HIPERTERMIA MALIGNA (HM)

DANTROLENE

El dantrolene debería encontrarse en todos los hospitales en que se practique anestesia

general , su ubicación y forma de utilización debe ser conocida por todos los profesionales relacionados con su utilización.

Autores: Farm. Daniela García, Farm Brenda Zylbersztajn y Farm. Marcela Rousseau Miembros de la Asociación Argentina de Farmacéuticos de Hospital

 

 

1- Indicación terapéutica:

Tratamiento de la Hipertermia Maligna (HM)

2- Mecanismo de acción:

La hipertermia maligna es un desorden hipermetabólico en el que participa el sistema

musculoesquelético. Generalmente se presenta en pacientes genéticamente susceptibles tras la

exposición a un agente anestésico desencadenante, dando como resultado; taquicardia,

hipertermia, hipercapnia, acidosis, rigidez musculoesquéletica, hiperpotasemia, falla renal y

arritmias.

Desde 1979, la droga dantrolene sódico inyectable está disponible para el tratamiento de la HM y

ha contribuído enormemente en el dramático descenso que han tenido las muertes asociadas a

estos episodios. El dantrolene es un derivado de la hidantoína (fig 1)

fig 1

El dantrolene sódico es un medicamento específico para tratar las crisis de HM, es un relajante

muscular que actúa disminuyendo la liberación de calcio desde sus sitios de almacenamiento en

el retículo sarcoplásmico al acoplarse al canal de calcio. de la célula muscular que es el que causa

la liberación del calcio dentro de la célula. Luego de que se inicia la HM, los niveles de calcio

intracelular aumentan debido a liberación anormal desde el retículo sarcoplásmico; el dantrolene

restaura el balance entre la liberación y la captación.

3-Presentación:

Cada frasco ampolla (polvo liofilizado) contiene:

Dantrolene sódico 3 ½ Hidrato 20 mg

Excipientes:

Manitol 3000 mg;

Hidróxido de sodio c.s.p. para ajustar a pH.

Cada ampolla de disolvente contiene:

Agua destilada para inyectables libre de conservantes 60 ml

 

 

4-Preparación, Alamacenamiento y Estabilidad:

Su preparación dista mucho de ser la ideal para un caso de extrema urgencia, la mayor

desventaja del dantrolene es su pobre solubilidad en agua y por esto se experimenta dificultades

en la preparación rápida de las soluciones intravenosas.

El contenido de cada frasco debe ser disuelto con los 60 ml del agua destilada para inyectables

libre de conservantes, esto provee una concentración final de 0.33 mg/cc y un pH de 9.5. NO

reconstituir ni diluir con solución de dextrosa o solución fisiológica (solución de cloruro de sodio

0,9 %) porque precipita.

(extraído de Malignat Hyperthermia Australia & New Zealand)

Dado que las condiciones de estabilidad del Dantrolene son muy lábiles, NO mezclar con ningún

otro producto.

La solución preparada debe ser protegida de la luz (el envase puede ser envuelto con papel de

aluminio) y almacenada entre 15 a 25° C, una vez preparada debe ser usada en 6 horas. No

refrigerar ni congelar. Antes de la administración, la solución debe ser clara y sin partículas

visibles.

A: solución opaca indica precipitación, no debe utilizarse

B: solución clara y sin partículas visibles, apta para utilizar.

Los envases de vidrio deben evitarse durante la administración ya que pueden producir la

precipitación. Si se requiere ,transferir la solución a bolsas plásticas para infusión IV.

Se deberá desechar todo lo que no se utilice de la solución diluida. No existen requisitos

especiales con respecto a la eliminación del recipiente o su contenido.

 

 

5-Dosis:

¿En cuánto tiempo se debe iniciar la terapia con Dantrolene después de instaurado el síndrome?

El tratamiento con Dantrolene debería comenzar tan pronto como sea posible después de la

aparición de los síntomas, es en la etapa temprana cuando todavía hay calcio en el retículo

sarcoplásmico

El uso de Dantrolene para el control de la hipertermia maligna no sustituye a las medidas de

apoyo estándar.

Fase aguda-crisis:

La dosis inicial tanto para adultos como para niños es de 2,5mg/kg administrada rápidamente vía

IV (en unos 15 minutos, no en bolo porque puede producir flebitis) . Se puede repetir la dosis

cada 10-15 minutos hasta alcanzar la dosis máxima de carga de 10 mg/Kg en 60 minutos,

observando si se controlan los signos de la HM (taquicardia, rigidez,aumento del CO2, y elevación

de la temperatura). A veces es necesario administrar más de 10 mg/kg. Puede suceder que el

paciente no remita de su crisis y si luego de haber aplicado mas de 10 mg/ kgr de Dantrolene el

cuadro persiste, se debe pensar en replantear el diagnostico de HM.

Debido al elevado pH de la fórmula intravenosa de Dantrolene, se ha de extremar el cuidado para

evitar la extravasación de la solución intravenosa a los tejidos circundantes porque es altamente

irritante y debería ser administrado en una vena de gran calibre.

Fase Post-Aguda -Post- crisis:

Hace falta continuar con el tratamiento aún si la crisis remite dado que la enfermedad puede

presentar recrudescencias. Se dice que el Síndrome ha remitido, cuando tememos 24 horas libres

de sintomatología y de la aparición de nuevas crisis.

Las recomendaciones difieren en el tratamiento de la post-crisis, la Asociación de Hipertermia

Maligna de los Estados Unidos (MHAUS) recomienda:

-1 mg/Kg cada 6 horas durante 24 horas.

Mientras que la recomendación Europea es:

-1 mg/Kg cada 6 horas durante 36 horas.

6-Aporte de Manitol y agua:

Dado que hay que asegurar una diuresis mayor de 2 ml/kg/hora hidratando y/o administrando

 

 

manitol o furosemida hay que tener en cuenta que el aporte de manitol de cada frasco de

dantrolene es de 3 grs y el aporte de agua es de 60 ml.

Ejemplo: Para un paciente de 70 kilos

Dosis de Dantrolene Cantidad de Manitol que aporta Cantidad de agua que aporta

2, 5 mg /kg: 175 mg (9 frascos) 27 gramos 540 ml

10 mg/Kg : 700 mg (35 frascos) 105 gramos 2100 ml

7-Reacciones adversas:

Han habido reportes ocasionales de muerte después de la crisis de hipertermia maligna, incluso

cuando son tratados con Dantrolene intravenoso. La mayoría de estas muertes pueden ser

explicadas por un retraso en el reconocimiento de la enfermedad, retraso en el tratamiento, dosis

inadecuada, falta de terapia de apoyo, enfermedades intercurrentes y / o el desarrollo de

complicaciones tardías, como la insuficiencia renal o coagulopatía intravascular diseminada. En

algunos casos no hay datos suficientes para descartar por completo fracaso terapéutico de

Dantrolene.

En una revisión hecha por la Asociación de Hipertermia Maligna de Estados Unidos sobre el total

de reportes de 368 pacientes se encontró que las complicaciones más frecuentes asociadas con

Dantrolene fueron la debilidad muscular (21,7%), flebitis (9%), trastornos gastrointestinales (4,1%),

e insuficiencia respiratoria (3,8%), concluyendo que las complicaciones después de la

administración de Dantrolene son comunes, pero raramente pone en peligro la vida.

Hay reportes de edema pulmonar desarrollado durante el tratamiento de la crisis de hipertermia

maligna en la que el volumen de diluyente (utilizado para la reconstitución) y el manitol (presente

en la formulación) posiblemente hayan contribuído.

Se ha notificado necrosis tisular secundaria a la extravasación de la solución de dantrolene,

también de tromboflebitis secundaria a la administración endovenosa.

Otros efectos secundarios menos frecuentes:

Neurológico: alteración del habla, convulsiones, dolor de cabeza, mareo, alteración de la visión, diplopía, alteración del gusto, insomnio.

Cardiovascular: taquicardia, presión arterial irregular, insuficiencia cardiaca.

 

 

Hematológicos: anemia aplásica, anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos psiquiátricos: depresión, confusión , nerviosismo.

Urogenital: Aumento de la frecuencia urinaria, cristaluria, hematuria, incontinencia urinaria, dificultad para orinar y / o retención urinaria.

8-Interacciones:

Recordar la interacción del dantrolene con los antagonistas del calcio. Los antagonistas de los

canales del calcio no están contraindicados por ser desencadenantes de la HM sino por inducir

hiperpotasemia y arritmias graves al administrarse conjuntamente con el dantrolene, y por este

motivo debe evitarse su empleo.

La administración de Dantrolene puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por

Vecuronio.

9- Embarazo:

Embarazo: Categoría C. Debería utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial

justifica el riesgo potencial para el feto.

10- Lactancia:

Dantrolene se ha detectado en la leche materna en concentraciones bajas durante la

administración repetida por vía intravenosa durante 3 días ,debería ser utilizado por madres

lactantes sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante.

11- Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al Dantrolene o cualquiera de sus componentes.

 

 

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