos, el comprimido ha sido la forma farmacutica ms usada para la

fabricacin de medicamentos (se encuentra entre el 40% al 70% de todas las formas de

dosificacin) (Vila, 1997) y por ser la va ms fcil de administrar al paciente, pas a ser la

forma farmacutica ms vendida en el mundo. Son millones los comprimidos requeridos, y

por ello se hace necesaria la obtencin de granulados o mezclas de flujo adecuadas para su

elaboracin (Werani et al, 2004), adems tienen un costo de fabricacin reducido lo que

disminuye el costo final, pudiendo entregar un producto econmico y de calidad al paciente.

Desde varios puntos de vista, sta forma farmacutica presenta una serie de ventajas frente a

otras, ya que microbiolgicamente es ms estable, es fcil de almacenar y movilizar, se puede

administrar fcilmente una dosis estndar (sin la subjetividad del paciente), es decir, son

fciles de usar. Su manufactura a gran escala y con los controles adecuados da un preparado

elegante y menos costoso, son fciles de manejar, entre otras caractersticas. (Vila, 1997;

Aulton, 2004)

Para facilitar la elaboracin de un comprimido es necesario que el material a comprimir posea

ciertas caractersticas fsicas y mecnicas como libre flujo y lubricacin. Para ello en algunos

casos se debe mejorar las propiedades reolgicas y de flujo del polvo, debido a que pueden

estar en forma deficiente o simplemente no presentarse. Una forma de mejorar las condiciones

reolgicas de un slido pulverulento es por medio de la granulacin, ya que su objetivo es

mejorar las propiedades de flujo para el correcto llenado de las matrices y prevenir la

9

segregacin de sus componentes. Este granulado debe ser compresible y debe tener

propiedades lubricantes para la eyeccin del comprimido. (Lieberman Lachman, 1980;

Levin, 2006) Otra de las formas de mejorar el flujo es por medio de adicin de excipientes

capaces de compactarse que posean un tamao de partcula adecuado para tener buen flujo

tratando de minimizar la segregacin de sus componentes o por medio de cambios en los

excipientes para modificar la densidad del material, ya que polvos ms densos tendrn mejor

flujo (Vila, 1997).

Para considerar los excipientes a utilizar, ya sea por compresin directa o por otras vas, es

importante considerar la compatibilidad de estos con los activos de la formulacin, es decir,

no es factible la incorporacin de un excipiente si su presencia causa un descenso en la

potencia de uno o ms activos (Moraga, 2009).

La elaboracin de comprimidos puede clasificarse de acuerdo a la manera en que estos son

obtenidos: compresin directa, granulacin va seca, granulacin va hmeda (Aguilar, 2005).

Independiente del mtodo a usar, el comprimido debe tener ciertas caractersticas: debe tener

la dureza adecuada para resistir el roce de los procesos de produccin que siguen a la

compresin, el principio activo del comprimido debe estar biodisponible, deben ser uniformes

en peso y en contenido de principio activo, debe tener elegancia farmacutica y mantener

atributos funcionales como estabilidad y eficacia del principio activo (Lieberman Lachman,

1980).

En el caso de una mezcla directa, los puntos importantes a considerar son los siguientes:

10

1) Mezclado

Es un proceso mecnico en el que las unidades de dos o ms componentes separados

inicialmente establecen un contacto lo ms prximo posible con una unidad de cada uno de

los dems componentes (Aulton, 2004) con el fin de tener uniformidad de dosis de los

principios activos en cada comprimido, de modo de asegurar la eficacia teraputica. (Aguilar,

2005).

Existen tres clasificaciones principales para definir un tipo de mezcla: Positiva, Negativa y

Neutra y, en general, de acuerdo al proceso de mezclado, las mezclas pueden ser perfectas o

aleatorias (Aulton, 2004).

Independiente del grado de mezclado de los componentes, stos pueden ser susceptibles de

ser segregados por las diferencias de flujos presentes en los elementos participantes de la

mezcla, adems del movimiento de las partculas producto del traslado o vibracin del

granulado o mezcla a los contenedores o tolvas (Aulton, 2004).

2) Tiempo ptimo de Mezclado (TOM):

Es el tiempo en donde la mezcla presenta mayor homogeneidad, lo cual se determina

fundamentalmente a travs de dos parmetros estadsticos como la desviacin estndar (DE)

y coeficiente de variacin (CV%). Determinar el TOM permite reducir los costos energticos

involucrados en esta etapa del proceso, as como proteger los componentes mecnicos de los

equipos al ponerlos en movimiento el menor tiempo posible, evitando el desgaste (Aguilar,

2005).

11

3) Excipientes:

Son sustancias que ayudan dando la forma a una determinada forma farmacutica,

junto con sus caractersticas de estabilidad, volumen, peso y velocidad de desintegracin,

entre otros, adems de tener caractersticas funcionales dentro del preparado, como

aglutinante, lubricante, diluyente, etc. Aun as, estos deben ser inertes, es decir, no tener

accin farmacolgica por si solos y no interferir con la funcin de l o los principios activos

de la formulacin. (Lopes, 2000) El excipiente crtico para compresin directa, en este caso es

la Celulosa Microcristalina (Avicel). (Song et al, 2010)

4) Propiedades de la mezcla:

4.1 Tamao de partcula: Las mezclas pulverulentas estn formadas por partculas

slidas con formas y tamaos diversos, utilizados para formar comprimidos y

cpsulas. El tamao de partcula debe ser un factor a controlar para obtener formas

farmacuticas uniformes. (Aulton, 2004; Arias, 2003). Debe ser lo suficientemente

grueso e idealmente esfrico para permitir un flujo adecuado, ya que partculas de

menor tamao y con bordes irregulares tienen mayor superficie de contacto entre

ellas lo que aumenta las fuerzas cohesivas (Aguilar, 2003). Las fuerzas de corto

alcance, como las de Van der Waals, aumentan a medida que disminuye el tamao

de partcula. Estas fuerzas a pesar de tener una semivida corta, mejoran el contacto

entre las partculas generando cohesin (Aulton, 2004).

4.2 Flujo: Este factor reolgico es crtico para la elaboracin de formas farmacuticas

solidas, ya que el flujo libre permite una alimentacin uniforme de las matrices al

momento de la compresin, junto con un llenado reproducible de las mismas,

12

mejorando la uniformidad de los parmetros mecnicos de los comprimidos

obtenidos.

Un flujo desigual puede generar atrapamiento de aire excesivo dentro de la mezcla

lo que generar capping o laminacin de los ncleos al salir de la tabletera o con el

manejo posterior del granel. Este defecto de flujo podra deberse a la tendencia de

la mezcla de tener partculas finas, aumentando la interaccin entre ellas. En

general, los polvos ms densos suelen ser menos cohesivos que los menos densos

(Aulton, 2004).

4.3 Granulometra: Es una prueba de calibracin que consiste en tamizar un polvo o

mezcla, con el propsito de mejorar las condiciones de flujo en funcin de la

distribucin de las partculas en las distintas mallas utilizadas para este propsito.

Para ello se realiza un anlisis granulomtrico en pequea escala (Arias, 2003).

Esto adems permite un anlisis comparativo entre los lotes, para obtener una

prediccin de su comportamiento dentro de las tableteras.

5) Compresin:

Este proceso es responsable de la forma final deseada de los ncleos, realizada por las

mquinas de comprimir o tableteras, que poseen punzones mediante los que se aplica la fuerza

sobre la mezcla, adems de matrices, que son piezas metlicas perforadas que al igual que los

punzones pueden adoptar diferentes formas. El proceso de compresin se da por el

reordenamiento y empaquetamiento de las partculas para formar estructuras menos porosas y

por la deformacin plstica de las partculas junto con fragmentacin que disminuye an ms

la porosidad y aumenta el contacto entre partculas (ver figura 1).

13

deformacin plstica

(a) alimentacin; (b), (c) y (d) pre-compresin; (e) compresin

Figura 1.- Esquema del proceso de compresin.

Una vez obtenidos los ncleos en la tabletera, se deben realizar controles de proceso para

determinar si cumple con las especificaciones de fabricacin de acuerdo a:

- Aspecto: comprimido circular u oblongo, color, biconvexo, con o sin ranura, con o sin

logo, entre otros

- Friabilidad: test que mide la fragilidad de los ncleos al ser expuestos al roce

constante.

- Dureza: test que mide la fuerza, generalmente en Kilopondios (Kp), que resiste el

ncleo previo a la fractura

- Desintegracin: es el test que permite verificar el tiempo de disgregacin de los

comprimidos a temperatura corporal.

Los ncleos deben cumplir adems con las especificaciones de control de calidad como

disolucin y uniformidad de dosis, basadas en la monografa correspondiente a farmacopea

oficial de Estados Unidos (USP).

14

II. Laboratorios Bag Chile.

Este trabajo se realiz en Laboratorio Bag Chile, una industria farmacutica con casa

central en Argentina y que presenta reas de produccin (plantas) y oficinas comerciales

distribuidas en Sudamrica. A nivel nacional, Bag Chile abastece el comercio para cubrir las

necesidades de productos farmacuticos nacionales e internacionales.

El laboratorio posee un gran nmero de productos diferentes, los que varan en dosis y forma

farmacutica, de los cuales se estima que un 81,17% corresponden a productos elaborados

dentro del laboratorio y un 18,83% correspondientes a productos importados bajo la forma de

comprimidos y cpsulas, entre otros.

Los productos fabricados en Bag Chile se pueden desglosar de la siguiente manera: un

15,62% corresponde a productos lquidos (suspensiones, jarabes y soluciones), un 12,93%

correspondiente a cremas y geles (cremas, emulsiones, geles, ungentos, pomadas) y un

71,45% de productos en forma de comprimidos, tal como se muestra en el grfico 1.

Grfico 1.- Estimacin de la distribucin de fabricacin dentro de la planta.

15

Dentro de la gran variedad de comprimidos producidos, se encuentra un producto anti-

jaquecoso, uno de los productos con mayor venta en el mercado actual con una fabricacin de

37.289.328 de comprimidos presupuestados para venta para el ao 2010. Estos comprimidos

equivalen a 109 lotes industriales de 240 kilos cada uno.

El producto anti-jaquecoso corresponde a un 11,27% de la produccin total de medicamentos

del laboratorio y a un 15,77% (grfico 2) del total de comprimidos elaborados en la planta

(ver grfico 2).

Grfico 2.- Estimacin de la cantidad de anti-jaquecoso producida en comparacin a la

produccin total de comprimidos dentro de la planta.

1. Aumento de la capacidad de planta:

Laboratorio Bag Chile el ao 2010, cuenta para la elaboracin de todos su productos

slidos, con una capacidad de planta, en un turno (capacidad mxima de produccin para el

ao 2010 en un turno) de 55.000Kg para granulacin, 87.500Kg para compresin y 45.000Kg

para recubrimiento, lo que genera un porcentaje til de capacidad de planta por rea de

148.8%, 90,3% y 126,8 % respectivamente. El rea de granulacin al igual que el rea de

16

recubrimiento se encuentran a mxima capacidad, lo que implic incorporar, desde hace ya

mucho tiempo, turnos de noche para poder satisfacer la necesidad de produccin superior al

100% de capacidad, adems de la ampliacin de las horas de trabajo: horarios de sobre tiempo

y das sbado.

Actualmente el anti-jaquecoso se fabrica por va hmeda, consumiendo una cantidad de 78

horas/hombre distribuidas en 6 operarios, desde que las materias primas son fraccionadas

hasta que el producto est listo para ser envasado.

La elaboracin de un lote de anti-jaquecoso requiere 23,5 horas para granulacin; 19,0 para

compresin y 35,5 para recubrimiento; en total 78 horas con 6 operarios. Al llevar a cabo el

cambio de granulacin va hmeda a compresin directa, se reducira el tiempo de fabricacin

a un tiempo aproximado de 43,5 horas por lote con 4 operarios, implicando un gran ahorro en

costos de operarios y maquinaria, generando con esto, un aumento en la capacidad de planta

y dejando libre para granulacin va hmeda la misma cantidad en lotes y kilos que tena el

anti-jaquecoso adems de 2 operarios disponibles.

Basndose en las ventajas del mtodo de compresin directa, por esta va es posible pensar

entonces en el desarrollo y escalamiento de formulaciones para ser implementadas dentro de

una planta farmacutica.

El escalamiento farmacutico es un proceso generalmente definido como un incremento del

tamao de un lote (Levin, 2006). En el proceso de mezclado, se trata principalmente del

17

aumento de las dimensiones del tamao de un piloto al tamao utilizado en planta, haciendo

pequeas variaciones, dependiendo de cmo se comporte la mezcla (Levin, 2006), para tener

finalmente un producto de la calidad esperada, es decir, dosis correcta, elegancia,

homogeneidad de peso y tamao, reproducible, inofensivo y con resistencia mecnica

(Aulton, 2004). No podemos esperar que el proceso a pequea escala sea exactamente igual

que a gran escala, pueden variar los tiempos, velocidades, cohesividad, por lo que deben

hacerse modificaciones en el proceso para poder determinar la va ms adecuada para el

escalamiento (Levin, 2006).

De aqu la importancia para intentar implementar en planta el cambio en el mtodo de

fabricacin, de granulacin por va hmeda a compresin directa. Para ello es necesario el

escalamiento de una formulacin realizada en el departamento de investigacin y desarrollo

para ser implementada en planta y solucionar posibles problemas propios del escalamiento a

maquinaria de mayor capacidad.

18

OBJETIVOS

Objetivo General:

Realizar el escalamiento de una formulacin piloto de un anti-jaquecoso emanada del

departamento de investigacin y desarrollo para ser traspasado a planta de fabricacin.

Objetivos Especficos:

1. Obtener una mezcla para compresin directa, que cumpla con uniformidad de

contenido y flujo adecuado para tableteras de alta velocidad.

2. Obtener ncleos que cumplan con uniformidad de dosis, disolucin, y parmetros

como peso, dureza y friabilidad para que resistan el estrs generado en las pailas de

recubrimiento.

3. Contribuir para que el laboratorio reduzca los costos de produccin actuales del anti-

jaquecoso.

19

MATERIALES Y MTODO

1. Materiales:

Equipamiento: - Mezclador V capacidad mx. 4 Kg (I&D)

- Mezclador V capacidad mx. 30 Kg (Planta)

- Analizador de polvos Pharma Test (boquillas 10 y 15mm)

- Tamices manuales

- Tamiz oscilante Frewwit malla N 12 y 16

- Equipo de granulometra Restch AS200 con tamices N 18, 25, 35, 45, 60, 120

- Tableteras: MANESTY B3B (16 punzones) y SEJONG GCR 18S (18 punzones)

- Friabilmetro Pharma Test

- Desintegrador Erweka ZT-502

- Durmetro Pharma Test PTB311

- Balanza semianaltica Sartorius

- HPLC Elite La Chrom L2300

- HPLC Agilent 1100 series

- Columna Merck Lichrospher RP select B C8 12,5cm

(Fase estacionaria: Octylsilano)

- Detector UV

20

Materias Primas:

- Cafena Anhidra (proveedor: BASF; potencia promedio: 100,3%)

- Metamizol Sdico DC90% (proveedor: GRANULES INDIA LIMITED;

potencia promedio: 84,6%)

- Ergotamina Tartrato (proveedor: IVAX, POLY; potencia promedio: 96,2%)

- Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 101 y 200 (proveedor: PORLAND)

- Almidn Glicolato Sdico (proveedor: BAG ARGENTINA)

- Aerosil (proveedor: SILISA)

- Solucin de Ergotamina Tartrato 0,005mg/mL

- Solucin de Metamizol Sdico 0,12mg/mL

- Solucin de Cafena Anhidra 0,04mg/mL

- Fase mvil: metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) (Ergotamina Tartrato)

- Fase mvil: metanol : buffer fosfato pH2 (27:75) (Metamizol Sdico

cafena anhidra)

21

2. Metodologa:

Para llevar a cabo este escalamiento y verificar los resultados obtenidos en cada paso,

se deben realizar diferentes pruebas a los lotes fabricados con el fin de asegurar el buen

desarrollo del producto. Estas pruebas se realizan bajo idnticas condiciones para todos los

lotes y se describen a continuacin:

Prueba de flujo:

Las condiciones de la prueba fueron: 200g de mezcla, con velocidad de aspa de 25rpm

utilizando una boquilla de 10mm en equipo analizador de polvo Pharma Test.

Friabilidad:

Las condiciones del test fueron: 100 vueltas en 4 min (25rpm), utilizando

Friabilmetro Pharma Test.

Valoracin y Uniformidad de contenido:

Las condiciones de anlisis con HPLC fueron volumen de inyeccin: 100 L

(Ergotamina Tartrato) y 20 L (Metamizol Sdico y cafena anhidra), temperatura ambiente y

flujo de 1,5mL/min., con una longitud de onda de 318nm para deteccin de Ergotamina

Tartrato y 254nm para deteccin de Metamizol Sdico y cafena anhidra.

Las fases mviles varan de acuerdo a la determinacin realizada, utilizando para ello

metanol : buffer fosfato pH3 (50:50) para deteccin de Ergotamina Tartrato y metanol : buffer

fosfato pH2 (27:75) para deteccin de Metamizol Sdico y cafena anhidra

22

Test de disolucin:

Las condiciones del test fueron:

Medio: cido tartrico (1 en 100), volumen: 900mL, aparato USP 2 / paletas, velocidad:

75rpm, temperatura: 37C 0,5C, tiempo: 30 minutos, volumen de inyeccin para

determinacin de Ergotamina Tartrato: 400 L, volumen de inyeccin para determinacin de

Metamizol Sdico y Cafena Anhidra: 20 L, con condiciones del equipo HPLC mencionadas

previamente.

2.1 Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)

Para lograr el objetivo del estudio, se utiliz como base una formulacin de anti-

jaquecoso obtenida del departamento de investigacin y desarrollo, con el fin de poder

implementarla a nivel de fabricacin industrial, la cual se muestra en la tabla 1.

Tabla 1.- Formulacin inicial (Moraga, 2009)

Materias Primas Porcentaje (%)

Metamizol Sdico DC 90% 47,6125

Cafena Anhidra 14,2875

Ergotamina Tartrato 0,1500

Celulosa Microcristalina (Avicel) PH101 33,4500

Otros Excipientes 4,5000

La fabricacin (figura 2) se inicia con el tamizado y a continuacin el proceso de

mezclado que consta de una pre-mezcla y de una mezcla, con el fin de uniformar el contenido

de Ergotamina, ya que este es el frmaco que se presenta en menor proporcin.

23

Figura 2.- Diagrama general de proceso de fabricacin para formulacin del

Departamento de investigacin y desarrollo (lote de 1,5Kg) (Moraga, 2009)

Los primeros lotes pilotos fueron diseados, bajo el mismo patrn de proporcin propuesto

anteriormente, siendo esta vez para 8,0Kg, utilizando un mezclador en V con capacidad

mxima de 30Kg, denominado etapa 1

24

a) Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2

Para poner en marcha la primera etapa del escalamiento, se verificaron las velocidades

de giro por minuto (rpm) de ambos mezcladores tipo V a utilizar, siendo stas:

Mezclador de desarrollo: 21rpm (cap. Max: 04,0Kg)

Mezclador de planta: 28rpm (cap. Max: 30,0Kg)

Se determin que el pre-mezclando por 3 minutos y el mezclando por 17 minutos en el

mezclador en V del departamento de desarrollo fue equivalente a cierta cantidad de vueltas;

entonces conociendo la velocidad de giro del mezclador de planta, se puedo determinar el

tiempo a utilizar con el mezclador de 30 kilos, y que es equivalente al nmero de vueltas que

realiza el mezclador de desarrollo para obtener igual nivel de mezclado.

Con esta informacin se determinaron los tiempos de mezclado para los 2 instructivos a

realizar, lo que permiti conocer si el proceso es factible de escalamiento por medio del

tiempo de mezclado original o por el tiempo que resulta de igualar el nmero de vueltas para

ambos mezcladores.

Se estableci entonces, que los tiempos de pre-mezclado y mezclado para ambos instructivos

fueron de:

Lote 1: pre-mezcla: 3 minutos; mezcla: 17 minutos.

Lote 2: pre-mezcla: 2 minutos 15 segundos; mezcla: 12 minutos 45 segundos.

25

b) Fabricacin lotes 1 y 2

Luego se procedi a la fabricacin de los lotes 1 y 2. De la mezcla total, se separ

aproximadamente 500g para llevar a cabo pruebas de flujo. La mezcla restante se comprimi

en la Tabletera SEJONG GRC 18S de alta velocidad (51840 comprimidos/hora), proceso que

finalmente termin en tabletera MANESTY B3B de investigacin y desarrollo (30720

comprimidos/hora) de menor velocidad debido a que la mezcla no presenta la fluidez

necesaria para una tabletera de alta velocidad.

Se realizaron controles de proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin) a los ncleos

obtenidos en ambos lotes de compresin y anlisis de uniformidad de contenido a los ncleos.

Frmula 1.- Clculo de friabilidad

Donde (1)

y (2)

se obtienen por el dato de peso de 20 ncleos antes y despus de la

prueba (USP 32)

El anlisis de uniformidad de contenido permite determinar si los ncleos obtenidos del

instructivo de lote 1 y 2 cumplen con los parmetros indicados en la USP 32.

Segn la farmacopea oficial britnica (BP) del ao 2008, la desviacin de peso aceptable para

comprimidos de peso mayor a 250mg es de un 5%, lo que da una desviacin mxima de

35mg para un comprimido de 700mg (665mg 735mg). Idealmente para trabajar siempre

dentro de estos parmetros se ajusta a 3% de variacin de peso, dando un rango de 21mg

26

(679mg 721mg). Estos rangos pueden variar de acuerdo al comportamiento del producto,

pudiendo establecerse rangos diferentes.

2.2 Etapa de reformulacin:

De la prueba de flujo realizada y los resultados obtenidos, se decidi hacer una

reformulacin para mejorar este parmetro, en primera instancia aadiendo algunos otros

agentes deslizantes y en segunda instancia aumentando el tamao de partcula de la mezcla y

realizando nuevas pruebas de flujo variando las cantidades de Avicel PH 101 (50 m) y PH

200 (180 m). Esta variacin del tamao de partcula se debe a que, en general, partculas de

mayor tamao tienen menor cohesin (Aulton, 2004). Para corroborar las nuevas

proporciones de Avicel PH101 y PH200 se realizaron varias pruebas con mezclas de 200g

cada una con diferentes proporciones de ambos, sin variar la cantidad total de esta materia

prima dentro de la composicin total de la frmula, sustituyendo todos los activos por lactosa.

Prueba (1) 100% Avicel PH200

0% Avicel PH101

Prueba (2) 50% Avicel PH200

50% Avicel PH101

Prueba (3) 10% Avicel PH200

90% Avicel PH101

Prueba (4) 90% Avicel PH200

10% Avicel PH101

Se comprimieron las mezclas 1 y 4 en tabletera MANESTY B3B de investigacin y

desarrollo para verificar si esas proporciones son compatibles con los parmetros de control

de calidad requeridos para los ncleos obtenidos, realizando pruebas de peso, dureza,

friabilidad y desintegracin.

27

Se estableci entonces la nueva formulacin para la mezcla, de acuerdo a la siguiente tabla:

Tabla 2.- Nueva frmula patrn.

Materias Primas Porcentaje (%)

Metamizol Sdico DC 90% 47.6125

Cafena Anhidra 14.2875

Ergotamina Tartrato 0.1500

Celulosa Microcristalina PH101 3.3450

Celulosa Microcristalina PH200 (F1) 11.0467

Celulosa Microcristalina PH200 (F2) 19.0583

Otros Excipientes 4.5000

2.3 Determinacin de Tiempo ptimo de Mezclado (TOM)

Al modificar la proporcin total de slidos finos y gruesos, es necesario realizar un

piloto a pequea escala con esta formulacin para determinar si se ve modificado el tiempo

ptimo de mezclado planteado inicialmente.

El piloto se formul con las proporciones de Avicel presentes en la prueba 4 (90% PH200 y

10% PH101), agregando todo el Avicel PH101 a la pre-mezcla (fraccin F 1) junto a una

fraccin del PH200 (fraccin F1), y la fraccin 2 (F 2) de PH200 en la mezcla.

28

Como la proporcin de slidos y finos fue modificada levemente en la etapa de pre-mezcla, se

mantiene constante el tiempo de giro del mezclador, luego se incorpora la fraccin 2 de

Avicel PH200 junto con Metamizol Sdico DC 90% y se mezcla por un total de 30 minutos a

21rpm, deteniendo el mezclador a intervalos de 5 minutos para tomar muestras de las

diferentes zonas del equipo (zona de carga izquierda, derecha y zona de descarga, de acuerdo

a la figura 3). La cantidad de muestra tomada debe ser lo suficientemente grande para hacer

un anlisis y guardar una contramuestra (peso aproximado de 2 comprimidos) por lo que por

cada muestra se extrajeron aproximadamente 2 gramos.

Las muestras extradas del mezclador fueron enviadas a anlisis para valoracin de

Ergotamina, por medio del mtodo HPLC, lo que permiti determinar el tiempo al que el

coeficiente de variacin es ms bajo (TOM).

Tabla 3.- Datos a considerar para evaluacin prueba TOM

Tiempo Izquierda Derecha Descarga Promedio CV%

5 min

10 min

15 min

20 min

25 min

30 min

29

Figura 3.- Esquema ejemplo de zonas de muestreo para mezclador tipo V (2 zonas de

carga ms una zona de descarga)

Se analiz el flujo de la mezcla obtenida de la prueba de TOM para verificar si el cambio de

la formulacin fue consistente con el aumento de flujo de la mezcla, generando datos acordes

al aumento de tamao de partcula planificado.

El coeficiente de variacin o CV% se determina de acuerdo a la siguiente frmula:

Frmula 2.- Clculo para coeficiente de variacin.

En donde la desviacin estndar y el promedio se calculan en base a las tres muestras

obtenidas para cada tiempo. A menor CV%, mayor homogeneidad en los valores de la

variable, lo que se traduce en un mayor nivel de mezclado.

Izquierda Derecha

Descarga

30

Se realiz una granulometra a la mezcla para obtener un perfil de la distribucin del tamao

de partcula en la mezcla y comparar esta tendencia con los lotes que se fabricaron

posteriormente.

La muestra de 1,5Kg con la que se realiz la prueba de TOM se utiliz para verificar el ajuste

de peso, dureza, friabilidad y desintegracin comprimindola en tabletera de alta velocidad

SEJONG.

2.4 Segundo escalamiento (etapa 2)

Se elaboraron nuevos instructivos de fabricacin para 3 lotes de 30Kg (lotes 3, 4 y 5),

considerando la nueva frmula patrn como base y con tiempos de mezclado establecidos en

la prueba de clculo de TOM.

Con estos lotes se obtuvo una leve aproximacin en cuanto a los tiempos de fabricacin de un

lote industrial de 240Kg. Para la elaboracin de los lotes se sigui el mismo proceso patrn: la

fraccin 1 (F1) es tamizada (N 28) y luego cargada al mezclador de 30Kg, y pre-mezclado

por 3 minutos, luego se aade la fraccin 2 (F2) tamizada (N 16) y se realiza la mezcla final

por 15 minutos, para luego descargar el total en una bolsa de polietileno dentro de un

contenedor metlico rotulado con el nmero de lote y el nombre del producto.

En el laboratorio de control de calidad, los controles realizados a los ncleos obtenidos,

fueron: test de uniformidad de contenido de los activos y test de disolucin.

31

a) Lote 3

Una vez fabricado, se realiz granulometra de la mezcla para observar su tendencia de

distribucin de tamao de partcula y se hizo prueba de flujo con analizador de polvos Pharma

Test.

La compresin del lote se realiza en 2 fases:

Fase1: compresin con carga manual en donde el operario carga la tolva de la tabletera

con una porcin reducida de la mezcla total para obtener ncleos que son enviados a

anlisis de uniformidad de contenido y test de disolucin. El proceso de compresin

manual se realiz variando algunos factores durante el proceso para poder obtener peso

uniforme en los ncleos. Se inici la compresin a una velocidad de corona de 52 rpm y

velocidad de carro de alimentacin a 60rpm. Se pas en forma manual una pequea

porcin del granulado por malla N 28 (cantidad de hilos por pulgada lineal del tamiz) para

observar si la diferencia de tamao de partcula del Metamizol utilizado, con el resto de los

slidos pulverulentos de la formulacin, era el factor causante de las variaciones en el peso

observadas. En tercera instancia se descarg de la tabletera la mezcla modificada y se

carg nuevamente en forma manual, esta vez ajustando la velocidad del carro de

alimentacin a 11rpm para disminuir as la agitacin del granulado al momento de llenar

las matrices, manteniendo la velocidad de la corona a 52rpm (parmetro estndar de

velocidad de compresin para un lote original de anti-jaquecoso). Se obtuvo as una

porcin pequea de ncleos que fueron enviados a anlisis.

Fase 2: una vez obtenidos los anlisis, se comprimi el material restante del lote 3,

esta vez utilizando carga neumtica (por aspiracin), manteniendo constantes los ajustes de

32

velocidad de la tabletera obtenidos en la Fase 1. De los ncleos obtenidos en esta fase, se

envi una pequea porcin a anlisis para determinar uniformidad de contenido y

disolucin.

En ambas fases de compresin se tom muestras para controlar los parmetros de peso,

dureza, friabilidad y desintegracin durante el proceso.

Segn la BP 2008, la desviacin mxima de peso de los comprimidos debe ser del 5%, es

decir, de un peso promedio de 700mg, la desviacin mxima puede ir desde 735mg a 665mg.

b) Lote 4

En la fabricacin de este lote, se procedi a tamizar y mezclar las materias primas de

la misma manera como est descrito para el lote 3, variando solamente el tiempo de mezclado,

ste fue aumentado en 2 minutos para observar la variacin de la desviacin estndar relativa

(RSD%) de Ergotamina en los anlisis de uniformidad de contenido. Se separ una fraccin

pequea para realizar anlisis granulomtrico y pruebas de flujo de la mezcla previo a la

compresin del lote.

La compresin del lote 4 se llev a cabo en tabletera SEJONG, con una velocidad de corona

de 52rpm y una velocidad del sistema de llenado de matrices a 11rpm empleando el sistema

de carga neumtica para el llenado de la tolva. Durante la compresin del lote se tomaron

constantemente muestras de los ncleos para llevar a cabo controles de proceso.

33

Se envi una muestra de los ncleos a anlisis para determinar uniformidad de contenido y

test de disolucin.

c) Lote 5

Para su fabricacin se realiz el mismo proceso previo descrito para el lote 4.

De la mezcla obtenida al igual que en lotes anteriores se separ una porcin de la mezcla final

para anlisis de granulometra y flujo.

Se realiz compresin del lote en tabletera SEJONG utilizando los mismos parmetros

establecidos previamente, variando durante el proceso la velocidad de la corona a 42 rpm y

luego a 39 rpm para obtener un peso estable en los ncleos, manteniendo la velocidad del

sistema de alimentacin de matrices a 11 rpm.

Desde el inicio de la compresin se tomaron muestras de los ncleos obtenidos para realizar

controles de proceso lo que permiti ajustar los parmetros de compresin de la tabletera.

Se tom una muestra representativa de los ncleos para enviarlos a anlisis de uniformidad de

contenido y test de disolucin.

Una vez finalizada la fase de fabricacin y compresin de los lotes 3, 4 y 5, se realiz un

anlisis comparativo de las materias primas utilizadas en cada lote, con el fin de observar las

variaciones entre los lotes fabricados.

34

2.5 Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin

Durante la fabricacin de un lote estndar original del producto anti-jaquecoso en

comparacin a la estimacin de un lote estndar del mismo producto fabricado por

compresin directa, se puede obtener una aproximacin del ahorro tanto en horas/mquina

como en horas/hombre, considerando un valor de 4.000 pesos/hora el valor de un operario y

un valor de 70pesos/KW para el consumo de las mquinas.

sta estimacin de la disminucin de costos pretende bajar el costo de fabricacin al hacer el

proceso en menos tiempo permitiendo as aumentar la capacidad de planta del rea de

granulacin por va hmeda.

35

RESULTADOS

A continuacin se exponen los resultados tabulados obtenidos del proceso de

fabricacin en orden lineal desde los lotes 1 al 5, tanto de elaboracin de instructivos y

tiempos de mezclado, como controles de proceso efectuados, adems de pruebas

granulomtricas, de flujo y anlisis de control de calidad de los productos obtenidos.

1. Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)

1.1 Determinacin de tiempos de mezclado para instructivos 1 y 2

sta determinacin se utiliza para la elaboracin de los instructivos de los lotes 1 y 2

en base a la velocidad de giro de ambos equipos, para equiparar el grado de mezclado de los

mezcladores.

Instructivo 1 (lote 1) Instructivo 2 (lote 2)

(Pre Mezcla) (Pre Mezcla)

(Mezcla) (Mezcla)

Sabiendo que el mezclador pequeo gira a una velocidad de 21 vueltas en un minuto,

en los 3 minutos de pre-mezclado habr dado un total de 63 vueltas, misma situacin que se

utiliza para el clculo del nmero de vueltas de la mezcla. Para obtener el tiempo de mezclado

36

en el mezclador de planta se utiliza el nmero de vueltas totales que ste debe dar (63 vueltas

en pre-mezcla) para obtener el tiempo necesario en que esto ocurra, es por ello que si ste gira

a una velocidad de 28 vueltas en un minuto, se debe calcular el tiempo que tarda en dar las 63

vueltas de pre-mezcla, situacin que se repite para la etapa de mezclado. Los tiempos de

mezclado fueron entonces 3 minutos de pre-mezcla y 17 minutos de mezcla para el instructivo

1, y 2 minutos 15 segundos de pre-mezcla y 12 minutos 45 segundos de mezcla para el

instructivo 2, dejando constante el procedimiento restante para cada lote.

1.2 Pruebas de flujo lote 1 y 2

Tabla 4.- Resultado de pruebas de flujo para lotes 1 y 2 en analizador de polvo Pharma

Test.

Lote 1 Lote 2

Flujo 38,0s/100g Flujo 31,8s/100g

Observacin: flujo disparejo Observacin: flujo disparejo

No cumplen con flujo adecuado

1.3 Compresin lotes 1 y 2

La compresin del lote 1 se inicio en tabletera SEJONG GRC 18S. Dado que no fue

posible el ajuste de peso de los ncleos obtenidos, se decidi terminar el proceso de

compresin en una tabletera (MANESTY B3B) de menor velocidad (30.720

comprimidos/hora), obteniendo ncleos con peso estable dentro de parmetros, a los que se le

realizaron control en proceso. Los resultados fueron:

37

Tabla 5.- Resultado de control de proceso de lotes 1 y 2

Lote 1 Especificacin

N 16 ----

Peso (g) 0,7066 0,7000

Dureza (Kp) 8,0* 8 12**

Friabilidad (%) 0,14

38

1.4 Anlisis de ncleos lotes 1 y 2

Tabla 6.- Resultado de anlisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de ncleos

de lotes 1 y 2

Uniformidad de contenido de Ergotamina:

Ncleos Mtodo Promedio Mnimo - Mximo - RSD%

Lote 1 Tiempo 97,40% 94,38% - 99,05% - 1,51%

Lote 2 N vueltas 97,25% 94,52% - 98,64% - 1,29%

1.5 Etapa de reformulacin

a) Estudio de flujo con variacin de excipientes

Tabla 7.- Estudio de flujo con distintos excipientes

Lote 1-2 + 0,5% Aerosil Lote 1-2 + 1,0% Aerosil Flujo 31,8s/100g Flujo 40,0s/100g

Observacin: en esta

proporcin, no mejora el

flujo.

Observacin: el flujo

empeora ya que la mezcla se

hace muy poco densa por el

aumento de volumen

Lote 1-2 + 1,0% Talco Lote 1-2 + 2,0% Talco Flujo 28,4s/100g Flujo 27,4s/100g

Observacin: los 200g de

mezcla pasan a travs de la

boquilla. Flujo disparejo.

Observacin: se comporta de

igual manera que con 1.0%

de Talco.

Lote 1-2 + 2,0% Talco + 1,0% Estearato de Magnesio Flujo 25,7s/100g

Observacin: no mejora el flujo. Para utilizar estos

excipientes se debe hacer nuevas pruebas para asegurar

compatibilidad.

39

Se decidi, dado el mal flujo de la mezcla inicial, aadir a modo de prueba algunas

materias primas como Talco, estearato de magnesio y Aerosil para ver de qu manera esto

mejoraba el flujo de la mezcla.

b) Pruebas de flujo con modificacin de tamao de partcula

Tabla 8.- Estudio de flujo con diferentes tamao de partcula.

Prueba (1)

100% Avicel PH200

0% Avicel PH101

flujo: 40.6s/100g

Prueba (2)

50% Avicel PH200

50% Avicel PH101

flujo: 32.0s/100g

Prueba (3)

10% Avicel PH200

90% Avicel PH101

flujo: 29.8s/100g

Prueba (4)

90% Avicel PH200

10% Avicel PH101

flujo: 32.8s/100g

En esta prueba, adems de sustituir los activos por lactosa, como se indica en la tabla

8, se trabaj con distintas proporciones de Avicel 101 y 200 para ver como se modific el

flujo al cambiar el tamao de partcula.

Compresin pruebas (1) y (4)

De la compresin de las pruebas 1 y 4 se obtienen comprimidos con pequeas

variaciones de peso, dentro del rango establecido en el instructivo, por lo que se hace control

de proceso obtenindose los siguientes datos promedio:

40

Tabla 9.- Control de proceso de compresin de prueba (1)

Especificacin

N 20 20

Peso (g) 0,7134 0,7000

Dureza (Kp) 10,3* 8 12**

Friabilidad (%) 0,16

41

los 15 minutos, definiendo ste como el tiempo lmite de mezclado de los pilotos fabricados

posteriormente.

Tabla 11.- Determinacin de TOM por medio del coeficiente de variacin (CV%)

Tiempo Izquierda Derecha Descarga Promedio DE CV%

5 min 94,94% 77,16% 92,57% 88,22% 9,65% 10,94%

10 min 82,26% 80,18% 90,82% 84,42% 5,64% 6,68%

15 min 80,19% 82,34% 83,97% 82,17% 1,90% 2,31%

20 min 76,42% 76,04% 84,48% 78,98% 4,77% 6,04%

25 min 79,23% 80,19% 75,52% 78,32% 2,47% 3,15%

30 min 79,81% 86,51% 81,61% 86,64% 3,47% 4,20%

2.1 Medicin de flujo de prueba de TOM

La prueba se realiz en analizador de polvo Pharma Test. El resultado fue un flujo de

16.7s/100g

42

2.2 Granulometra de la prueba de TOM

Se realiz la granulometra con fines comparativos entre lotes.

Tabla 12.- Granulometra realizada a prueba de TOM

Mesh N

Apertura (m) Peso (g)

18 1000 3,84

25 710 11,22

35 500 9,00

45 355 9,44

60 250 14,72

120 125 23,72

Plato Fondo 28,15

100,09

Segn USP 32 volumen 1 en espaol, la clasificacin del tamao de partcula de acuerdo al

tamizado analtico es la siguiente:

Tabla 13.- Clasificacin de tamao de partcula segn USP32

Clasificacin del Polvo d50 Abertura de tamiz (m)

Muy grueso >1000

Grueso 355 1000

Moderadamente fino 180 355

Fino 125 180

Muy fino 90 125

43

2.4 Compresin de la prueba de TOM

En la compresin se observ que la mezcla dentro de las tolvas flua libremente,

arrojando los siguientes datos en el control de proceso:

Tabla 14.- Control de proceso de compresin de prueba de TOM

Especificacin

N 20 20

Peso (g) 0.6980 0.7000

Dureza (Kp) 6.3* 8 12**

Friabilidad (%) 0,17

44

3. Segundo Escalamiento (etapa 2)

Lotes de 30Kg

3.1 Tiempos estimados de Fabricacin

Tabla 15.- Determinacin de tiempo de fabricacin para lotes de 30Kg.

Lote 3 Lote 4 Lote 5

Operacin Tiempo Tiempo Tiempo Tamizado de fraccin 1 12 min 6 min 5 min

Carga de fraccin 1 1 min 1 min 1 min

Pre-mezcla 3 min 3 min 3 min

Tamizado de fraccin 2 5 min 4 min 5 min

Carga de fraccin 2 2 min 1 min 1 min

Mezcla 15 min 17 min 17 min

Descarga 3 min 3 min 3 min

TOTAL 41 min 35 min 35 min

Tiempo promedio: 37 minutos

3.2 Anlisis Granulomtrico

Tabla 16.- Granulometra comparativa de lotes estudiados.

Prueba TOM Lote 3 Lote 4 Lote 5

Mesh N

Apertura (m)

Peso (g)

Cantidad Retenida (%)

Peso (g)

Cantidad Retenida (%)

Peso (g)

Cantidad Retenida (%)

Peso (g)

Cantidad Retenida (%)

CV%

18 1000 3,84 3,84% 0,84 0,84% 0,2 0,20% 0,34 0,34% 131,20%

25 710 11,22 11,21% 11,44 11,42% 8,68 8,66% 9,71 9,64% 12,85%

35 500 9 8,99% 10,14 10,12% 9,94 9,92% 10,62 10,54% 6,62%

45 355 9,44 9,43% 9,44 9,43% 9,31 9,29% 10,03 9,96% 3,10%

60 250 14,72 14,71% 13,61 13,59% 13,25 13,22% 15,08 14,97% 6,01%

120 125 23,72 23,70% 24,42 24,38% 25,36 25,31% 24,64 24,46% 2,70%

Plato Fondo 28,15 28,12% 30,26 30,21% 33,47 33,40% 30,32 30,10% 7,17%

100,09 100,00% 100,15 100,00% 100,21 100,00% 100,74 100,00% ---

45

3.3 Anlisis de flujo de lotes 3, 4 y 5

Tabla 17.- Medicin de flujo de los lotes estudiados

TOM Lote 3 Lote 4 Lote 5

16,7s/100g

(6g/s)

42,2s/100g

(2,4g/s)

43,4s/100g

(2,3g/s)

39,6s/100g

(2,5g/s)

Se utiliz como parmetro de referencia el flujo obtenido en la prueba de TOM ya que

sta posee un flujo ideal para tabletera de alta velocidad, a pesar de que los lotes 3, 4 y 5

poseen un flujo por sobre 35,0s/100g

3.4 Compresin lotes 3, 4 y 5

a) Compresin lote 3 con carga manual de la tabletera

Tabla 18.- Compresin carga manual lote 3 con mezcla inicial

Mezcla Inicial

Lote 3

Carga manual Especificacin Muestra

N 20 20 Peso (g) 0,7 0,697 Dureza (Kp) 8-12** 8,3* Friabilidad < 1% 0,11% Desintegracin < 10min 4min

Dado que los comprimidos presentaban grandes variaciones de peso durante la

compresin, se decidi observar si el tamao de partcula de la mezcla era lo que generaba la

46

variacin de peso, por lo que una fraccin pequea se pas por tamiz #28 generando el

siguiente resultado:

Tabla 19.- Compresin lote 3 con mezcla tamizada por malla #28

Mezcla tamiz #28

Lote 3

Carga manual Especificacin Muestra N 20 20 Peso (g) 0,7 0,6911 Dureza (Kp) 8-12** 7,6* Friabilidad < 1% 0,11% Desintegracin < 10min ---

Se descart la compresin de la mezcla tamizada ya que no favoreci al ajuste de peso de los

comprimidos, por lo que se elimin el granulado de la tabletera y se carg manualmente con

granulado sin modificaciones.

Tabla 20.- Compresin lote 3 con ajuste de velocidad del carro alimentador.

Vel. Alimentador 11rpm

Lote 3

Carga manual Especificacin Muestra N 20 20 Peso (g) 0,7 0,6974 Dureza (Kp) 8-12** 8,4* Friabilidad < 1% 0,11% Desintegracin < 10min 5min

47

Se observ que al bajar la velocidad del alimentador, la menor agitacin de la mezcla permite

el correcto llenado de las matrices y ajuste de peso para el producto. Los ncleos estn dentro

de los parmetros estndar, estableciendo este parmetro para los lotes posteriores.

b) Compresin lotes 3, 4 y 5 con carga neumtica de la tabletera.

Tabla 21.- Resultado comparativo de controles en proceso en la etapa de compresin de

los lotes estudiados.

Lote 3 Lote 3 Lote 4 Lote 5

Carga Manual / Ajuste final de compresin

Carga Neumtica

Carga Neumtica

Carga Neumtica

Especificacin Muestra Muestra Muestra Muestra

Aspecto

blanco,

redondo,

biconvexo, sin

ranura, con

logo de Bag

en una de sus

caras

Cumple Cumple Cumple Cumple

N 20 20 20 20 20 Peso (g) 0,7 0,697 0,7024 0,7004 0,7025 Dureza (Kp) 8-12** 8,3* 8,7* 8,4* 9,1* Friabilidad < 1% 0,16% 0,13% 0,10% 0,13% Desintegracin (37C) < 10min 5min 5min 6min 6min

De la tabla 21 se puede observar que trabajar a 11rpm de velocidad del alimentador permite

mantener la velocidad de compresin de 52rpm con un ajuste adecuado de peso de los

ncleos. El producto comprime de forma adecuada dando dureza dentro de los parmetros

establecidos. La desintegracin est dentro del rango y la friabilidad es muy baja. No se

observa tendencia al capping o destape de los ncleos, lo que predice un buen

comportamiento en las pailas de recubrimiento.

48

3.5 Anlisis de ncleos de lotes 3, 4 y 5

a) Carga manual (lote 3)

Tabla 22.- Anlisis de ncleos lote 3 (carga manual): uniformidad de contenido y test de

disolucin

i) Uniformidad de contenido

Promedio Mnimo - Mximo - RSD%

Metamizol Sdico DC 90% 108,7% 106,8% - 111,0% - 1,3%

Cafena Anhidra 100,0% 97,9% - 103,7% - 1,8%

Ergotamina Tartrato 99,9% 99,6% - 104,1% - 3,5%

Los ncleos cumplen con los rangos establecidos en USP 32 para la uniformidad de contenido

de los activos.

ii) Test de disolucin

Promedio Mnimo - Mximo

Metamizol Sdico DC 90%

Cafena Anhidra

Ergotamina Tartrato

107,0% 104,0% - 111,0%

95,0% 94,0% - 96,0%

89,0% 87,0% - 92,0%

El test de disolucin cumple con los rangos establecidos en la USP 32 para la cantidad

declarada de las tabletas, no menos del 70% (Q) de la cantidad declarada de Ergotamina

Tartrato, no menos del 75% (Q) de la cantidad de Cafena declarada y no menos del 70% (Q)

del Metamizol declarado.

49

b) Carga neumtica (lotes 3, 4 y 5)

Tabla 23.- Uniformidad de contenido y test de disolucin en lotes estudiados.

i) Uniformidad de contenido

Min. Max. RSD% Promedio

Especificacin Metamizol Sdico DC90% 85,0% 115,0% --- --- USP 32 Cafena Anhidra 85,0% 115,0% --- --- Ergotamina Tartrato 85,0% 115,0% --- --- Lote 3 Metamizol Sdico DC90% 96,1% 104,0% 2,9% 100,1% Carga Neumtica Cafena Anhidra 92,5% 101,0% 2,9% 97,3%

Ergotamina Tartrato 99,6% 104,1% 3,5% 99,9% Lote 4 Metamizol Sdico DC90% 101,5% 109,1% 2,4% 104,2% Carga Neumtica Cafena anhidra 90,0% 100,7% 4,1% 95,7%

Ergotamina Tartrato 96,4% 107,7% 4,3% 100,7% Lote 5 Metamizol Sdico DC90% 91,4% 101,1% 2,9% 96,7% Carga Neumtica Cafena anhidra 91,0% 99,0% 2,8% 95,5%

Ergotamina Tartrato 96,4% 107,7% 4,3% 100,7%

Los resultados analticos de uniformidad de contenido de Ergotamina se mantienen dentro de

rango con 15 y 17 minutos.

Se observ que aumentando el tiempo de mezclado de 15 a 17 minutos la RSD% de

Ergotamina no disminuye, slo aumenta de 3,5% a 4,3%, por lo que para instructivos se

establece el tiempo de mezclado en 15 minutos.

50

ii) Test de disolucin

Min. Max. Promedio

Especificacin Metamizol Sdico DC90% No menos del 70% (Q) de lo

declarado

Cafena anhidra No menos del 75% (Q) de lo

declarado

Ergotamina Tartrato No menos del 70% (Q) de lo

declarado

Lote 3 Metamizol Sdico DC90% 98,5% 104,4% 101,4% Carga Neumtica Cafena anhidra 93,6% 96,3% 94,8%

Ergotamina Tartrato 86,9% 92,4% 89,2% Lote 4 Metamizol Sdico DC90% 100,3% 107,1% 103,2% Carga Neumtica Cafena anhidra 92,6% 100,7% 96,5%

Ergotamina Tartrato 88,4% 98,4% 92,9% Lote 5 Metamizol Sdico DC90% 96,3% 105,4% 99,8% Carga Neumtica Cafena anhidra 90,6% 101,4% 96,9%

Ergotamina Tartrato 87,0% 103,9% 95,0%

Respecto al test de disolucin se observa que cumple (segn USP32) en ambas pruebas

realizadas: 15 minutos y 17 minutos de mezclado.

51

4. Anlisis de materias primas utilizadas

Se realiz comparacin de los diferentes lotes de materia prima utilizadas para la

fabricacin de los lotes estudiados. El resultado fue:

Tabla 24.- Evaluacin de nmeros de lote de diferentes materias primas utilizadas en fases

externa e interna.

Fase externa: Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5

Metamizol

Sdico DC90%

043 10

1/1

85,9%

043 10

1/1

85,9%

408 10

1/1

83,7%

408 10

1/1

83,7%

408 10

1/1

83,7%

----------

358 10

1/1

84,6%

Celulosa

Microcristalina

PH 200

N/A

N/A

470 10

1/3

470 10

1/3

470 10

1/3

52

Fase interna: Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5

Cafena

Anhidra

21471020

8/11

100,0%

21471020

8/11

100,0%

22593060

5/12

100,4%

22983080

5/12

100,5%

22983080

5/12

100,5%

Ergotamina

Tartrato

21685030

2/5

96,1%

21685030

2/5

96,1%

22288060

4/4

95,1%

23191080

7/7

96,9%

23191080

7/7

96,9%

Almidn

Glicolato de

Sodio

22258050

1/1

22258050

1/1

22258050

1/1

22258050

1/1

22258050

1/1

Aerosil

22147050

16/30

22147050

16/30

22147050

26/30

22147050

7/30

22147050

7/30

Celulosa

Microcristalina

PH 101

22007040

3/5

22007040

3/5

22587060

16/34

22587060

1/34

22587060

1/34

Celulosa

Microcristalina

PH 200

N/A N/A 470 10

1/3

470 10

1/3

470 10

1/3

El anlisis mostr que slo existe diferencia en uno de los lotes de Metamizol Sdico

utilizado en el lote 5, incorporado dentro de la fase externa lo que podra explicar las

diferencias dentro del patrn de compresin. Ver certificados de anlisis de Metamizol Sdico

DC 90% entregado por el proveedor en anexo 1.

53

5. Estimacin de la disminucin de costos de fabricacin.

Personas:

Se puede estimar que la fabricacin de un lote estndar del anti-jaquecoso por va hmeda

tarda 80 horas/lote a diferencia de uno de compresin directa que tardara aproximadamente

55 horas/lote, considerando 4.000 pesos/hora por operario, lo que reduce el gasto de

horas/hombre de acuerdo a:

Maquinaria:

Se calcula que para un lote estndar por va hmeda utilizando todos los equipos relacionados

a su proceso de fabricacin que incluyen rotogranulador, granulador cnico, secador de lecho

fluido, granulador oscilante, mezclador, tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento,

considerando un valor de 70 pesos/KW generara un consumo estimado de:

Para un lote estndar elaborado por compresin directa, utilizando todos los equipos

relacionados a su proceso de fabricacin que incluyen granulador oscilante, mezclador,

tabletera de alta velocidad y pailas de recubrimiento, generara un consumo estimado de:

El ahorro anual estimado en maquinaria sera $808.017

Anualmente se calcula un ahorro total aproximado de $11.708.017

54

Discusin

La compresin de los lotes 1 y 2 fabricados de acuerdo a la formulacin original

(Moraga, 2009) fue realizada en tabletera de baja velocidad debido a que la mezcla no

cumpla con parmetros de flujo, generando bloques de mezcla frente a los sensores de las

tolvas en la tabletera SEJONG, por lo que no fue posible su compresin en ste equipo con

los parmetros establecidos de acuerdo al mtodo de fabricacin actual (51.840

comprimidos/hora). En tabletera de baja velocidad (MANESTY) fue posible ajustar el peso

para obtener ncleos en condiciones para pruebas de control en proceso y estudios analticos,

los cuales fueron satisfactorios, a diferencia del de flujo que fue deficiente.

El cambio para la compresin desde la tabletera SEJONG de alta velocidad a la tabletera

MANESTY de baja velocidad de compresin permite la elaboracin de ncleos con peso

estable para realizar los controles de proceso. Esto se debe a que la velocidad de compresin

es ms lenta y compensa el flujo defectuoso, dando ms tiempo al llenado de matrices para

obtener un peso ms estable.

En la etapa de control de proceso, se midi el parmetro de dureza en equipo Durmetro

Pharma Test PTB311. La especificacin del rango de dureza est determinado para equipo

Erweka Multicheck presentando una diferencia de aproximadamente 1.5Kp ms que el equipo

utilizado, por lo que la diferencia que presentan los datos de control de proceso de los lotes se

consideran dentro del rango de especificacin de acuerdo a los instructivos de fabricacin.

Del anlisis de uniformidad de contenido de Ergotamina de los lotes 1 y 2, se pudo observar

que ya sea por tiempo o por nmero de vueltas, no se pierde la uniformidad del frmaco, lo

55

que permite realizar los siguientes pilotos indistintamente a esos parmetros. Se decide

entonces realizar los pilotos siguientes manteniendo los tiempos indicados segn Moraga

(2009).

A causa del flujo deficiente dentro de las tolvas de la tabletera SEJONG, se decidi hacer los

estudios de reformulacin, se observ que el flujo no se vio modificado por la adicin de otras

materias primas. Se decidi entonces optar por la modificacin del tamao de partcula de la

mezcla, sin adicin de nuevas materias primas, distintas a la formulacin original, para evitar,

por otro lado, la necesidad de realizar nuevamente las pruebas de compatibilidad, optando por

el aumento del tamao de partcula al adicionar Celulosa Microcristalina (Avicel) PH 200, de

mayor tamao de partcula que el Avicel PH 101.

De las pruebas realizadas aumentando el tamao de partcula, se desprende que, si bien las

pruebas (1) y (4) tienen mayor tiempo de flujo para 100g de polvo, stas no requieren de

vibracin externa para atravesar la boquilla de 10mm. La prueba (1) incluso comenz a correr

sin movimiento del aspa del equipo. Se determin que sustituyendo un 90% de Avicel PH 101

por Avicel PH 200 se obtiene un flujo constante de la mezcla por lo que fue esta la proporcin

utilizada para la reformulacin.

Las pruebas (2) y (3) tuvieron tiempos de flujo menor y relativamente parejo, pero en un

comienzo necesitaron de vibracin para iniciar el flujo de polvo por lo que no fueron

candidatos a la nueva formulacin.

Durante la compresin de la prueba (4) de la etapa de reformulacin, de acuerdo al

instructivo, el rango de dureza establecido es de 8 a 12 Kp con una media de 10Kp, para el

56

equipo ERWEKA MULTICHECK, por lo tanto, equivaldra a un rango de dureza aproximado

de 7 11Kp, es decir, la dureza promedio de los comprimidos estara levemente sobre la

media, pero en s, es irrelevante dado que la prdida de peso por friabilidad fue menor al 1%,

lo que indic que probablemente los comprimidos no se destaparan dentro de las pailas de

laqueado.

Se realiz la prueba de tiempo ptimo de mezclado (TOM) que al ser comprimida en tabletera

de alta velocidad present buenos parmetros de flujo y de control en proceso demostrando

que el aumento de tamao de partcula no gener variaciones en los ncleos de acuerdo a los

estndares de control en proceso, pero si en los parmetros mecnicos de la mezcla.

El cambio de las proporciones de Avicel (prueba 4) es positivo para mejorar del flujo de la

formulacin, por lo que se confirma el uso de sta nueva proporcin de Avicel en la mezcla

para la fabricacin de los lotes siguientes.

El anlisis granulomtrico de la prueba de TOM solo pretende obtener una imagen de la

distribucin de los slidos en los tamices utilizados para compararlos con los dems lotes

fabricados. No se realiz determinacin de clasificacin de la mezcla de acuerdo a USP32

debido a que para la utilizacin de esta herramienta, la mezcla debe tener una distribucin

normal de tamao de partcula, lo que no aplica en este caso. Este anlisis demostr que si

bien los lotes 3, 4 y 5 no fueron similares a la granulometra de la prueba de TOM, no

presentan variaciones significativas entre s.

En la Etapa 2, el lote 3 se fabric con el tiempo de mezcla calculado a partir de la prueba de

TOM, valor que se decidi modificar dado que la RSD% de Ergotamina en la uniformidad de

57

contenido en ncleos daba valor elevado, volviendo a los tiempos originales de mezclado.

Segn Moraga, (2009) para la fabricacin de los lotes 4 y 5, para verificar posteriormente

como vari la RSD% de Ergotamina en las muestras.

Con el anlisis granulomtrico comparativo entre lotes se observ que la fraccin ms gruesa

presenta una gran variacin referente a las dems fracciones que tienen cierta similitud en el

parmetro porcentual y coeficiente de variacin. Este hecho puede ser debido a la variacin

en la forma de tamizaje en el proceso de fabricacin, ya que la prueba de TOM fue tamizada

en forma manual para su fabricacin a diferencia de los lotes 3, 4 y 5 que fueron tamizados

en tamiz oscilante que puede aumentar la cizalla de las partculas. A pesar de la diferencia

entre tamices, la mezcla presenta condiciones de flujo adecuadas para ser comprimidas en una

tabletera de alta velocidad como la SEJONG, basndose en los resultados de compresin. Se

observ adems que existe una mayor similitud de distribucin en los tamices que retienen

polvo fino.

Del estudio de flujo de los lotes, se ha observado empricamente en el tiempo que un valor

ideal para flujo es menor o igual a 35,0s/100g. Dadas las condiciones de la mezcla, por el

aumento del tamao de partcula, permite la compresin en tableteras de alta velocidad

manteniendo peso constante durante la compresin, a pesar del flujo ms lento (mayor a

35,0s/100g)

El flujo de la prueba de TOM, respecto a los dems lotes fabricados, puede verse favorecido

por el alto tiempo de mezclado de la prueba, debido a las fuerzas cohesivas (van der Waals y

tensin superficial) que interactan entre partculas de pequeo tamao (menor a 100 m) lo

que puede formar agregados rgidos de mayor tamao que a pesar de ser destruidos por la

58

cizalla propia del mecanismo de mezclado, se comportaran como una partcula de mayor

tamao dentro del sistema. (Shinbrot et al, 2007)

La compresin del lote 3 al ser realizado en 2 fases, la primera de carga manual y la segunda

de carga neumtica, buscaba obtener informacin de acuerdo a si exista diferencias en ambos

tipos de carga para la tabletera ya que la carga neumtica dado las propiedades de la mezcla

podra haber afectado la uniformidad del polvo. Se observ que no present diferencia

significativa en los resultados de control en proceso y de los anlisis de uniformidad de

contenido y disolucin de acuerdo al tipo de carga realizado en las tolvas.

Del anlisis de los ncleos del lote 3, dado que en la uniformidad de contenido de

Ergotamina, parmetro crtico de anlisis, donde el RSD% fue de 3,5%, se decidi volver a

los tiempos de mezclado inicialmente establecidos por Moraga, 2009, cambiando de 15

minutos de mezclado a 17 minutos, para verificar si este parmetro disminuye con el

mezclado.

Dado a la variacin que se realiz en el tiempo de mezclado del lote 3 de carga manual

respecto a los lotes 3, 4 y 5 de carga neumtica de 15 a 17 minutos de mezclado, se verific,

mediante el anlisis de uniformidad de contenido, que no hay cambios significativos en la

disminucin de la desviacin estndar relativa (RSD%) de Ergotamina por lo que para lotes

posteriores se determin el tiempo de mezclado en 15 minutos ya que de esta manera se

disminuye el costo de fabricacin por medio de la disminucin en el tiempo de mezclado

(horas/mquina)

59

Considerando el parmetro de velocidad de compresin, el lote 5 debi ajustar desde una

velocidad de inicio ideal de 52rpm a una de 39rpm, mantenindose hasta el final del proceso.

Se estim que este parmetro podra verse afectado por el lote de materia prima diferente de

Metamizol (358-10), con tendencia a un menor tamao de partcula, utilizado para la

fabricacin del lote 5, ya que todos los dems lotes fabricados (3 y 4) se comprimieron a 52

rpm con velocidad del alimentador de 11rpm, en donde se trabaj con idnticos nmeros de

lote de materias primas. Este resultado es slo un supuesto, ya que las granulometras de los

lotes en estudio no son decisivas para esta afirmacin.

El cambio de va hmeda a compresin directa del anti-jaquecoso, a dems de disminuir los

costos, aumenta la capacidad de planta del laboratorio por lo que generara el espacio

necesario para poder elaborar ms lotes por ao de un determinado producto de acuerdo a la

demanda as como poder incluir productos nuevos a la lnea de fabricacin de sta planta

farmacutica.

Un punto adicional en la disminucin de costos sera la modificacin de la laca de

recubrimiento utilizando productos de secado ms rpido, con mejor cobertura para disminuir

ah las horas/hombre y horas/maquina de rea de recubrimiento.

60

CONCLUSIONES

Fue posible hacer el escalamiento de la formulacin emanada del departamento de

investigacin y desarrollo, desde 1,5Kg, hasta 30,0Kg.

Se logr una mezcla directa que cumple con la uniformidad de contenido y

parcialmente el flujo.

Se determin que a pesar de no tener un flujo ptimo, el granulado tiene un

comportamiento adecuado para la compresin en tableteras de alta velocidad.

Se obtuvieron ncleos con uniformidad de dosis, dentro de los parmetros de test de

disolucin, con peso, dureza y friabilidad adecuados que resistirn el estrs generado

en la etapa de recubrimiento.

Se lograron disminuir los costos de fabricacin producto de la disminucin de horas

hombre y horas mquina.

61

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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Internado para optar al Ttulo de Qumico Farmacutico. Facultad de Farmacia.

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63

Anexo 1

Certificados de anlisis de materia prima (Metamizol Sdico DC 90%) lotes 358-10 y

408-10

Cantidad retenida (%)

#12 0,1%

#20 20,3%

#40 35,4% #60 17,0%

#100 13,0%

#200 6,8%

Fondo 7,4%

408-10

64

Cantidad

retenida (%)

#12 --- #20 15,0%

#40 34,5%

#60 20,4%

#100 18,6% #200 7,6%

Fondo 3,9%

358-10

PORTADAAgradecimientosNDICERESUMENSummaryINTRODUCCINI. Comprimidos y caractersticasII. Laboratorios Bag ChileOBJETIVOSObjetivo GeneralObjetivos EspecficosMATERIALES Y MTODO1. Materiales2. MetodologaRESULTADOS1. Frmula original de investigacin y desarrollo y primer escalamiento (etapa 1)2. Prueba de TOM3. Segundo Escalamiento (etapa 2)4. Anlisis de materias primas utilizadas5. Estimacin de la disminucin de costos de fabricacinDISCUSINCONCLUSIONESREFERENCIAS BIBLIOGRFICASANEXOAnexo 1. Certificados de anlisis de materia prima (Metamizol Sdico DC 90%) lotes 358-10 y 408-10