ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES: ESCLEROSIS

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTESDESMIELINIZANTES:

ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLE

Í ÍYOLANDA GARCÍA BENÍTEZ (QIR-4)HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA.

MADRID 18-02-10

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓNDesafío para la Neurología:• Desafío para la Neurología:

– Etiologíag– Afectan a adultos jóvenes – Diversidad de sus manifestaciones

• Inflamación y destrucción selectiva de la mielina (SNC)

• No existen pruebas específicas

Di ó ti b d l i i t d t• Diagnóstico basado en el reconocimiento de patrones clínicos peculiares de la lesión que producen (SNC)

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN• MIELINA

• Bicapa fosfolipídica creada por• Bicapa fosfolipídica creada por los oligodendrocitos (SNC)

• Nódulos de Ranvier son espacios situados entre las vainas de mielina (potenciales d ió )de acción)

• Aislante electroquímico permitiendo el impulso nervioso saltatorio hacia las distintas partes del cuerpo

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES

Deficiencia de mielina : Esclerosis Múltiple, l di t fi f l i liti f l tí tleucodistrofias, encefalomielitis, encefalopatías, etc,…

• LEUCODISTROFIAS• LEUCODISTROFIAS

- Enfermedades genéticas del metabolismo de la mielina.- Síndrome clínico general: tetraplejia, ataxia, ceguera, sordera, deterioro mental y es de evolución progresiva.- Niños (raro jóvenes y adultos)Niños (raro jóvenes y adultos)- Existen diferentes causas de defectos metabólicos (lisosomas, peroxisomas, mitocondrias,..)

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES

• ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA

• Inflamatoria aguda y monofásica• Inflamatoria, aguda y monofásica• Niños y adultos jóvenes• Comienzo: 1 - 4 semanas después de una vacunación o una infección

sistémica (en ocasiones sin acontecimiento previo)sistémica (en ocasiones sin acontecimiento previo)• Autoinmunitaria provocada por la sensibilización de los linfocitos frente

a antígenos del SNC.

• ENCEFALOMIELITIS AGUDA HEMORRÁGICA

• Agresiva • Pocos días tras una infección respiratoria, normalmente inespecífica

(gripal y de etiología incierta), en ocasiones debido a Mycoplasma i P d í d i fáli i lí ipneumoniae. Produce un síndrome meningo-encefálico-mielínico

agudo muy grave (mortal en pocos días)

ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLEE f d d d i li i á ú d l SNC• Enfermedad desmielinizante más común del SNC

• Origen desconocido • Sistema Inmunitario desempeña un papel crucial en la patogénesisSistema Inmunitario desempeña un papel crucial en la patogénesis.

• Epidemiología: edad de comienzo entre 20-40 años IncidenciaEpidemiología: edad de comienzo entre 20 40 años. Incidencia ligeramente más frecuente en mujeres (ratio 3:1)

• Prevalencia: más frecuente en latitudes elevadas, Norte de Europa occidental y de EE.UU y Canadá (60/100.000)R d l E d E ñ 10/100 000• Rara cerca del Ecuador. España 10/100.000

• Factores ambientales decisivos en la etiología y patogenia de la enfermedad. (vitamina D)( )

ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLE• La ubicación de una

lesión del SNC determina el alcance dedetermina el alcance de los síntomas físicos que provocaprovoca.

ESCLEROSIS MÚLTIPLEESCLEROSIS MÚLTIPLEM if t i lí i i d d d• Manifestaciones clínicas muy variadas y dependen del lugar de la lesión

PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EML EM• La EM:

– inflamación– desmielinización – gliosis (cicatrización)

• Comienzo por un mecanismo inflamatorio autoinmune mediado por linfocitos T

t ti ti d lautoreactivos activados al reconocer péptidos expresados por macrófagos (infección viral o antígeno)(infección viral o antígeno)

• Péptidos tienen la estructura molecular de algunosmolecular de algunos antígenos (SNC)

PATOGÉNESIS DE LA EMPATOGÉNESIS DE LA EM

• Activación de las células T, proliferación y expresión deproliferación y expresión de receptores de adhesiónmigración al tejido nervioso a través de la barreratravés de la barrera hematoencefálica

• Reactivación astrocitos y células de la glía que ahora presentan antígenos al SNC.


• Nueva cascada de procesos inflamatorios

• secrección de citocinas, factores quimiotácticos (interleucinas interferón(interleucinas, interferón, TNF,...) y otras moléculas como NO, glutamato y radicales libresradicales libres,

• daño la mielina, oligodendrocitos y neuronas


• Autoinmunidad humoral (células B) síntesis de Ac(células B) síntesis de Ac contra la MBP (Proteína Básica de Mielina) y desarrollo de lesiones de desmielinización

E á hi t t ló i d l• Exámen histopatológico de las lesiones muestran linfocitos B, linfocitos T inflamatorios ylinfocitos T inflamatorios y macrófagos


– Aumento local de IgM e IgG en LCR en > 90% de pacientes con EMp

– Se observa inflamación en conjunción con una disrupción d l b h t fáli (RM d li i )de la barrera hemato-encefálica (RM con gadolinio)

• Al final activación de la microglia y la neurodegeneraciónAl final activación de la microglia y la neurodegeneración crónica:

– Las lesiones producen pérdida acumulativa axonal incapacidad neurológica progresiva e irreversible

ASPECTOS AMBIENTALES Y GENÉTICOS DE LA EM

Factores ambientales Factores genéticos

• la existencia de un gradiente de latitud de la enfermedad

• estudios de concordancia gemelar• Recurrencias con los familiares de

• Estudios de inmigración1er grado

• Presencia de etnias resistentes (amerindios, huteritas,…)

• Casos agrupados (clusters) en áreas geográficas concretas

( )• Riesgo asociado a ciertas clases

del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH), a concretas

• Brotes epidémicos (islas Feroe tras 2ª Guerra Mundial)

p ( ),ciertos genes involucrados en la activación y regulación de las células TMundial)


• Asociación alélica entre EM y el CMH se describió hace ya más de 30 años.

• El complejo HLA:

cromosoma 6 (6p21.3)

224 genes224 genes 40% influye sobre el sistema inmunitario. En CMH se observan los polimorfismos más variables de todo el genoma (DP, DQ y HLA-B)


• Los productos de los genes HLA van a

t é tid lpresentar péptidos a los linfocitos T:

– la clase I presenta péptidos a los linfocitos T citotóxicos en colaboracióncitotóxicos en colaboración con moléculas CD8

– la clase II presentala clase II presenta péptidos a los linfocitos T colaboradores (helper) con la cooperación de CD4.


• Existen determinados alelos de HLA relacionados con la EM

• Genes involucrados en la progresión de la enfermedad

• Genes de protección y reparación de estas lesiones

• Asociación de determinados virus con EM :Epstein-Barr (EBV) Vi d l H H ti 6 (HHV 6)(EBV), Virus del Herpes Humano tipo 6 (HHV-6)

ESTUDIO DEL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR)

• El estudio proteico del líquido cefalorraquídeo (LCR) constituye una fuente importante de información en distintos cuadros neurológicos.

1) para evaluar el grado de afectación de la barrerahemato-encefálica consecutivo a la inflamaciónhemato-encefálica consecutivo a la inflamación

2) en la detección de procesos que impliquen una respuesta inm ne en el Sistema Ner ioso Central (SNC)inmune en el Sistema Nervioso Central (SNC)

3) en procesos degenerativos-destructivos del SNC, en los ) p gcuales existe una liberación de proteínas específicas desde el mismo hacia el LCR.

ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNÓSTICO DE LA EM

• Hinton (1922): pacientes con EM y sífilis tenían una precipitación anormal de proteínas del LCR (colloidalprecipitación anormal de proteínas del LCR (colloidal gold test)

• Lange (1946): control del pH y tamaño de las partículas a ge ( 9 6) co t o de p y ta a o de as pa t cu ascoloidales (“Curva D de Lange”)

• Kabat (1954): electroforesis (medida cuantitativa de ( ) (gamma-globulinas)

• Laterre (1970´s): bandas oligoclonales presentes en LCR pero no en suero (síntesis intratecal) (gel de agarosa)

ESTUDIO DEL LCR EN EL DIAGNÓSTICO DE LA EM

• Charles Poser (1983):

• LCR como apoyo diagnóstico de la EM• Establecen dos categorías: definida y probable (manifestaciones

lí i d l b t i )clínicas y de laboratorio)

– “Evidencia clínica”: anormalidades documentadas a través delEvidencia clínica : anormalidades documentadas a través del exámen neurológico

– “Evidencia paraclínica”: anormalidades en las imágenes, en los P t i l d b di á iPotenciales evocados o pruebas urodinámicas

– “Apoyo del laboratorio”: Bandas Oligoclonales en LCR, índice de IgG elevado o un incremento de IgG en 24h.g g

CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDE POSER (1983)

CATEGORÍA DATOS NECESARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE EM

EM lí i t d fi id 2 b t id i lí i d 2EM clínicamente definida 2 brotes y evidencia clínica de 2 lesiones

EM clínicamente definida con 2 brotes evidencia clínica de 1EM clínicamente definida con apoyo del laboratorio

2 brotes, evidencia clínica de 1 lesión y paraclínica de otra

lesión separadaEM clínicamente probable 2 brotes y evidencia clínica de 1

lesión

EM probable con apoyo del laboratorio

Sin datos clínicos

ELECTROFORESIS DE ALTA RESOLUCIÓN

• Separación por q/m• Separación por q/m

• Preconcentración de la muestra

Proteina tau (transferrina• Proteina tau (transferrina desializada) en β2

• Región γ (IgG)

METODOLOGÍA ACTUAL: ISOELECTROENFOQUE

• Se basa en el desplazamiento de moléculas cargadas, en un gradiente de pH. g p

• separación en un medio en el q e e iste na diferencia deque existe una diferencia de potencial y un gradiente de pH (ánodo y el cátodo)


• Las moléculas inicialmente: H< I ( +) át d- pH< pI (q+) cátodo

- pH> pI (q-) ánodo

• La migración las conducirá a una región donde el pH coincidirá conregión donde el pH coincidirá con su punto isoléctrico, (pH=pI)tendrán una carga neta nula y se detendrán. Las proteínas se sitúan en estrechas bandas donde coincide su pI con el pHcoincide su pI con el pH.


• La alteración inmunológica más frecuente en la EM es la activación de linfocitos T helper autorreactivos, la estimulación de los linfocitos B con producción de IgG dentro del SNC y la aparición de bandas oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeooligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

• Banda oligoclonal: cada una de las zonas homogéneas que aparecen en la zona γ de la l t f i d l t í d l LCR d idelectroforesis de las proteínas del LCR, producidas

por síntesis intratecal de inmunoglobulinas.

ISOELECTROENFOQUEISOELECTROENFOQUE

• Separación de IgG por I l t f (Isoelectroenfoque (mayor resolución y sensibilidad)

• Detección del patrón de bandas mediantebandas mediante “Inmunoblotting” (revelado (inmunoenzimático) sobre membrana de it l lnitrocelulosa

ISOELECTROENFOQUEISOELECTROENFOQUE

• Patrón de bandas estable l l d l tia lo largo del tiempo

R i• Respuesta inmune se mantiene temporalmente y específicamentey específicamente

Tabla 2 . Enfermedades inflamatorias del SNC asociadas con bandas IgG

Enfermedad Incidencia deBOC (%) Análisis Suplementarios

Esclerosis Múltiple 95 RM

Panencefalitis Esclerosante Subaguda 100 Ac anti-sarampión

adrenoleucodistrofia 100 Ac anti-treponémica

Neuro-SIDA 80 Ac anti-VIH

Neuro-Lyme 80 Ac anti-borrelia

Neuro-LED 50 Factor Anti-nuclearNeuro-LED 50 Factor Anti-nuclear

Neuro-Behcet 20 C´3 y polimorfonucleares en LCR

Ataxia- telangiectasia 60 IgA sérica

Neurosífilis 95 Ácidos grasos de cadena larga

Meningitis-uveítis de Harada 60 PCR sérica

Neuro-sarcoidosis <5 Test de Kveim

Encefalitis aguda <5 Ac antivirales

Meningitis aguda <5 Lactato en LCR, PCR sérica

tumor <5 Tomografía computarizada

TERAPIA EN LA EMTERAPIA EN LA EM

• Depende de las características y fase de la enfermedad:

● Brotes/remisiones• Progresiva• Progresiva

– La respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fasesLa respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fases iniciales. Finalmente, menos inflamatoria y más degenerativa.

– Brotes: típicamente tratados con glucocorticoides


– Agentes inmunomodulatorios o inmunosupresivos (interferon beta- 1a, interferon beta-1b, natalizumab,..)

• Disminución del número de recaídas• Reducción de la progresión de la incapacidad

A l ió á l t d l l i (MR)• Acumulación más lenta de las lesiones (MR)

– INTERFERÓN:

• Citocina moduladora del Sistema Inmunitario (mecanismo desconocido)Cl id i d di i ió d l f ó d• Claras evidencias de disminución del fenómeno de desmienilización demostrable por RM


• Otros tratamientos inmuno-moduladores/supresores

– Transplante de células madre hematopoyéticas

– Infusión de Inmunoglobulinas intravenosa (IVIG)

– ciclofosfamida, ciclosporina y la irradiación total del sistema linfoide (TLI)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

• Activación de células B produce Ac y se ven bandas oligoclonales de IgG en LCR que no aparecen en el suero

• El patrón de bandas se mantiene temporal y específicamente

• La respuesta oligoclonal de IgG intratecal también se ha encontrado en otras patologías e infecciones.

• Aunque los Ac carecen de especificidad biológica como marcadores para la monitorización de la EM, en un futuro podrían ser utilizados para diferenciar los distintos subtipos, y así los pacientes seguir terapias de acuerdo a su proceso inmunopatogénico y etapa de la enfermedad.

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