FISIOPATOLOGA DE LAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES ESCLEROSIS MLTIPLES

Criterios Patolgicos de Enfermedad Desmielinizante

- Destruccin de la vaina de mielina de las fibras nerviosas - Relativa indemnidad de otras estructuras del Sistema Nervioso - Infiltrado inflamatorio perivascular - Distribucin de las lesiones en sustancia blanca y perivenosas - Focos diseminados mltiples o un foco grande esparcido subcorticalmente - Relativa falta de degeneracin Walleriana (preservacin del cilindroeje)

Active multiple sclerosis lesion. A, Highly cellular lesion with sharp border. Numerous macrophages are present (Luxol fast blue and PAS myelin stain). B, Axons are reduced in number or lost and form so-called axonal balloons (Bielschowskys silver mpregnation). C, Dense perivascular infiltrate composed mainly of T cells (hematoxylin-eosin). D, Lesion is diffusely infiltrated by large number of macrophages removing the myelin debris (Ki-M1P). E, Astrocytes are hypertrophic, with increased multiple processes (glial fibrillary acidic protein). F, Hypertrophic astrocyte, so-called Creutzfeldt-Peters cell, with granular mitosis. (From Lucchinetti CF, Parisi J, Bruck W. The pathology of multiple sclerosis. Neurol Clin. 2005;23:77-105. Used with permission.)

Chronic multiple sclerosis lesions. A, Gross specimen showing periventricular plaques (arrows) typical of multiple sclerosis. B, Section through pons stained for myelin (Luxol fast blue and PAS myelin stain). Note numerous demyelinated lesions (arrows). C and D, Remyelinated so-called shadow plaques are characterized by reduced staining intensity of myelin. Remyelination is either restricted to the lesion edge (dotted lines in C, stained for MBP) or present throughout lesion (dotted line) (D, Luxol fast blue andPAS myelin stain). (From Lucchinetti CF, Parisi J, Bruck W. The pathology of multiple sclerosis. Neurol Clin. 2005;23:77-105.

I- Esclerosis Mltiple a- Forma encfalomielopatica recurrente crnica b- Esclerosis mltiple aguda

II- Neuromielitis ptica de Devic

III- Esclerosis difusa de Schilder y concntrica de Bal

IV- Encefalomielitis diseminada aguda a- post sarampin, varicela, rubeola, influenza, viruela b- post vacunacin contra la rabia y la viruela

V- Encefalitis necrotizante hemorrgica aguda y subsag. a- forma encefaloptica aguda b- mielopata necrtica subaguda c- prpura cerebral aguda

CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES

PREVALENCIA

< 1 por 100.000 reas ecuatoriales 6 a 14 por 100.000 Sur de EEUU y Europa30 a 80 por 100.000 Canad y norte de Europa 4 por 100.000 San Pablo

SADOVNIK: Riesgo emprico de recurrencia en familiares 20% de los casos ndice tenan un pariente afectado" Riesgo para familiares de primer grado: 4% hermano

GENTICASe elimina: Herencia autosmica recesiva (frcia de padres) Herencia mitocondrial,(transmisin de varones a mujeres) Herencia dominante ligada a X (prop. de tos) Herencia recesiva ligada a X (prop.de mujeres y varones)

GENTICA Vs. AGREGACIN FAMILIAR Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA) Clase II DR DQ DA

Noreuropeos DR2 DQw1 Italianos DR4 Japoneses y Mex DRw6

EPIDEMIOLOGA

PREVALENCIA DE LA E.M. A NIVEL MUNDIAL

EXPOSICIN SOLAR Y ESCLEROSIS MLTIPLE

ETIOPATOGENIA

PATOGENIA DE LA ESCLEROSIS MLTIPLE

Progenitora 0-2a Preoligodendrocito Oligodendroc A2B5+ A2B+ A2B5- GD3+ 04+ 04+ NSP-4+ Rmab+ GalC+ NG2+ GalC- CNP+ Vimentina+ Vicentina- MBP+MAG+ 04+ PLP+ PDGF LGFs IGF'sbFGF DESARROLLO DE UN OLIGODENDROCITO

BARRERA HEMATOENCEFLICA

ESQUEMA DE LA MIELINA

COMPOSICIN DE LA MIELINA LPIDOS (70% peso seco) Porcentaje del total ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ Colesterol 40% Cerebrsidos 20% Fosfatidilserina/fosfatidilcolina 16% Etanolamina 13% Fosfoglicridos 5% Esfingomielina 4% Ganglisidos 1% Inositidas 0.5%

PROTENAS (30% peso seco) Porcentaje del total _______________________________________________________________________________ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ PLP/lipofilina 30% Protena Bsica de Mielina (PBM) 25% Protena de Wolfgram 4% Glucoprotina relacionada con Mielina (MAG) 1% Glucoprotena de Mielina/oligodendrocito (MOG) 0.05% Otros 40%

LOCI "CANDIDATOS"

Se busca un vnculo entre un alelo en un Iocus de susceptibilidad y la Esclerosis Mltiple

MHC Receptor de clulas T (TcR), Regiones constantes (C) de Inmunoglobulinas Regiones variables (V) de Inmunoglobulinas Loci de Complemento Factor de necrosis tumoral aIfa (TNFalfa) Protena Bsca de Mielina (MBP)

AUTOANTIGENOS CANDIDATOS EN E. M.

1. Protena Bsica de Mielina 2. Protena Proteolipdica 3. Glicoprotena asociada a la Mielina (MAG) 4. Glicoprotena OIigodendrocito-Mielina (MOG) 5. Protenas de Shock de Calor (HPS)

PATOGENIA

CLNICA

SNTOMAS INICIALES MS FRECUENTES 1.- Debilidad de una ms extremidades 50% 2.- Trastornos sensitivos 18% 3.- Neuritis ptica 15% 4.- Marcha inestable 9% 5.- Diplopa 5% 6.- Vrtigo mareos 3%

LORY SCHNEIDER

SNTOMAS INICIALES MS FRECUENTES 1.- Debilidad de una ms extremidades 50% 2.- Trastornos sensitivos 18% 3.- Neuritis ptica 15% 4.- Marcha inestable 9% 5.- Diplopa 5% 6.- Vrtigo mareos 3%

SNTOMAS INICIALES MS FRECUENTES 1.- Debilidad de una ms extremidades 50% 2.- Trastornos sensitivos 18% 3.- Neuritis ptica 15% 4.- Marcha inestable 9% 5.- Diplopa 5% 6.- Vrtigo mareos 3%

NEURITIS PTICA

SNTOMAS INICIALES MS FRECUENTES 1.- Debilidad de una ms extremidades 50% 2.- Trastornos sensitivos 18% 3.- Neuritis ptica 15% 4.- Marcha inestable 9% 5.- Diplopa 5% 6.- Vrtigo mareos 3%

ATAXIA

SNTOMAS INICIALES MS FRECUENTES 1.- Debilidad de una ms extremidades 50% 2.- Trastornos sensitivos 18% 3.- Neuritis ptica 15% 4.- Marcha inestable 9% 5.- Diplopa 5% 6.- Vrtigo mareos 3%

FATIGA Y E.M.

FORMAS CLNICAS DE ESCLEROSIS MLTIPLE SEGN EVOLUCIN 1.- PROGRESIVA PRIMARIA (PP)

2.- RECURRENCIA REMITENCIA (RR) 3.- PROGRESIVA SECUNDARIA (PS)

4.- PROGRESIVA CON RECURRENCIA (PR)

FORMA RECURRENCIA-REMITENCIA

EM Recurrente RemitenteEM Progresiva Primaria

PROGRESIVA PRIMARIA

PROGRESIVA SECUNDARIA

EM Progresiva SecundariaEM Progresiva Recurrente

PROGRESIVA CON RECADAS

DIAGNSTICO DE ESCLEROSIS MLTIPLE

RESONANCIA MAGNTICA NUCLEAR

ESTUDIO LQUIDO CEFALORRAQUDEO

POTENCIALES EVOCADOS (pev, pea, pss)

RMN

VARIOS

CADASIL

LEUCOENCEFALOPATA MULTIFOCAL PROGRESIVA

NEUROMIELITIS PTICA

DISEMINACIN EN TIEMPO Y ESPACIO

- Lesiones por RMN con diseminacin en el espacio Deben cumplirse tres de los siguientes criterios:

1- Nueve lesiones hiperintensas en T2 una lesin que Gd+ 2- Por lo menos una lesin infratentorial 3- Por lo menos una lesin yuxtacortical 4- Por lo menos tres lesiones periventriculares

CRITERIOS DE McDONALD

- Lesiones por RMN diseminadas en el tiempo Debe cumplir con uno de los siguientes criterios

1- Si la RMN se hace tres meses luego del evento, una lesin que capte Gadolinio en un sitio diferente del correspondiente a la clnica hace diagnstico. Si no ocurre lo anterior, se requiere otra RMN tres meses despus. En ella, una nueva lesin en T2 que capte Gadolinio hace diagnstico. 2- Si la RMN se hace antes de los tres meses de ocurrido el evento, en una segunda RMN, tres meses ms tarde, una lesin que capte Gadolinio hace diagnstico. Si esto no ocurre, en una nueva RMN menos de tres meses ms tarde, una nueva lesin con sin Gadolinio hace diagnstico.-

CRITERIOS DE McDONALD 2010 (POLEMAN)

McDONALD 2010 (CONT.)

LIQUIDO CEFALORRAQUDEO Presin: normal Aspecto: lmpido, incoloro Celularidad: normal discreta pleiocitosis linfocitaria de hasta 50/dl Protenas: normal ligero aumento de 45 a 100 mg/dl . Un aumento superior a 100 mg/dl obliga a replan- tear el diagnstico

Glucosa: normal

ELECTROFORESIS DE LAS PROTENAS DEL LCR Se encuentra un aumento de las gama globulinas en el 75% de los casos con diagnstico clnico de Esclerosis Mltiple. El aumento es a expensas de la IgG.- Tambin puede encontrarse en enfermedades iinflama- torias del SNC como meningitis, encefalitis, neurosifilis, aracnoiditis.-

INDICE de IgG

En condiciones normales la IgG presente en el lquido cfalor- raqudeo proviene de la sangre. De sta difunde a travs de la barrera hematoenceflica hacia el SNC.- En la Esclerosis Mltiple se produce una sntesis local de IgG.- Para verificar el origen de la sntesis de novo de esta inmuno- globulina en el SNC se puede recurrir al clculo del siguiente n- dice:

IgG LCR / IgG suero INDICE DE IgG = ____________________ Alb. LCR / Alb. Suero

INDICE de IgG normal: menor de 0.7.- Un valor mayor a 0.7 indica sntesis aumentada de IgG

ESTUDIO DE BANDAS OLIGOCLONALES

Se buscan por electroforesis de alta resolucin (mtodo de Gerson y col.) Aparecen de 2 a 7 bandas en la regin de la gama globulina en el LCR (bandas que no aparecen en la electroforesis del suero), lo que demuestra la sntesis de novo de esta protenas por clonas de clulas del SNC.-

Suelen aparecer durante el primer ao de la enfermedad, persistiendo luego en el tiempo.-

Un 10% de los pacientes puede no presentarlas en ningn momento de la evolucin de la enfermedad.-

Pueden tambin aparecer en polineuropatas inflamatorias, neurosfilis, criptococosis, panencefalitis

PROTENA BSICA DE MIELINA

Se determina por radioinmunoensayo Su nivel normal es de 4 ng/dl Puede aumentar tempranamente, antes que aparezcan las ban- das oligoclonales

Valores superiores a 9 ng/dl se encuentran en etapa aguda de Esclerosis Mltiple Valores entre 4 y 8 ng/dl son propios de la enfermedad crnica No muestra elevacin en los estados de remisin ni en los clni- camente inactivos Puede aumentar tambin en mielitis transversa, leucodistrofia, hemorragia subaracnoidea, traumatismo encefalocraneano

CRITERIOS DE SCHUMACHER PARA E. M. CLNICAMENTE DEFINIDA 1.- Dos lesiones separadas del SNC

2.- Dos episodios ataques diferentes

3.- Datos anormales de la exploracin neurolgica

4.- Signos y sntomas de sustancia blanca

5.- Diez a cincuenta aos de edad

6.- No existe otra enfermedad que cause dichos sntomas

CRITERIOS DE POSER PARA DIAGNOSTICAR E. M. CLNICAMENTE DEFINIDA - Esclerosis Mltiple clnicamente definida 1- Dos ataques y adems signos clnicos de dos lesiones 2- Dos ataques y adems signos clnicos de una lesin y datos de estudios de gabinete de laboratorio (RMN, PE) de una segunda lesin

- Esclerosis Mltiple definida (apoyada en datos de laboratorio) Necesidad de que haya bandas oligoclonales positivas incremento de IgG en LCR y adems 1- Dos ataques y signos clnicos de laboratorio y gabinete de una lesin 2- Un ataque con signos clnicos de dos lesiones 3- Un ataque con signos clnicos de una lesin y adems datos de estudio de laboratorio y gabinete de una segunda lesin

FACTORES DE PRONSTICO FAVORABLE

FACTORES DE PRONSTICO DESFAVORABLE

TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE

A.- Recurrencia brote:

Inmunosupresin Pulsos de metilprednisona: 1g/da por 5 das

B.- Remitencia:

Inmunomodulacin - Interfern beta 1 a y b - Acetato de glatiramer - Anticuerpos monoclonales (Natalizumab) - Esfingolimod

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