EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS CON …

Máster Universitario en Enfermedades Tropicales. Curso 2015 – 2016

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS CON FÁRMACOS ANTIVÍRICOS DIRECTOS PARA LA

INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

Trabajo Fin de Máster

Autor: Tutor:

Lilia Patricia López de Chávez Miguel Cordero Sánchez

Salamanca, 2016

1

AGRADECIMIENTOS

Quisiera dar gracias en primer lugar a Dios, por la oportunidad de realizar el Máster de

Enfermedades Tropicales en la Universidad de Salamanca.

De manera especial, a mi tutor, el Dr. Miguel Cordero, su actitud optimista y sus amplios

conocimientos en la materia han contribuido en suscitar en mí una motivación y un estímulo que

valoro.

También debo agradecer a Lia Monsalve, por su constante ayuda; a María Sánchez y Carmen

Castillo con quienes he podido compartir conocimientos y experiencias en la realización de nuestros

trabajos.

A mi familia, en especial a mi esposo y mi madre, quienes me brindan su apoyo incondicional.

Patricia López

Salamanca, septiembre 2016

2

INDICE GENERAL

ÍNDICE DE ABREVIATURA .......................................................................................... 3

INTRODUCCIÓN ........................................................................................................ 4

OBJETIVOS ............................................................................................................. 15

Objetivo General: ............................................................................................................ 16

Objetivos Específicos: ..................................................................................................... 16

PACIENTES Y METODOS ....................................................................................... 17

Diseño: ........................................................................................................................... 18

Pacientes: ........................................................................................................................ 18

Población ........................................................................................................................ 18

Criterios Éticos: .............................................................................................................. 18

Criterios de Inclusión: ..................................................................................................... 18

Criterios de Exclusión: .................................................................................................... 18

Métodos: ......................................................................................................................... 19

Tratamiento estadístico: .................................................................................................. 19

RESULTADOS ......................................................................................................... 20

DISCUSIÓN .............................................................................................................. 31

CONCLUSIONES ..................................................................................................... 37

ANEXOS ................................................................................................................... 44

3

ÍNDICE DE ABREVIATURA

AAD: Agentes antivìricos de acción directa para la hepatitis C

AASLD: American Association for the Study of Liver Deseases

AEEH: Asociación Española para el Estudio del Hígado

ALT: alanina aminotransferasa

ARN: ácido ribonucleico

AST: aspartato aminotransferasa

CAUSA: Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

CDC: Center for Disease Control (Centro de Control de Enfermedades de Atlanta)

DCV: daclatasvir

DM: diabetes mellitus

DSV: dasabuvir

EASL: European Association for the Study of the Liver

EBR: Elbasvir

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica

GGT: gamma - glutamil transpeptidasa

GZR: Grazoprevir

HCC: Hepatitis C crónica

HTA: hipertensión arterial

IDSA: Infectious Diseases Society of America

IFN: interferón

IR: Interferón + Ribavirina

LDV: ledipasvir

OMS: Organización Mundial de la Salud

OMV: ombitasvir

PegIFN: Interferon pegilado

PTV: paritaprevir

PTV/r: paritaprevir + ritonavir

RBV: ribavirina

RVS: Respuesta viral sostenida

RVS12: Respuesta viral sostenida a las 12 semanas post tratamiento

RVS24: Respuesta viral sostenida a las 24 semanas post tratamiento

SEIMC: Sociedad Española de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas

SMV: simeprevir

SOF: sofosbuvir

TAR: tratamiento antirretrovírico para el VIH

TTPA: tiempo parcial de tromboplastina activada

TVR: Telaprevir

UDVP: usuarios drogas vía parenteral

VHC: virus hepatitis C

VEL: Velpatasvir

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

4

INTRODUCCIÓN

5

GENERALIDADES:

La hepatitis C crónica (HCC) es una de las enfermedades hepáticas más comunes. Es

responsable de 8.000 a 13.000 muertes cada año a nivel mundial (1). Un estudio publicado en 2013

en la revista Hepatology (2) demostró que el número de personas con anticuerpos positivos para el

VHC se había incrementado desde 1990 a 2005 de 2,3% a 2,8% respectivamente; lo que se traduce

en un aumento de la prevalencia de 122 millones de personas en 1990, a más de 185 millones en

2005.

En la actualidad la incidencia de VHC está disminuyendo en el mundo desarrollado, lo cual

no coincide con la prevalencia de la enfermedad hepática avanzada que sigue aumentando, así como

los costes sanitarios correspondientes (3)-

La infección por el VHC puede presentarse de forma aguda o crónica, incluso es un factor

de riesgo importante para el desarrollo de hepatocarcinoma. El desarrollo de hepatitis fulminante

es extraordinariamente infrecuente (4).

En general, se acepta que solo alrededor de un 15 a 20% de los pacientes logran resolver la

infección durante la fase aguda, mientras que en el 80 a 85% restante la infección se cronifica y la

viremia persiste (5). Aquellos que evolucionan hacia la infección persistente tienen un riesgo

aumentado de desarrollo de cirrosis hepática, cáncer hepatocelular, insuficiencia hepática y muerte (6).

Además, es conocido que en individuos coinfectados con VIH, éste influye de manera

negativa sobre la historia natural de la hepatitis C, debido a que se asocia a una mayor tasa de

persistencia vírica, con aumento de la carga viral con progresión más rápida de la fibrosis,

enfermedad hepática en fase terminal e incluso muerte (7).

Un estudio publicado en septiembre de 2015, concluyó que la coinfección VIH y VHC

puede empeorar de manera sinérgica el riesgo de enfermedad cardiovascular en los individuos

seropositivos para el VIH (8).

AGENTE CAUSAL:

La hepatitis C es una enfermedad hepática causada por un virus ARN, de polaridad positiva,

con un genoma de 9,5 Kb y un tamaño que oscila entre 55 y 65 nm. Pertenece a la familia

Flaviviridae, género Hepacivirus, del que se conocen 7 genotipos, el último descrito recientemente.

Asimismo es conocido que existen al menos 67 subtipos distintos (9).

6

Tiene una cápside proteica y una envuelta. El genoma contiene un marco abierto de lectura

único de aproximadamente 3000 aminoácidos. Contiene tres proteínas estructurales (core, E1, E2)

y siete proteínas no estructurales o NS (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). La

heterogeneidad genética es una de las características biológicas más relevantes del VHC (8). La

heterogeneidad genética que presenta puede ser intragenoma, dando lugar a las cuasiespecies

víricas, e intergenómicas, que da lugar a los genotipos y subtipos (10).

EPIDEMIOLOGIA:

La distribución geográfica global contemporánea de los genotipos del VHC es compleja. Se

ha establecido que unos pocos subtipos (también llamados genotipos), específicamente 1a, 1b, 2 y

3 están ampliamente distribuidos en todo el mundo y representan una gran proporción de

infecciones por VHC en los países de ingresos altos.

Se cree que estos llamados "subtipos epidémicos" se han extendido rápidamente en las

décadas anteriores al descubrimiento del VHC a través de sangre infectada, productos de la sangre,

el consumo de drogas, y otras vías.

En Estados Unidos, Japón y Europa Occidental los subtipos más frecuentes son el 1a, 1b, 2

y 3, aunque la frecuencia relativa de cada uno de ellos es variable entre distintos países e incluso

entre distintas regiones de un mismo país (11), como se observa en la figura 1

Figura 1: Prevalencia relativa de cada genotipo de hepatitis C (12)

7

El genotipo 1a predomina en Norteamérica y en el Norte de Europa, mientras que el 1b

predomina en Japón y en el Sur y Este de Europa. El genotipo más frecuente en España es el 1b (13,14).

Muchos otros subtipos de VHC se consideran "cepas endémicas"; estos son relativamente

raros y han circulado durante largos períodos de tiempo en las regiones más restringidas: cepas

endémicas de los genotipos 1 y 2 se encuentran principalmente en África Occidental, del genotipo

3 en el sur de Asia, del genotipo 4 en África Central y Oriente Medio, del genotipo 5 en el sur de

África, y del genotipo 6 en el sudeste asiático. Hasta la fecha, sólo se ha reportado un genotipo

7 que se aisló en Canadá en un inmigrante de África Central (11).

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA HCC (DE LA MONOTERA PIA CON INF

a2 A LOS ADD):

El tratamiento del VHC ha ido evolucionando notablemente desde sus inicios en en 1986

cuando se introdujo el IFN alfa en monoterapia para pacientes con hepatitis no A y no B, antes de

que se descubriese el agente causal de la hepatis C. Las tasas de normalización de transaminasas en

esos casos eran bajas y se asociaba a recaída posterior al cese del tratamiento.

Poco tiempo después fue introducida la ribavirina para usarse en combinación con el IFN

a2. Esto, marcó un avance importante en el tratamiento de la HCC. Con esta combinación

se alcanzaba tasas de respuestas virológica sostenida de aproximadamente 30% en

pacientes con infección por genotipo 1 y de hasta 65% en pacientes con genotipo 2 o 3.

En el año 2000 se decidió adicionar un polietil-glicol al convencional IFN a2

convirtiéndolo en interferón pegilado (pegIFN) consiguiéndose mejorar su vida media,

disminuyendo su aclaramiento y degradación. Esta modificación se asoció a mayor porcentaje

de respuesta vírica sostenida alcanzando un 55-60% (15-16). Sin embargo los efectos adversos

asociados a esta terapia eran múltiples e iban desde un síndrome pseudogripal hasta anemia

hemolítica severa y cuadros graves de depresión (16).

En 2011, apareció la denominada triple terapia que marcó un punto de inflexión muy

importante en el tratamiento de HCC, con un incremento considerable de la efectividad de la terapia

que permitió la curación de muchos pacientes. Consistía en tratar a determinados pacientes (solo

efectivo para el genotipo 1) con pegIFN más RBV y un inhibidor de proteasa (boceprevir o

telaprevir). Con este esquema

se alcanzaron tasas de curación cercanas al 80%, pero los efectos adversos seguían siendo

importantes (15).

8

En agosto de 2014 fue aprobada una nueva opción para la triple terapia, el inhibidor de la

proteasa, simeprevir que permitía el tratamiento de pacientes no solo con genotipo 1 sino a aquellos

infectados por genotipo 4.

Y a partir de noviembre de 2014, se introducen las terapias libres de interferón, siendo

aprobado en España el inhibidor de la proteasa vírica, sofosbuvir (17).

Actualmente, se dispone de varios fármacos de acción directa (18,19), que analizamos a

continuación.

LOS AGENTES ANTIVÍRICOS DIRECTOS:

Los AAD son moléculas que se dirigen a proteínas no estructurales específicas del virus, lo

que resulta en la interrupción de la replicación vírica y la infección. Hay cuatro clases de AAD, que

se definen por su mecanismo de acción y objetivo terapéutico (20).

Las cuatro clases tienen como diana terapéutica a proteínas no estructurales que juegan un

papel importante en el ciclo vital (18,19):

- Los inhibidores de la proteasa NS3/4A: SMV, PTV, GZR (MK-5172)

- Los inhibidores de la proteína no estructural NS5A: DCV, LDV, OMV, EBR (MK-8742)

- Los inhibidores de la polimerasa NS5B,

que pueden ser análogos de nucleósidos o inhibidores directos: SOF, DSV.

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AAD:

El VHC se replica a una velocidad muy elevada en el citoplasma de los hepatocitos, durante el

llamado ciclo vital. Este ciclo transcurre desde que el VHC se une a la membrana plasmática del

hepatocito, se produce su endocitosis a través de ésta, pasando por la pérdida de la envoltura y la

generación de la red membranosa, la traducción y la replicación, el ensamblaje viral, y finalmente

el transporte y la liberación del nuevo virus en el espacio extracelular.

Cada uno de estos pasos del ciclo vital es esencial en la terapéutica de la HCC como se muestra

en la figura 2

9

Figura 2: Ciclo vital del VHC y dianas de los AAD (21)

El virus para reproducirse solo utiliza material del citoplasma y no utiliza material del núcleo

Pautas de tratamiento descritas con los AAD (22 – 26):

A continuación se detallan las pautas del tratamiento de la enfermedad, esquematizado a partir

de las características que condicionan la elección de dichas pautas (genotipo, presencia de cirrosis e

historia de tratamientos previos).

Pacientes con genotipo 1a, naïve, sin cirrosis:

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas (A1).

- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de PTV(150 mg) / r (100 mg) / OMV (25 mg) más DSV

dosificado dos veces al día (250 mg) con RBV en función del peso durante 12 semanas (A1)

- SMV diario (150 mg) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL ( 100 mg ) durante 12 semanas (A1)

- DCV diaria ( 60 mg * ) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (B1)

* La dosis de DCV puede tenerse que aumentar o disminuir cuando se usen inductores o inhibidores

del citocromo P450 3A / 4

Alternativa:

Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) con RBV durante 16 semanas.

*Pacientes con genotipo 1a, naive, con cirrosis compensada:

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg ) / GZR (100 mg) durante 12 semanas (A1)

10


- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg ) durante 12 semanas (A1)

Alternativa:

- Combinación de dosis fija diaria de PTV (150 mg) / r (100 mg) / OMV (25 mg) más DSV

dosificado dos veces al día (250 mg) con RBV en función del peso durante 24 semanas (A1)

- SMV diaria (150 mg) más SOF (400 mg) con o sin RBV en función del peso durante 24

semanas (B2)

- DCV diaria (60 mg *) más SOF (400 mg) con o sin RBV en función del peso durante 24

semanas (B2)

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) con RBV en función del

peso durante 16 semanas (B2)

. Los pacientes genotipo 1a con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV sin cirrosis

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas

(A1).



dos veces al día (250 mg) y RBV basada en el peso durante 12 semanas (A1)

- SMV al día (150 mg) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg) durante 12 semana (A1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (B1)

. Los pacientes genotipo 1a con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV con cirrosis

compensada

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) más RBV durante 12

semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg) durante 12 semanas

(A1)

Pacientes con genotipo 1b, naïve, sin cirrosis:




dosificado dos veces al día (250 mg) durante 12 semanas (A1)



(A1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (B1)

11

Pacientes con genotipo 1b, naïve, con cirrosis compensada:






(A1)

Alternativa:

- DCV diaria (60 mg *) más SOF (400 mg) con o sin RBV en función del peso durante 24

semanas (B2)

- SMV diaria (150 mg) más SOF (400 mg) con o sin RBV en función del peso durante 24

semanas (B2)

. Los pacientes genotipo 1b con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV sin cirrosis


- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) durante 12 semanas

(A1)





(A1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (B2a)

. Los pacientes genotipo 1b con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV con cirrosis

compensada


- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) más RBV en función del

peso durante 12 semanas (A1)




(A1)

Pacientes con genotipo 2, naïve, sin cirrosis:


(A1)

Alternativa:

- DCV diaria (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (B2)

12

Pacientes con genotipo 2, naïve, con cirrosis compensada:


(A1)

Alternativa:

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 16 semanas a 24 semanas (B2)

. Los pacientes genotipo 2 con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV sin cirrosis


(A1)

. Los pacientes genotipo 2 con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV con cirrosis

descompensada

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 16 semanas a 24 semanas (B2)


- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (A1)


(A1)



(A1)

- DCV diaria (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 24 semanas con o sin RBV ajustada al

peso (B2)


- Daclatasvir al día (60 mg *) más SOF (400 mg) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF(400 mg) / VEL (100 mg) durante 12 semanas

(A1)


descompensada

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg) con RBV en función

del peso durante 12 semanas (B1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) con RBV en función del peso durante 24 semanas

(B2)


- Combinación de dosis fija diaria de PTV (150 mg) / r (100 mg) / OMV (25 mg) y RBV en

función del peso durante 12 semanas (A1)


(A1)

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas (B2)

13

- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) durante 12 semanas (B2)


- Combinación de dosis fija diaria de PTV (150 mg) / r (100 mg) / OMV(25 mg) y RBV en

función del peso durante 12 semanas (A1)


(A1)

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas (B2)



- Combinación de dosis fija diaria de PTV (150 mg) / r (100 mg) / OMV (25 mg) (Pro) y

RBV en función del peso durante 12 semanas (A1)

- combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg) durante 12 semanas

(A1)

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12-16 semanas

(B2)



descompensada

- Combinación de dosis fija diaria de PTV (150 mg) / r (100 mg) / OMV (25 mg) (Pro) y

RBV en función del peso durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg)/ VEL (100 mg) durante 12 semanas

(A1)

- Combinación de dosis fija diaria de EBR (50 mg) / GZR (100 mg) durante 12 semanas. Si

fracaso virológico se recomienda agregar RBV en función del peso y tratar durante 16

semanas (B2)

- LDV al día (90 mg) / SOF (400 mg) y RBV en función del peso durante 12 semanas (B2)

Pacientes con genotipo 5/ 6, naïve,con y sin cirrosis:


(A1)


. Los pacientes genotipo 5/ 6 con experiencia en tratamientos PEG-IFN / RBV con y sin cirrosis


(B2)


(C2)

14

Tratamiento del paciente coinfectado por VIH/VHC

Las pautas de tratamiento de la HCC basadas en AAD en coinfectados por VIH y VHC, son

en términos generales, las mismas que en monoinfectados por VHC (B1).

El tratamiento es prioritario en pacientes coinfectados con VIH, independientemente del

grado de fibrosis, en especial del genotipo 3 (27 )

Recomendaciones para todos los pacientes con infección por el VHC con cirrosis descompensada

- Combinación de dosis fija diaria de LDV (90 mg) / SOF (400 mg) con la dosis inicial baja

de RBV (600 mg, aumento según la tolerancia) durante 12 semanas (A1)

- Combinación de dosis fija diaria de SOF (400 mg) / VEL (100 mg) con RBV en función

del peso durante 12 semanas (A1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) con la dosis inicial baja de RBV (600 mg,

aumento según la tolerancia) durante 12 semanas (B1)

Recomendaciones para pacientes con infección por el VHC de genotipo 2 o 3 con cirrosis

descompensada

- SOF combinación diaria de dosis fija (400 mg) / VEL (100 mg) con RBV basado en el peso

durante 12 semanas (A1)

- DCV al día (60 mg *) más SOF (400 mg) con la dosis inicial baja de RBV (600mg, aumento

según la tolerancia) durante 12 semanas (B2)

* La dosis de DCV puede tener que aumentar o disminuir cuando se utiliza

concomitantemente con citocromo P450 3A / 4 inductores e inhibidores, respectivamente.

Con estos nuevos antivíricos se ha conseguido que los pacientes sean tratados con

terapias libres de IFN, con pocos efectos adversos y perfiles de eficacia superiores al 90% (22 -26).

15

OBJETIVOS

16

Objetivo General:

Demostrar la eficacia y seguridad de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la

infección por VHC en una cohorte atendida en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

(CAUSA).

Objetivos Específicos:

1. Demostrar la eficacia de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la infección

por VHC en una cohorte de pacientes atendidos en el CAUSA.

2. Demostrar la seguridad de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la

infección por VHC en una cohorte atendida en el CAUSA.

3. Demostrar la eficacia de los tratamientos con antivíricos directos para la infección por VHC

y correlacionarlo con el genotipo.

4. Determinar qué porcentaje de pacientes con respuesta inadecuada a los tratamientos previos

de hepatitis C han presentado respuesta viral sostenida con los nuevos fármacos.

17

PACIENTES Y METODO S

18

Diseño:

Estudio observacional, descriptivo y de cohorte retrospectiva.

Pacientes:

Población

Cohorte intencional y no probabilística de pacientes con infección crónica por VHC tratados con

los nuevos antivíricos de acción directa frente a la hepatitis C en el CAUSA entre el 1 de Enero de

2015 y 31 de Mayo de 2016.

Criterios Éticos:

Se mantuvo la confidencialidad de los datos obtenidos de las historias clínicas.

Criterios de Inclusión:

Pacientes con infección crónica por VHC que acudieron a las consultas de Enfermedades

Infecciosas, Medicina Interna y Digestivo del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca

entre el 1 de Enero de 2015 al 31 de Mayo de 2016 e iniciaron tratamiento con agentes antivíricos

directos contra el VHC libre de IFN.

Criterios de Exclusión:

Se excluyeron los pacientes que combinaban los nuevos fármacos de acción directa con interferón.

También se excluyeron los pacientes que no habían iniciado el tratamiento en el Complejo

Asistencial Universitario de Salamanca, aunque el seguimiento se hubiera realizado en él.

Fuente de datos:

Acceso autorizado a la historia clínica del listado de pacientes con infección por hepatitis C

atendidos en el CAUSA. Acceso a la historia clínica electrónica en Atención Especializada

(JIMENA), base de datos de los servicios de Análisis clínicos / Bioquímica clínica y Microbiología

del CAUSA.

19

Variables estudiadas:

a) Variables sociodemográficas: edad, sexo

b) Variables serológicas: Co-infección con VIH

c) Variable tratamiento previo: Si el paciente había recibido algún tratamiento previo para el

VHC.

d) Variable tratamiento recibido

e) Variable de biología molecular: cargas víricas para la hepatitis C antes del tratamiento y

posteriormente a las 2, 4, 12 y 24 semanas de haberse iniciado. También se analizaron las

cargas víricas posteriores al cumplimiento del tratamiento a las 4, 12 y 24 semanas.

En los co-infectados también se determinó la carga vírica para VIH.

Estudio microbiológico:

La determinación de anticuerpos para VIH y VHC se realizó por sistema de inmunoanálisis

por luminicencia (Architect VIH, Abbott Diagnostica, USA)

La determinación de la carga vírica se realizó mediante PCR en tiempo real (Cobas VIH,

Roche®, Suiza)

Métodos:

Tratamiento estadístico:

Para la tabulación de los datos se utilizó el programa SPSS® 20.0 con posterior análisis

estadístico en los programas Excel® 2013 y SPSS® 20.0, a las variables se les determinaron las

frecuencias y los porcentajes. Para la comparación y análisis de las variables se utilizó medidas de

tendencia central (media) y nivel de significancia estadística por prueba de chi cuadrado,

estableciéndose un nivel de significancia p ˂ 0.05.

Control de calidad: Extracción de datos realizada por dos investigadores, entrenados para la

realización del estudio.

20

RESULTADOS

21

Se revisaron los registros de 134 pacientes de los cuales 57 (42,5%) tenían co-infección con

VIH.

De los 134 pacientes, solo 126 finalizaron el tratamiento con antivíricos directos para la

Hepatitis C.

Características basales de los pacientes:

De ellos, 103 (76,9%) correspondieron al sexo masculino y 31 (23,1%) al sexo femenino

(figura 3)

Figura 3: Distribución por Sexo

Las edades de inicio de tratamiento oscilaron entre 35 y 79 años, con una edad media de 54

años y DE ± 8,13; con la mayor distribución en el grupo etario comprendido entre 51 y 60 años

(Figura 4)

Figura 4: Edad al inicio del tratamiento con Antivíricos Directos para la infección por

VHC

103(76,9%)

31 (23,1%)

Hombre Mujer

3%

35%

43%

19% Entre 31 y 40 años

Entre 41 y 50 años

Entre 51 y 60 años

Mayores de 61años

22

Treinta y dos pacientes (23,8%) habían tenido dependencia al alcohol a lo largo de su vida,

la mayoría en remisión completa durante el tratamiento.

Se observó una tendencia al aumento en la incidencia de VHC como se observa en la figura

5.

Figura 5: Año de diagnóstico de VHC

El genotipo más frecuente fue el 1b con 50 pacientes (37%), seguido por el genotipo 1 a con

39 pacientes (28,9%); el genotipo 2 fue el menos frecuente con 5 pacientes (3,7%) (Figura 6).

Figura 6: Clasificación por Genotipos de VHC

0

2

4

6

8

10

12

19

86

19

87

19

88

19

89

19

90

19

91

19

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19

93

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94

19

95

19

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19

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19

98

19

99

20

00

20

01

20

02

20

03

20

05

20

06

20

07

20

08

20

09

20

10

20

11

20

12

20

13

20

14

20

15

38 (28,4%)

50 (37,3%)

5 (3,7%)

23 (27,2%)

18 (13,4%)

Ia Ib 2 3 4

23

En cuanto a la carga vírica para el VHC previo al tratamiento se observó que oscilaban

entre 2708 y 55120000 U/ml. El valor medio de ARN de VHC previo al tratamiento fue de

3150607,24 U/ml con una DE de ± 5398420 U/ml.

Diez pacientes (7,4 %) tenían cirrosis descompensada, de los cuales 1 (0,7%) falleció; 32

pacientes (23,8%) presentaron cirrosis compensada con hipertensión portal. En 10 pacientes (7,4%)

no se disponía de datos sobre la hipertensión portal.

Según la Clasificación Child - Pugh se observó que 92 pacientes (68,1%) eran Child A,

15(11,1%) eran Child B y 6 (4,4%) Child C. En 22 pacientes (16,3%) se desconocía este dato por

no encontrarse reflejado en la historia clínica (Tabla 1)

Tabla 1: Clasificación Child Pugh de los pacientes evaluados

Cuarenta y tres pacientes (32%) contaban con gastroscopia. De ellos, 16 (11,9%)

presentaban várices esofágicas; 14 (10,4%) gastropatía portal y 13 (9,7%) no presentaron

alteraciones.

La prueba de elastografía hepática (Fibroscan®) (Anexo 2) previo al tratamiento se

realizaron en 117 pacientes (87,3%), clasificando a la mayoría de los pacientes en categoría F4

(Figura 6).

Child Pugh Frecuencia Porcentaje A 91 67,9 B 15 11,2 C 6 4,5

Sin Datos 22 16,4 Total 134 100,0

24

Figura 7: Fibroscan® previo al tratamiento con Antivirales Directos para la Hepatitis C

Se realizó biopsia hepática a 14 pacientes (10,4%) de los cuales 1 (0,7%) presentaban

esteatosis y 13 (9,7%) fibrosis hepática. De dichos 13 pacientes se hizo elastografía en 9 observando

la siguiente relación (Tabla 2)

Tabla 2: Relación entre los hallazgos de la biopsia hepática y la elastografía en pacientes

con fibrosis hepática evidenciada por biopsia

Fibroscan

F3 F4

Pacientes con fibrosis

hepática evidenciada por

biopsia

1

8

Se analizó el valor de la media de ciertos parámetros analíticos previos al tratamiento. Se

observó que los de albúmina, protrombina, hemoglobina y leucocitos se encontraban dentro de límites

normales, sin embargo los valores de gamma glutamil transpeptidasa (GGT) se encontraban elevados.

Tabla 3: Parámetros analíticos previos al tratamiento antivírico directo de la Hepatitis C

Parámetros Media Desviación estándar

Albúmina 4,1568 0,50

Protrombina 86,618 18,98

Hemoglobina 15,620 6,97

6 ( 5%)14 (10%)

25 (19%)

72 (53%)

3 (2%)

15 (11%)

F0 - F1 F2 F3 F4 No Realizó Sin datos

25

Leucocitos 6267,1407 3717,56

GGT 108,56 105,85

En relación a las comorbilidades se observó que 14 pacientes (10,4%) tenían diabetes mellitus,

2 pacientes (1,5%) tenían Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), 9 pacientes (6,7%)

tenían Hipertensión Arterial (HTA) y 29 (21,6%) se encontraban recibiendo tratamiento para

trastornos mentales.

Características de los pacientes coinfectados con VIH:

En este grupo se observó que la media de recuento de linfocitos T CD4+ previo a iniciar el

tratamiento de la hepatitis C fue de 445 células (DE: ± 305 cel/mm3).

Todos los pacientes coinfectados con VIH estaban recibiendo TAR al momento de recibir

tratamiento para la hepatitis C.

Al clasificar de acuerdo al CDC (Anexo 1) se pudo observar que la mayoría, 20 pacientes

(14,5%) se encontraban en fase sida (C3).

Respuesta al tratamiento previo

En cuanto al tratamiento previo de la Hepatitis C, 69 pacientes (51,5%) habían recibido entre

una y tres líneas de tratamiento. De ellos 16 (11,9%) habían recidivado, 7 (5,2%) eran

respondedores parciales, 38 (28,3%) eran respondedores nulos y en 5 pacientes (3,7%) se

interrumpió por efectos adversos, como se detalla en la tabla 4

Tabla 4: Respuesta al tratamiento previo de la Hepatitis C

Respuesta al tratamiento previo

Recidivante Respondedor

parcial Respondedor

nulo

Interrupción por Efectos Adversos Desconocida

No tratamiento

previo Tratamiento

previo Si 16 7 38 5 0 0 No 0 0 0 0 0 69

Total 16 7 38 5 0 69

26

Tratamiento con antivíricos directos:

En la tabla 5 se resume los tratamientos recibidos de acuerdo a los genotipos y la presencia

o no de cirrosis

(Se resalta en rojo los tratamientos más frecuentemente indicados en los diferentes genotipos)

Al analizar el tratamiento recibido de acuerdo al genotipo y la presencia o no de cirrosis se

observó lo siguiente:

Tabla 5: Tratamiento según genotipos y estado de cirrosis

Tratamiento

Genotipo

1a 1b 2 3 4

Cirrosis Cirrosis Cirrosis Cirrosis Cirrosis

Si No Si No Si No Si No Si No SOF - SMV 12 sem 0 4 0 11 0 0 0 0 1 3

SOF - LDV - RBV 12 sem 1 9 0 3 0 0 0 0 0 5

PTV - OMV - DSV - RTV - RBV 12 sem

0 1 1 1 0 0 0 0 0 0

SOF - LDV 12 sem 0 8 0 5 0 0 0 0 0 2

SOF - RBV - SMV 12 sem 0 2 2 3 0 0 0 0 0 4

PTV - OMV - DSV - RTV 12 sem

0 1 0 4 0 0 0 0 0 0

SOF - DCV - RBV 12 sem 0 2 0 1 0 0 0 1 0 0

SOF - DCV 12 sem 0 1 0 5 0 2 0 1 0 0

PTV - OMV - DSV - RBV 12 sem

0 3 0 5 0 0 0 3 0 1

SMV - RBV 12 sem 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0

SOF - RBV 12 sem 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0

PTV - OMV - RBV - RTV 12 sem

0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

SOF-RBV 16 sem 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0

SOF-RBV 24 sem 0 0 0 0 0 0 1 7 0 1

SOF-SMV 24 sem 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0

SOF-LDV 8 sem 0 1 0 2 0 0 0 0 0 0

SOF-LDV 24 sem 1 0 1 2 0 0 0 0 0 0

SOF-RBV-SMV 24 sem 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0

SOF-DCV-RBV 24 sem 0 0 0 0 0 0 1 6 0 0

SOF- DCV 24 sem 0 1 0 0 0 0 0 2 0 0

PTV- OMV-DSV-RBV 24sem 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 (Se resaltó en rojo los tratamientos más frecuentemente indicados)

De estos pacientes, 57 presentaban co-infección con VIH. En la tabla 6 se detalla el

tratamiento recibido en este grupo de pacientes

27

Tabla 6: Tratamientos indicados en pacientes co-infectados con VIH

Genotipo

Ia Ib 2 3 4

Recuento Recuento Recuento Recuento Recuento

TRATAMIENTO SOF - SMV 12 sem 1 0 0 0 0

SOF - LDV - RBV 12 sem

10 1 0 0 5

PTV - OMV - DSV - RTV - RBV 12 sem

1 0 0 0 0

SOF - LDV 12 sem 7 3 0 0 1

SOF - RBV - SMV 12 sem

1 1 0 0 1

PTV - OMV - DSV - RTV 12 sem

1 0 0 0 0

SOF - DCV - RBV 12 sem

1 1 0 0 0

SOF - DCV 12 sem 0 0 0 0 0

PTV - OMV - DSV - RBV 12 sem

0 0 0 3 0

SMV - RBV 12 sem 0 1 0 0 0

SOF - RBV 12 sem 0 0 0 1 0

PTV - OMV - RBV - RTV 12 sem

0 0 0 0 1

SOF-RBV 16 sem 0 0 1 0 0

SOF-RBV 24 sem 0 0 0 4 0

SOF-SMV 24 sem 0 1 0 0 0

SOF-LDV 8 sem 0 1 0 0 0

SOF-LDV 24 sem 1 0 0 0 0

SOF-RBV-SMV 24 sem

0 0 0 0 0

SOF-DCV-RBV 24 sem

0 0 0 4 0

SOF- DCV 24 sem 1 0 0 2 0

PTV- OMV-DSV-RBV 24sem

1 0 0 0 0

Respuesta a los AAD

Se analizaron las cargas víricas para la hepatitis C antes del tratamiento y posteriormente a

las 2, 4, 12 y 24 semanas de haberse iniciado. También se analizaron las cargas víricas posteriores

al cumplimiento del tratamiento a las 4, 12 y 24 semanas.

28

Al realizar el análisis de supervivencia Kaplan Meier para determinar la respuesta se observó

lo siguiente (Figura 8):

Figura 8: Análisis de supervivencia Kaplan Meier de la respuesta a los AAD de acuerdo al

genotipo de VHC

Se estimó la media de tiempo en semanas en el cual los pacientes consiguieron obtener carga

vírica indetectable observando lo siguiente

Tabla 7: Tiempo hasta alcanzar carga vírica indetectable de acuerdo al genotipo de VHC

Media

Estimación Error estándar

Intervalo de confianza de 95 %

Límite inferior

Límite superior

Ia 4,267 ,267 3,744 4,789 Ib 4,333 ,233 3,876 4,790 2 4,000 ,000 4,000 4,000 3 4,800 ,551 3,721 5,879 4 4,471 ,471 3,548 5,393 Global 4,400 ,160 4,087 4,713

Se determinó que la carga vírica se mantuvo indetectable a las 24 semanas post tratamiento

con Antivíricos Directos en 76 pacientes (56,7%).

29

La carga vírica se mantuvo indetectable a las 12 semanas post tratamiento en 104 pacientes

(77,6%) y a las 4 semanas post tratamiento en 113 pacientes (84,3%).

Se debe tener en cuenta que 8 de los pacientes no han finalizado su tratamiento en el

momento de la recogida de datos, de los cuales tres pacientes fallecieron por causas relacionadas

con su enfermedad.

Cambios en parámetros analíticos con el tratamiento con los AAD:

Se observó que se produjo un descenso en los valores medios de AST posterior al tratamiento

con los AAD y dicho descenso fue estadìsticamente significativo (p = 0,013) (Tabla 10).

Tabla 8: Valores de AST previos y posteriores al tratamiento antivírico directo del VHC

Media N t gl Sig.

(bilateral) AST pre

tto 90,20 125

2,526 124 ,013 AST post

tto 25,67 125

La cifra media de alanina aminotransferasa (ALT) previa al tratamiento fue de 73,99 U/l y la

cifra media posterior al mismo fue de 24,38 U/l, se estableciò que este descenso fue estadìsticamente

significativo (Tabla 9)

Tabla 9: Valores de ALT previos y posteriores al tratamiento antivírico directo del VHC

Media N t gl Sig.

(bilateral) ALT pre tto

73,99 125

ALT post tto 24,38 125

13,19 124 ,000

Recidivas o recaídas:

En cuatro pacientes se observó un aumento de la carga vírica de VHC en la semana 24

posterior al tratamiento.

El primero se trató de un paciente masculino de 52 años de edad, con infección por VHC,

genotipo 3, quien había recibido tratamiento previo para la hepatitis C con IR y se había comportado

30

como un respondedor nulo. En la actualidad se le había indicado tratamiento con SOF, RBV durante

24 semanas.

El segundo fue un paciente de sexo masculino de 51 años de edad, con infección por VHC

genotipo 1b, quien había recibido tratamiento previo para la hepatitis C con IR al cual presentó

recidiva. En la actualidad recibió tratamiento con SOF, SMV durante 12 semanas.

El tercero fue un paciente de sexo masculino de 49 años de edad, con co-infección con VIH

categoría C3 en TAR. Este paciente presentaba infección por VHC genotipo 3, al igual que los dos

pacientes previos había sido tratado previamente con IR, al cual había recidivado. Actualmente fue

tratado con SOF, RBV durante 24 semanas.

El cuarto fue un paciente de sexo masculino de 51 años de edad, también con co-infección

con VIH, categoría C2. Este paciente presentaba infección por VHC genotipo 3 y había recibido

tratamiento previo con IR al cual había recidivado. Actualmente fue tratado con SOF, RBV durante

24 semanas.

El resto de los pacientes que han finalizado su tratamiento permanecen con cargas víricas

indetectables.

31

DISCUSIÓN

32

Los tratamientos para la HCC han evolucionado con el paso del tiempo, a partir del

descubrimiento a finales de los años 80 del IFN alfa hasta la actualidad, cuando encontramos

antivíricos directos contra el VHC con menos efectos adversos y mejores tasas de respuesta que los

tratamientos anteriores, lo que a su vez se asocia a mejoría de la adherencia.

Se debe resaltar que existe un sesgo de selección de la muestra, la misma es intencional,

donde se reclutaron pacientes con fibrosis avanzada y con fracasos a tratamientos previos de la

hepatitis C crónica.

También existe sesgo de información, ya que los estudios sobre distintos tratamientos se

realizaron o han concluido luego del inicio de tratamiento de nuestros pacientes y se debe tener en

cuenta que las indicaciones cambian rápidamente a medida que se disponen de más ensayos

clínicos.

Esto seguirá actualizándose y evolucionando en el futuro, creándose nuevos fármacos como

por ejemplo elbasvir+grazoprevir (Zepatier®), sofosbuvir+velpatasvir (Epclusa®).

Si relacionamos los tratamientos elegidos según el genotipo de nuestros pacientes (Tabla 6)

observamos que los resultados se corresponden con los resultados de estudios previos.

Respuesta viral sostenida asociada al genotipo y al tratamiento indicado:

- Pacientes con genotipo 1a, sin cirrosis:

La combinación de tratamiento más utilizada en este grupo de pacientes fue: SOF – LDV

con o sin RBV durante 12 semanas con la que se obtuvo 100% de RVS a las 12 semanas. Este

esquema de tratamiento fue evaluado en el estudio ION-1 (26) en el cual se enrolaron 865 pacientes

con infección por VHC, genotipo 1 para recibir SOF/LDV con o sin RBV por 12 ó 24 semanas.

Se concluyó que este esquema era efectivo para ser utilizado en pacientes que no habían

sido tratados previamente con IFN. La indicación fue durante 12 semanas y la adición de RBV no

demostró mejorar la tasa de RVS. Es por esto que los 10 pacientes tratados con SOF/LDV – RBV

de la presente cohorte pudiesen haber obtenido resultados similares sin la utilización de RBV.

- Pacientes con genotipo 1b, sin cirrosis:

En cuanto al genotipo 1b vemos que la mayoría de los pacientes recibieron tratamiento con

SOF/SMV durante 12 semanas, de los 11 pacientes tratados solo 1 presentó recaída a la semana 24

post tratamiento. Este paciente tenía la característica de que había sido tratado anteriormente con

IR, al cual había recidivado.

Este esquema ha sido evaluado en el estudio COSMOS (29) en el que se analizó la eficacia

y seguridad de SOF/SMV, con y sin RBV, durante 12 ó 24 semanas, en 80 pacientes con falla al

33

tratamiento previo con IR y 87 naïve. Se observó que, en general, SOF + SMV, muestra una alta

eficacia y tolerabilidad en pacientes con HCC genotipo 1, tanto en pacientes naïve como en no

respondedores a la terapia previa con IFN

El otro esquema utilizado con frecuencia en pacientes con genotipo 1b fue PTV/r – OMV –

DSV – RBV durante 12 semanas, con el cual se obtuvo 100% de RVS. Este esquema fue evaluado

en el estudio AVIATOR (30), el cual fue un estudio fase IIb en el que se concluyó que este esquema

era efectivo para pacientes con infección por genotipo 1, tanto en aquellos pacientes naïve como

en los no respondedores a tratamientos previos, estableciéndose que la tasa de RVS a las 24

semanas estaba entre 83 y 100%.

Un estudio publicado recientemente en el cual se comparó este esquema de tratamiento con

telaprevir + IR denominado MALACHITE (31) en pacientes con genotipo 1 predominantemente

genotipo 1b se estableció que aquellos tratados con PTV/r + OMV + DSV + RBV tenían una tasa

más alta de RVS a las 12 semanas (97 – 99%) que sus contrapartes que recibieron TVR + IR (66

– 82%), teniendo además mejor tolerabilidad.

Pacientes con genotipo 1 con cirrosis compensada:

Otro estudio también realizado en pacientes con genotipo 1 en tratamiento con SMV– SOF

durante 12 semanas llamado OPTIMIST-2 (32), fue llevado a cabo para evaluar la efectividad de

este esquema en pacientes infectados con el genotipo mencionado y que presentasen cirrosis

compensada. Se incluyeron 103 pacientes, 49% naïve y en su mayoría (70%) infectados con

genotipo 1a.

Se concluyó que la RVS fue del 88% en pacientes naïve y del 79% en pacientes con fallo

previo a IR La tasa de RVS inferior al 90% hace que esta combinación no sea recomendada en

pacientes con Genotipo 1a, ni en pacientes con cirrosis. Esto coincide con el resultado de nuestro

trabajo, ya que uno de los cuatro pacientes que aumentó sus cargas víricas a las 24 semanas post

tratamiento se trató de un individuo con HCC genotipo 1a que fue tratado con SOF + SMV durante

12 semanas.

Pacientes con genotipo 2 (con y sin cirrosis)

Otro esquema que ha sido evaluado en pacientes infectados con genotipos 2 y 3 con o sin

cirrosis compensada ha sido la combinación de SOF con RBV. Esta combinación fue evaluada el

estudio FISSION (33) en el que se indicó dicho tratamiento a pacientes que no habían recibido

tratamientos previos para la HCC, durante 12 semanas consiguiéndose una alta RVS en aquellos

infectados por genotipo 2.

34

Estos resultados han coincidido con lo observado en nuestro estudio ya que a los 2 pacientes

infectados con genotipo 2 quienes no habían recibido tratamiento previo para la HCC, recibieron

tratamiento con SOF + RBV durante 16 semanas, presentando ambos RVS a las 24 semanas

posterior al tratamiento.

La única diferencia de nuestros resultados con lo evaluado en el estudio FISSION (31) es que

a pesar de no presentar cirrosis el tratamiento de nuestros pacientes se mantuvo durante más de 12

semanas.

Pacientes infectados con genotipo 3:

Este genotipo del VHC sigue siendo un desafío para su tratamiento, con bajas tasas de RVS,

sobre todo en pacientes con cirrosis.

Los pacientes con genotipo 3 de la presente cohorte fueron tratados en su mayoría con SOF

+ RBV durante 24 semanas, sin embargo no es la recomendación que se tiene en las guías actuales (22), siendo esta terapia subóptima como se ve reflejado en el estudio HCV-TARGET (34), un estudio

publicado en junio de 2016 en el que se pretendió evaluar las terapias a base de SOF en pacientes

infectados con genotipo 3. En el mismo se observó que para los pacientes tratados con SOF / RBV,

la tasa RVS12 fue del 58% en pacientes sin tratamiento previo con cirrosis y el 42 % en aquellos

con cirrosis con fallo a terapias previas.

Una terapéutica más eficaz para aquellos que no presentan cirrosis es la combinación SOF

+ DCV, la cual fue evaluada en el estudio ALLY-3 (35). Este esquema fue indicado a un paciente

de esta cohorte que ha presentado evolución satisfactoria.

El estudio ALLY-3 (35) fue llevado a cabo para evaluar la eficacia de la combinación SOF +

DCV durante 12 semanas en pacientes con y sin tratamiento previo. Se concluyó que la tasa de

RVS a la semana 12 fue de 96% para pacientes sin cirrosis con o sin tratamiento previo, sin

embargo la RVS fue subóptima para aquellos que presentaban cirrosis los pacientes genotipo 3 sin

cirrosis.

Esto se encuentra acorde al tratamiento recibido por dos de nuestros pacientes, los cuales

evolucionaron favorablemente.

El estudio ALLY-3+ (36) evaluó el uso de DCV, SOF, RBV en pacientes con genotipo 3,

con o sin tratamiento previo, con fibrosis avanzada o cirrosis compensada, los cuales presentaron

RVS a las 12 semanas posterior al tratamiento después de 12 o 16 semanas de tratamiento. Esto fue

35

similar a lo observado en nuestro trabajo en donde 7 pacientes con cirrosis de los cuales 4 fueron

tratados previamente; actualmente recibieron tratamiento con DCV, SOF, RBV durante 24

semanas, con RVS a las 12 semanas en los 7 pacientes y RVS a las 24 semanas en 2 de ellos, el

resto aún no ha concluido con el tratamiento.

Este último esquema es el que debió ser indicado en los 3 pacientes que presentaron recaída

o recidiva a la semana 24 post tratamiento quienes presentaban cirrosis compensada y fallo a

tratamiento previo con PegIFN, quienes fueron tratados con una terapéutica subóptima con SOF +

RBV.

Pacientes con genotipo 4:

El esquema más frecuentemente utilizado en este grupo de pacientes fue SOF + LDV con

RBV en 5 y sin RBV en 2. Este esquema de tratamiento ha demostrado ser eficaz en pacientes

infectados con genotipo 4, hecho que fue evaluado en el estudio NIAID SYNERGY GT4 (37), en el

cual se incluyeron pacientes infectados con este genotipo con y sin cirrosis e independiente de si

habían recibido tratamiento previo con PegIFN. En este estudio se estableció que esta combinación

se asoció a un 100% de RVS, en todos los grupos y sin ser necesaria la adición de RBV.

El segundo esquema más utilizado en este grupo de pacientes y que también demostró una

alta efectividad fue la combinación SOF + SMV durante 12 semanas. Este esquema de tratamiento

fue evaluado en el estudio PLUTO (38), un estudio abierto en el cual se incluyeron 40 pacientes

infectados por genotipo 4 con y sin cirrosis, tanto naïve como previamente tratados con IFN. Al

igual que el esquema SOF + LDV, el esquema SOF + SMV logra alcanzar tasas de RVS de 100%,

esto ha coincidido además con los resultados de nuestro trabajo.

Tratamiento de pacientes co-infectados con VIH:

El esquema SOF + RBV durante 24 semanas fue evaluado en pacientes con todos los

genotipos y con infección concomitante con VIH en el estudio PHOTON-2 (39), en el que se

concluyó que esta combinación era más efectiva en individuos con genotipo 1b. En pacientes con

genotipo 3 previamente tratados con PegIFN la RVS fue de 83 – 86% lo que coincide con nuestro

trabajo en el cual 3 de dichos pacientes presentaron recidiva.

En el estudio ION-4 (40), se evaluó la respuesta a SOF + LDV durante 12 semanas a pacientes

coinfectados con el VIH y VHC genotipo 1 o 4 (31), con o sin tratamiento previo y con o sin cirrosis,

con RVS a a las 12 semanas de 96%, con una tasa relativamente inferior de RVS en pacientes

negros (90%).

36

Esto coincide parcialmente con nuestro estudio, ya que la mayoría de los pacientes

coinfectados con VIH con genotipo 1 y 4 con SOF + LDV + RBV durante 12 semanas, todos ellos

se encontraban con cirrosis, Child Pugh A, sin manifestaciones extrahepáticas.

Según el estudio ION-4 (40), estos pacientes podrían haberse beneficiado con una terapia

libre de RBV.

Otros esquemas están siendo utilizados en pacientes coinfectados con VIH como aquel que

incluye grazoprevir + elbasvir para pacientes con genotipos 1 y 4 que fue evaluado en el estudio C-

EDGE (41) en el que se determinó una tasa de RVS de 96% y el esquema con SOF + velpatasvir

evaluado en el estudio ASTRAL-5 (40) en el que se evidenció una tasa de RVS a las 12 semanas de

95%. Sin embargo estos tratamientos no fueron indicados en los pacientes de la presente cohorte.

Efectos adversos al tratamiento con los AAD:

No se produjo ningún evento mayor. Las únicas modificaciones de tratamiento dictadas por

la aparición de efectos adversos fueron las causadas por la RBV (anemia).

Esto coincide con lo previamente observado, ya que se ha demostrado que estas nuevas

terapias tienen menos efectos adversos y mejor efectividad que las previas en las cuales se incluía

IFN y además tiene menos interacciones medicamentosas (43).

Se puede concluir que los resultados se ajustan, en su mayoría, a los publicados por

numerosos estudios previos y a las recomendaciones de la Asociación Española para el Estudio del

Hígado y Sociedad Española de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (AEEH y

SEIMC), la European Association for the Study of the Liver (EASL) y la American Association for

the Study of Liver Deseases y la Infectious Diseases Society of America (AASLD e IDSA).

37

CONCLUSIONES

38

1. Se demostró la eficacia de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la

infección por virus de la hepatitis C en pacientes atendidos en el Complejo Asistencial

Universitario de Salamanca.

2. Se demostró la seguridad de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la

infección por virus de la hepatitis C en pacientes atendidos en el Complejo Asistencial

Universitario de Salamanca.

3. Se demostró la eficacia de los tratamientos con fármacos antivíricos directos para la

infección por virus de la hepatitis C en pacientes y se correlacionó con el genotipo

4. Se determinó el porcentaje de pacientes con respuesta inadecuada a los tratamientos previos

de hepatitis C que han presentado respuesta viral sostenida con los nuevos fármacos

antivirales directos

39

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44

ANEXOS

Anexo 1.Categorías clínicas para adolescentes (mayores de 13 años) y adultos, con

infección por VIH (clasificación CDC 1994).

Categoría clínica A: Infección asintomática.

- Linfadenopatía generalizada persistente.

- Infección Aguda (Primaria)

Categoría clínica B:

- Angiomatosis bacilar.

- Candidiasis vulvovaginal persistente más de un 1 mes, con pobre respuesta al

tratamiento.

- Candidiasis orofaríngea.

- Displasia cervical o carcinoma in situ.

- Síntomas constitucionales: fiebre (38,5°C) o diarrea mayor de 1 mes.

Categoría clínica C: enfermedades definitorias de sida.

- Candidiasis del esófago, la tráquea, los bronquios o los pulmones.

- Cáncer de cuello uterino, invasivo.*

- Coccidioidomicosis extrapulmonar.

- Criptococosis extrapulmonar.*

- Criptosporidiosis con diarrea por al menos >1 mes.

- Citomegalovirus de otro órgano diferente al bazo, hígado o sistema linfático.

- Herpes simple con ulceración mucocutánea por >1 mes o bronquitis, neumonitis,

esofagitis.

- Histoplasmosis extrapulmonar.*

- VIH asociada a VIH: incapacidad cognitiva y / o disfunción motora que interfiere

con la ocupación y/o actividades de la vida diaria.

- Síndrome de desgaste orgánico: pérdida de peso involuntaria de> 10 por ciento,

más diarrea crónica (≥ 2 deposiciones blandas / día durante ≥ 30 días) o debilidad

crónica y fiebre documentada durante ≥ 30 días

- Diarrea por Isospora por >1 mes.*

- Sarcoma de Kaposi en un paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años*).

- Linfoma cerebral en un paciente menor de 60 años (o mayor de 60 años*)

- Linfoma no Hodgkin, de células B o fenotipo inmunológico desconocido o

sarcoma inmunoblástico.

45

- Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii.

- Mycobacterium tuberculosis diseminado.*

- Mycobacterium tuberculosis, pulmonar. *

- Nocardiosis. *

- Neumonía por Pneumocystis jirovecii, *

- Neumonia bacteriana recurrente. *

- Leucoencefalopatía multifocal progresiva.

- Septicemia recurrente por Salmonella (no typhi). *

- Estrongiloidiasis extraintestinal.

- Toxoplasmosis.

- (*)Amerita serología positiva para VIH.

CLASIFICACIÓN DEL CDC DE ATLANTA DE 1993

CATEGORÍAS CLÍNICAS

CATEGORÍA SEGÚN CD4 A B C*

3 >500cel/mm (>29%) A1 B1 C1

3 200-499cel/mm (14-28%) A2 B2 C2

3 <200cel/mm (<14%)* A3 B3 C3

*=casos sida

46

Fuente: Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona.

Anexo 2: Interpretación del fibroscan

Anexo 3: Niveles de evidencia

GRADO DE RECOMENDACIÓN

NIVEL DE EVIDENCIA TIPO DE ESTUDIO

A 1A Revisión sistemática de ensayos clínicos controlados (homogéneos entre sí)

1B Ensayos clínicos controlados (con intervalo de confianza estrecho)

B 2A Revisión sistemática de estudios de cohorte (homogéneos entre sí)

2B Estudio individual de cohortes/ensayo clínico y aleatorizado individual de baja calidad

3A Revisión sistemática de casos y controles (homogéneos entre sí)

FIBROSCAN

Los valores de rigidez o elasticidad hepática que puede detectar el Fibroscan® están

comprendidos entre 2.5 y 75 kPa. Las personas sanas suelen tener en torno a 5.5kPa.

F0 No fibrosis

F0-F1 Menor de 7.6 kPa

F2 Entre 7.7-9.4 kPa

F3 Entre 9.5-14 kPa

F4 Superior a 14 kPa

47

Fuente: Sackett DL, Haynes, RB, Guyatt GH, Tugwell, P. Epidemiología clínica. Ciencia

básica para la medicina clínica 2º edición. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 1994.

3B Estudio individual de casos y controles

C 4 Series de casos, estudios de cohorte/casos y controles de baja calidad

D 5 Opiniones de expertos basados en revisión no sistemática de resultados o esquemas fisiopatológicos

48

Documents

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS TRATAMIENTOS CON …