Carlos A. Ramírez

Clínica Colsanitas - IPS Especializada

Nuevos tratamientos en

hemofilia

XVIII Congreso Nacional Hemofilia Septiembre - 2015

Grandes progresos en el tratamiento desde 1970

Requiere infusiones frecuentes

Dificultades con accesos venosos

Inmunogénicidad

Alto Costo/disponibilidad

Manejo actual muy seguro y efectivo, pero.....

Retos para los nuevos factores en hemofilia

Mayor eficacia: Prolongación de la vida media

Más seguros y menos inmunogénicos

Costo razonable y mayor disponibilidad

Modo de administración menos invasiva

TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA

El sangrado espontáneo se relaciona directamente con actividad FVIII <1%

Factores con mayor vida media: Principal suceso terapéutico en 25 años

Por cada hora con FVIII <1% hay 1.4% incremento en tasa anual de sangrado (IC 0. 21-62%)

Collins et al Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009; 7: 413-20

Tiempo con factor FVIII por debajo 1% (horas x semana)

San

gra

do

s p

revi

sto

s x

año

0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80 100 120

Tratamiento optimo en hemofilia Skinner. Haemophilia 18 / suppl. 4 2012

“Improving patient quality of life should drive treatment decisions, not economics.”

Niveles del 1% “Totalmente insuficiente”

Nivel “ideal” : 15% (“inalcanzable por costo”)

“Incremenar los niveles a 3%-5% es un paso hacia la dirección correcta.”

Los productos de larga duración ayudan a lograr este objetivo.

Nuevos productos

Desarrollados con base en tecnología recombinante

Productos en desarrollo

– Factor VIII y IX de larga duración

– Analogos al FVII

– Factor VIII porcino

– Biosimilares

– Factor VIII y IX transgénicos.

Exito no garantizado

– Se requiere vigilancia cercana.

Ventajas de los productos de larga duración

Mantener niveles > 1% continuos : mayor protección

Menos venopunciones y menos uso de catéteres

Menor dosificación para episodios de hemorragicas (demanda)

Facilita manejo pacientes quirúrgicos

Facilita el inicio temprano de profilaxis en niños

Mayor efectividad en el tratamiento y calidad de vida de los pacientes

Más ventaja con Factor IX de larga duración

La vida media se prolonga 5 veces ( vs FVIII ~2 veces)

Extensión de vida media

PEGilación Fusión Fc Fusión albúmina

r FVIII r FIX r FVIIa r FIX Fc r FVII Fc r FVIIa - Fp r IX Fp

PEGilación

Conjugacion de una proteinas terapéutica con PEG (polietilen glicol)

Altera propiedades fisico-químicas

– Tamaño (incremento )

– Conformación

– Union electrostática

– Hidrofobicidad (incorpora muchas moléculas de agua) .

Extiende la vida de circulación y reduce la frecuencia de dosis

– Incrementa la estabilidad de la droga.

– Protección de la degradación proteolítica

– Disminuye la excreción renal.

PEGilación

No se han identificado alteraciones en seguridad con productos PEGilados

No incremento en formación de inhibidores en PPT

Acumulación de moléculas de PEG sin Eventos Adversos conocidos

La exposición con factores de coagulación es menor que con otros productos PEGilados con una extensa vigilancia de seguridad.

Se ha descrito respuestas anti - PEG clínicamente relevantes ( p J. PEG-asparaginasa)

Fusión Fc de la Ig G

Los acs Ig G tiene vida media muy larga.

El FcRn previene la degradación de Ig G

Las moléculas unidas a las Ig G tienen mayor vida media

Productos Fusionados con albúmina

Albúmina: proteina natural abundante

Transporta componentes naturales (bilirrubinas, hormonas...)

No origina respuesta inmune

Vida media larga: aprox 19 días

Uso en otros productos farmacológicos para incrementar vida media

Nuevos FVIII de larga duración

Factor Modificación Estatus/Beneficio

rFVIII-Fc Fusion a Fc de Ig G Aprobado en USA

BAX 855 PEGilado (20KDa) Sometido a aprobación

BAY 94-9027 PEGilación sitio específica (Molécula PEG 60kDa)

Fase II/III- Mayor vida media (1.7 veces) Sometido a aprobación.

N8-GP Glico- PEGilación sitio específica (Molécula PEG 40kDa)

Fase III- Mayor vida media (1.5 veces)

rhFVIII-SC Cadena Sencilla FVIII Alta afinidad por vWF-Fase III

rFVIII-huCL Producido en linea celula humana

Glicosilación humana- Fase III

Prolongación de Vida media

0 6 12 18 24

PEGilación

Una sola cadena

18.8h

18.4h

18.5h

13h

1.7

1.6

1.5

1.5

1.4

Horas

FVIII-Fc vs rFVIII (Advate)

N8-GP vs varios FVIII

BAY 94-9027 vs rFVIII (Kogenate)

BAX 855 vs rFVIII (Advate)

CSL627 vs rFVIII (Advate)

Estudios clínicos de r FIX larga duración

Productos Modificación Fase EStatus

N9-GP PEGilación sitio específico. Molecula PEG 40KDa

III Finalizado. Sometido a aprobación Vida Media 4. 5 veces

rFIX- FP (CLS 654)

Fusion Albúmina II/III Sometido a aprobación- Vida media 4. 5 veces

rFIXFc Fusión Fc II/III Aprobado en USA/Canada vida media 3-4 veces.

Extension de vida media con FIX de larga duración.

0 20 40 60 80 100

92

93

56

17

18

19

Horas

Vida media 3-5 veces mayor

rFIXFP

rFIX

rFIX

rFIX

rFIXFc

N9-GP

Profilaxis con r FVIII larga duración

Actualmente: 2 - 3 Infusiones por semana

Futuro: 1- 2 Infusiones por semana

Profilaxis con r FIX larga duración

Actualmente: 2 - Infusiones por semana

Futuro: 1- infusión cada 1-2 semanas

Tiempo promedio para mantener una actividad coagulante de factor

de 1%

1 7 14

Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28)

Eliminación t 1/2 (horas) – EHL: 19 (17-21)

– Advate: 12. 4 (11.1-13.9)

Tiempo a 1% con 50 UI x kg ( dias) – 4. 9 (4.4- 5.5)

– 3. 3 (3.0-3.7)

Excreción (mL/Kg/h) – 2.0 (1.7-2.2)

– 3.0 (2.7- 3.4)

rFVIII -Fc: Mayor via media , excreción disminuida vWFAg basal correlación positiva con vida media de rFVII-Fc

Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo, N =28)

Mahlangu, et al Blood 2014; 123:317-25

Comparación PK entre rFVIIIFc vs Advate (subgrupo , N =28)

Powell J et al Blood 2012; 119:3031-37

Estudio N9-GP Negrier et al Blood 118: 2695-2701 ( 2011)

16 pacientes >18 años FIX <2%, > 150 DE

Dosis r FIX ( N9-GP) 25- 100 UI x kg

T 1/2 93 horas ( 5 veces más que FIX usual)

Recuperación 94% más alta que rFIX y 20% más alta que pFIX

No inhibidores

Una reacción alérgica

Uno de los Nuevos rFIX con estudios fase III FIX-glicoPEGilado

Actividad FIX promedio (dosis 50UI xkg)

Negrier et al Blood 2011; 118 : 2695-2701

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Tiempo (horas)

Treatment

N9-GP

rFIX

pdFIX

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Act

ivid

ad F

IX(U

/mL

)

EStudio de rFIX Fc Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)

123 pacientes: > 12 años, F IX < 2%, >100 DE

Estudio fase III rFIX Fc vs rFIX

Cuatro grupos de tratamiento:

– Grupo 1: Dosis inicial 50 U x kg

– Grupo 2: Dosis inicial 100 UI x kg cada 10 días

– Grupo 3: 20-100 UI con sangrados ( demanda)

– Grupo 4: Tto. para cirugía.

EStudio de rFIX FC Powell et al New Eng J Med 369; 2314-23 ( 2013)

T1/2 terminal: 82.1 horas.

Tasa anual sangrado en grupos 1, 2 y 3; 3.0, 1.4 y 17.7

En el grupo 2 54% de los pacientes tenían intervalos de dosis mayores a 14 días.

No inhibidores. No reacciones alérgicas

90. 4% de los episodios de sangrado resuelven con 1 dosis

Aprobado en USA: "Alprolix"

Estudios clínicos con r FVII de larga duración

Productos Modificación Vida Media Fase Estatus

N7-GP PEGilación sitio específico (molecula PEG 40kDa)

5 veces mayor II Suspendido

rFVIIa (CSL 689) Fusion Albúmina 3-4 veces mayor I Finalizado

BAY 86-6150 N- glicanes 2-3 veces mayor II/III Suspendido

rVIIa- FP

NovoSeven tiene vida media de aprox 2. 5 horas.

Se inserta una "linker" corto entre FVII y albúmina

Producido en Línea Celular CHO

En estudio fase I , la vida media 6.1- 9.7 horas (promedio 8. 5 horas). Incremento 3-5 veces la vida media.

Golor et al J Thromb Haemostas 11; 1977-1985 ( 2013)

Conclusiones de los estudios clínicos

Seguridad ?

– SI !!! En estudios fase III en rFIX y r FVIII

Preferencia del paciente ?

– SI !!! En estudios clinicos la mayoria de paceintes continuaron tratamiento con el nuevo producto.

Mayor Eficacia ?

– SI !!!

Precauciones

Se han encontrado algunas fallas/problemas

– Se requiere vigilancia cercana

Se han evaluado "pocos" pacientes.

– Inmunogenicidad? La mayoria de pacientes estudiados son previamente tradados.

– Riesgo de reacciones alérgicas

– Riesgo de trombosis ?

Monitorización en el laboratorio clínico

Cada Nuevo producto requiere estandarización específica de las pruebas de laboratorio

Estrategias terapéuticas alternativas

Inhibición de TFPI

Inhibición de AT

Anticuerpo biespecífico

BAX 499 mAb 2012 ALN-AT3 ACE 910

Efecto Hemostático de mAb 2021

Alta afinidad con TFPI KD = 25pM

Sitio de unión para TFPI y FXa

Reducción significativa en sangrados en modelos animales

Sangrado (cutícula) se reduce al menos 7 días con una única dosis

El estudio sugiere que "la neutralización del TFPI puede ser una opción terapéutica novedosa en hemofilia"

Hilden et al Blood 2012; 119 : 5871-78

Anticuerpo Bi-específico anti IXa/X

El Factor VIII es un cofactor necesario para el adecuado ensamblaje del FIX y FX en la superficie plaquetaria.

El anticuerpo monoclonal bi-específico ( ACE910) se una al FVIII/IX de manera "similar" al FVIII permitiendo acoplamiento de factores y generación de trombina

No se afecta por la presencia de inhibidores.

Admon. subcutánea (Vida media aprox 2 semanas en primates)

Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)

Anticuerpo bi-específico anti IXa/X

Este ac biespecífico genera Xa in vitro

Se logra in vitro generación de Xa equivalente a actividad de FVIII 1-10%

Eficacia confirmada en Hemofilia Adquirida

Estudios clínicos en humanos (Roche)

Muto et al J Thromb Haemostas 12; 206-13 (2014)

Conclusiones (Reflexiones…)

1. Como cambiará la vida de los pacientes ?

2. Seguridad a largo plazo ?

3. Se pueden tratar “todos” los pacientes ?

4. Cual será el costo de los nuevos medicamentos ? Justifica el beneficio ?

5. Cual será el impacto sobre los productos existentes ?

6. Que pasará con la terapia génica ?