Boala celiaca (Enteropatia gluten-indusa/glutenica)Definitie:Boala celiaca, enteropatia glutenica, sprue celiac Afectiune cronica intestinala caracterizata prin atrofie vilozitara si malabsorbtie (clinic si biologic) (prezentare clasica: diaree, meteorism, flatulenta, scadere ponderala) aparute ca urmare a expunerii mucoasei intestinale genetic susceptibila la contactul cu anumite proteine din dieta, generic denumite gluten, continute in grau, secara, orz. Ea raspunde prompt (ameliorare clinica rapida, restaurarea lenta a morfologiei intestinale) la excluderea glutenului/cerealelor toxice (imunogenice) din dieta. Este o afectiune particulara ce combina o alergie alimentara cu o afectiune autoimuna / o intoleranta cronica la gluten

Epidemiologie (1)

-Afectiune frecventa, intalnita atat la adult cat si la copil, o conditie cronica, terapie exclusiv dietetica -Cea mai frecventa afectiune indusa de nutrimente la adult -Frecventa reala a bolii celiace nu este cunoscuta datorita numeroaselor forme clinice blande sau asimptomatice care raman nediagnosticate-Numai ~10-15% din cazuri sunt diagnosticate-Prevalenta BC manifeste clinic (diagnosticate) la adult variaza intre 1:400 si 1: 10 000-Cea mai mare prevalenta raportata: Marea Britanie si Irlanda (1:300 in vestul Irlandei)-Date recente: 1:100 (1%)-Frecventa a crescut de 5x in ultimii 50 de ani (2 cohorte testate tTG: 0.2%/9133 adulti Warren AIR Force Base 1948-1954 vs. 0.9% 12,766 US adults, iar mortalitatea a scazut de la 3.9 la 1.0)-Afectiunea este ubicuitara, caracterizata printr-o ampla variabilitate geografica-Arii geografice cu incidenta mare: N-V Europei, America de Nord-Arii geografice cu incidenta mica: S-E Europei, Africa, America Centrala si de Sus, Orientul Mijlociu, Extremul Orient-Variabilitatea geografica este guvernata de factori etnici/rasiali si de mediu frecventa la populatia alba din N-V Europei si America de Nord, evrei si rara la africani, asiatici, latino-americani etc caracteristica populatiilor la care graul reprezinta principala cereala din dieta PatogenezaPatogeneza are la baza interactiunea complexa dintre -factori de mediu-factori genetici -factori imunologici Atrofia intestinala este rezultatul injuriei/atacului imunologic-inflamator inadecvat al Lfc T asupra mucoasei intestinale aparut la persoane genetic susceptibile consecutiv contactului cu glutenul din dieta 1. Factori de mediu1932 Ph.D. : aparitia diareei dupa consumul de paine 1936 : evolutia clinica favorabila la excluderea fainii de grau Prolaminele compusii imunogenici din cereal

Proteine & peptides din cereale Gluten-alcool-solubileAlbumine-salin-solubileGlobuline-hidrosolubile

Gliadina (grau)Secalina (secara) Prolamine GlutenineOrdeina (orz) (, , , )Avenine (ovaz)! Trasatura comuna a prolaminelor: polipeptide bogate in glutamina si prolina (continutul de glutamina este >30%, iar cel de prolina >15% in prolaminele din grau, secara, orz); GM~30 000-70 000 D Similitudinea imunologica dintre motivul proteic din prolamine si patogeni enterici ca Ad12 (proteina 54kD-E1b) sugereaza ca expunerea la adenovirusul 12 la persoane susceptibile poate reprezenta un trigger pentru aparitia bolii celiace

2. Factori genetici-Concordanta la gemeni: 70%-Prevalenta la rudele de gradul I: 10-15%-Susceptibilitate genetica se asociaza cu prezenta haplotipului HLA DR3-DQ2 (95%) sau DR4-DQ8 -Numai ~30-40% din subiectii cu EG prezinta aceste haplotipuri (numai 1/3 din susceptibilitatea genetica pentru EG este legata de regiunea HLA, lasand un loc important susceptibilitatii genetice non-HLA )

3. Factori imunologici APC (celulele cu functie de procesare si prezentare antigenica) caracterizate prin haplotipul HLA DR3-DQ2 sau DR4-DQ8 prezinta peptidele gliadinice limfocitelor T intestinale ce initiaza un raspuns imun inadecvat soldat cu injuria epiteliului intestinal mediata de citokine ca IFN si IL-15 Prezentarea antigenica a gliadinei este facilitata de enzima tTG (transglutaminaza tisulara) care deamineaza reziduurile de glutamina din gliadina cu aparitia epitopilor -gliadinici ce se leaga preferential de Lfc T in prezenta HLA-DQ2) tTG si gliadina reprezinta substratul testelor serologice cheie pt diagnosticul bolii celiace (Ac anti-tTG si anti-gliadina acuratete 75%, indeosebi anti-DGP anti-peptid gliadinic deaminat acuratete > 95%)Anomaliile imunologice din BC intereseaza atat: imunitatea umorala: - cresterea de 2-6x a limfocitelor B (Ig+) in lamina propria - prezenta Ac tip IgA, IgG si totali anti-gliadina, anti-reticulina, anti-endomisium, anti-transglutaminaza tisulara (tTG) - sensibilitate si specificitate >95% - rol: screeningul persoanelor susceptibile, diagnosticul BC la copil, urmarirea compliantei la tratament (dieta) imunitatea celulara: cresterea limfocitelor intraepiteliale (IEL) (CD8), infiltrarea CD4 a laminei propria, citokine proinflamatoriiAnatomie patologica

In BC leziunile morfologice intereseaza numai mucoasa intestinala; submucoasa, musculara si seroasa nu sunt afectate Severitatea maxima a leziunilor este intalnita la nivelul intestinului proximal (duoden, jejun proximal) Sistematizate didactic la nivelul celor 3 compartimente ale mucoasei:-epiteliul de suprafata (absorbtiv, vilozitar)-epiteliul glandular-lamina propriaEpiteliul de suprafata (absorbtiv, vilozitar) atrofie vilozitara modificarea taliei si bagajului enzimatic Ec infiltrarea epiteliului cu IELEpiteliul glandular alungirea criptelor glandulare Lieberkhn si cresterea numarului mitozelor la nivelul epiteliului regenerativLamina propria infiltrat inflamator Lfc, Pc, Eo, Mastocite Modalitati de prezentare clinica Manifestarile BC sunt variabile si complexe La o extremitate a spectrului clinic se afla pacientii cu manifestari clasice (diaree, steatoree, meteorism, flatulenta, declin ponderal, sechele nutritionale datorate malabsorbtiei, astenie), la cealalta extremitate se afla pacientii fara diaree, cu manifestari subtile, nespecifice, atipice sau asimptomatici (>50%) BC clasica diagnosticata in copilarie BC cu debut tardiv, la varsta adulta -Latenta pana la dg: ani (durata medie pana la dg 2008!!! 11 ani)-Confuzie cu IBS-Manifestari subtile, nespecifice, extraintestinale Dermatita herpetiforma Anemie feripriva/deficit folati Osteopenie Astenie cronica/sindrom hipoanabolic (retard statural) Infertilitate Complicatii obstetricale Manifestari neuro-psihice BC asimptomatica (rude de gradul I)BC latenta

Manifestari clinice clasice

1.Diaree -30-70%- 1-10/24h; volum 400-500 ml/zi-rancede, decolorate, aspect chitos- mecanism plurifactorial: osmotic, exces lipide malabsorbite, reducerea secretiei hormonilor digestivi, dilutia nutrimentelor in faza osmotica excesiva, accesul deficitar al enzimelor la substraturi 2. Durere abdominala3. Meteorism (balonare)4. Flatulenta5. Borborigme6. Modificari de apetitModalitati de prezentare atipice -scaderea/deficitul ponderal; retard staturo-ponderal la copil-astenie fizica, psihica, fatigabilitate-anemie (sideropenica/folat-priva)- parestezii, crampe musculare, tetanie - boala osteopenica: dureri osoase, fracturi patologice- manifestari hemoragipare: echimoze, epistaxis, hematurie, hemoragii digestive, genitale etc.-manifestari neuro-psihiatrice: neuropatie periferica, ataxie, schizofrene, sindromul de hiperactivitate-deficit de atentie- stomatita aftoasa recurenta, glosita si stomatita angulara- anomalii menstruale, impotenta, infertilitate, avort spontan, retard de dezvoltare fetalaConditii asociate cu boala celiaca S-au descris peste 100 de afectiuni asociate BC, majoritatea cu patogeneza autoimuna - Afectiuni dermatologice: dermatita herpetiforma, eritem nodos -Afectiuni autoimune endocrine: DZ tip I, afectiuni autoimune tiroidiene/suprarenaliene (Addison) - Afectiuni autoimune ale tesutului conjunctiv: artrita reumatoida, sindromul Sjogren, lupus eritematos sistemic - Afectiuni hepatobiliare: colangita sclerozanta primitiva, ciroza biliara primitiva, hepatita autoimuna, transaminaze crescute - Afectiuni gastrointestinale: bolile inflamatorii intestinal IgA, nefropatia IgA, sindrom Down, sindrom Turner, gastrita limfocitara, colita microscopica -Conditii variate: deficit IgA, nefropatia IgA, sindrom Down, sindrom Turner

Conditii asociate cu risc crescut pentru boala celiaca rudele de gradul I (10-15%) si II (2.6-5.5%) ale pacientilor celiaci DZ tip I (2-5% adulti; 3-8% copii) afectiuni autoimune tiroidiene (3%) anemie sideropriva simptomatica (10-15%) si asimptomatica (2-9%) colita microscopica (15-27%) sindromul de intestin iritabil (3.4%) osteoporoza (1-3%) transaminaze crescute (1.5-9%) hepatita autoimuna (3-6%), ciroza biliara primitiva (0-6%) sindromul Down (3-12%) sindromul de oboseala cronica (2%) Infertilitate (2-4%)

DiagnosticTeste biochimice si hematologice de prima linie (de screening) Teste de absorbtie intestinala (d-xiloza, steatoree, TT lactoza) Biopsia intestinala Teste serologice (autoanticorpi: EMA, tTG) Screening? Rude de gradul I, DZ tip I, dermatita herpetiforma, boli autoimmuneDiagnosticul serologic Raspandirea cunostintelor despre boala celiaca si cresterea indexului de suspiciune clinice au condus la cresterea dramatica a dg- diagnosticul s-a simplificat ca urmare a largei raspandiri si accesibilitatii dg serologic- serologia anti-tTG ramane cel mai utilizat test pentru diagnostic - HLA DR3-DQ2 - serologia anti-DGP (deamidated gliadin peptide) IgG si IgA este indicata:- AGA+ cu tTG/EMA (-) - bio jejunala evocatoare cu tTG negativ- in deficitul IgAGold-standard diagnostic: biopsia intestinala -Atrofie vilozitara -Alungirea criptelor glandulare -Infitrat inflamator in corion -Cresterea numarului IELDiagnostic: Teste serologice (privire integrata si utilitatea clinica) TestSpecificitateSensibilitate

IgA anti-gliadina80%

IgG anti-gliadinavariabilaNespecifica

IgA anti-endomisium96-97% (studii animale)90% (studii umane)100% (s. animale)100% (s. umane)

IgA tTG90% (s. animale)98% (s. umane)95% (s. animale)98% (s. umane)

IgG tTG40%98%

Complicatii Mortalitate: usor crescuta comparativ cu pop. generala (forme malabsorbtive, dg intarziat, lipsa de complianta la DFG, limfom?) Risc pentru afectiuni maligne: limfom intestinal primitiv T/B; limfom non-Hodgkinian T/B extraintestinal (SIR 50-100x) cancere solide: carcinom orofaringe (SIR 2.3), carcinom scuamos esofagian (SIR 4.2), adenocarcinom intestinal (SIR 10x) si colonic (SIR 1.5)- limfom T difuz multifocal cu punct de plecare IEL- 50-100x mai frecvent decat in populatia generala- clinic: durere abd, scadere ponderala, caracter refractar la DFG- diagnostic dificil; concomitent / in evolutie Complicatii nutritionale: boala osteopenica, anemie feripriva, retardarea cresterii, deficite nutritionale, infertilitate, afectiuni autoimune extraintestinale

TratamentPrincipiul terapeutic cheie Sigura afectiune digestiva al carei management este dietetic: dieta fara gluten (DFG) riguroasa si permanenta (principiul terapeutic cheie) DFG = denumire generica pentru dieta care contine gluten < 5 mg/zi - echivalentul a 20 ppm gluten/zi (Codex Alimentarius 118-1981)Dieta fara gluten .How much is too much ? -Dieta zilnica contine ~ 10 000 mg gluten/zi-O felie de paine contine ~ 2 000 mg gluten-Micro-suplimetarea cu gluten a dietei pacientilor cu boala celiaca controlata de > 2 ani sub DFG cu 50 mg gluten/zi (echivalentul a 1/40 dintr-o felie de paine!!!) control histologic peste 90 de zile: demonstreaza inducerea modificarilor histologice (scaderea taliei vilozitatilor, alungirea criptelor glandulare) Scopul terapiei (DFG) controlul manifestarilor clinice cresterea calitatii vietii prevenirea complicatiilor nutritionale pe termen lung (anemia cronica, boala osteopenica, denutritia, atrofia splenica) prevenirea complicatiilor maligne, in particular a limfomului si adenocarcinomului intestinal Teoretic: simplu, clar, rigurosIn practica: deziderat greu de atins deoarece glutenul reprezinta un constituient ubicvitar al dietei de tip vestic, excluderea lui fiind dificila si, in acelasi timp, frustranta Excluderea alimentelor provenind din grau, secara, orz Ovazul este permis, cu conditia ca sa nu fie contaminat cu gluten in cursul macinarii, ambalarii sau depozitarii Permise, inlocuind cerealele toxice: porumb, orez, cartofi, soia, tapioca, amidon, hrisca etc. Se recomanda cautarea atenta a etichetelor/simbolului gluten-free la preparatele industriale Se recomanda citirea atenta a tuturor ingredientelor din preparatele procesate industrial/comercial Amidonul pur, necontaminat este permis Orice forma de bere este strict interzisa; vinul & bauturile distilate sunt permise Atentie la utilizarea glutenului ca aditiv, conservant si stabilizator alimentar Restrictia initiala de lactoza poate fi necesara Medicamentele esentiale se recomanda a fi administrate parenteral daca malabsorbtia este severa Asigurarea permanenta a consilierii, informarii si motivarii pac.

Doar 50-70% din pacientii cu BC mentin DFG datorita: - non-compliantei (indeosebi la pts. asimptomatici)- dificultatilor mentinerii DFG si aportului neintentionat: alimentele gluten-free greu disponibile (restaurant, prieteni etc) dificultati de preparare in casa calitati organoleptice reduse contaminarea alimentelor, medicamentelor in procesul de fabricatie prezenta glutenului rezidual in ovaz, amidon etichetarea gresita a alimentelor ca gluten free consumul produselor nesigure (bere) personalul medical nu e suficient instruit/nu are timp dedicat instructiei pacientilor aderarea la organizatii de profil costuri aditionale importanteNu sunt gluten-free: pasta de dinti guma de mestecat rujuri, lipstick, gloss bomboane aromatizanti medicamente vitamine & suplimente cereale safe (faina de soia, mei, sorg)Raspunsul clinic: -apare in zile-sapta de la instituirea DFG (de regula - 2 sapt)-~70% la 2 sapt Raspunsul histologic: -Gradul si rapiditatea sunt inpredictibile-invariabil urmeaza raspunsului clinic-cel mai precoce: la 2-3 luni dar poate dura pana la 2 ani Lipsa raspunsului la dieta fara gluten : nu este boala celiaca nu este doar boala celiaca (diagnostic asociat) nu mentine DFG (intentionat / neintentionat) boala celiaca refractaraDin 100 de pacienti cu boala celiaca 90% raspund la DFG 10% nu raspund 1-2% sunt refractari (suport nutritional, imunosupresoare): risc nutritional si malign major!

Tratamentul EG refractare la DFG identificarea si corectarea deficitelor nutritionale (poate fi nevoie de TPN temporar) 5-ASA : experienta limitata dar incurajatoare Imunosupresoare: budesonid (Budenofalk, Entocort) experienta limitata dar incurajatoare corticoterapie sistemica azatioprina / 6-mercaptopurina tacrolimus, ciclosporina

Probleme cheie -Boala celiaca nu este o afectiune rara la adult : 10-15% populatie -Considerarea diagnosticului este esentiala (contrar, dg poate fi tardiv) -Sub/supra-diagnosticul bolii celiace: Forme subtile / atipice / asimptomatice / latente -Diagnosticul serologic apropiat de valoarea metodei gold-standard (biopsia intestinala) -Complicatii nutritionale / maligne / infertilitate -Tratamentul prin DFG : costisitor si frustrant

4