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UE 8 Nutrition
Pr Puy
Le 10/11/2017 de 13h30 à 15h30
Ronéotypeur : Christian Chi
Ronéoficheur : Alexandre Charrin
Cours 8 (suite) : Métabolisme normal et pathologique
des acides aminés
Les questions tombables sont situées à la fin de la ronéo.
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SOMMAIRE
I- Introduction
II- Métabolisme du Tryptophane
III- Métabolisme de la Phénylalanine
1) Phénylcétonurie classique
2) Phénylcétonurie maligne
IV- Métabolisme de la Tyrosine
1) Synthèse des Catécholamines
2) Synthèse de la Mélanine
3) Synthèse des hormones Thyroïdiennes
4) Catabolisme hépatique
5) Pathologies
6) Alcaptonurie
7) Tyrosinose de type I
8) Tyrosinose de type II
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III- Métabolisme de la Phénylalanine
La Phénylalanine (Phe) est un AA essentiel qui peut être convertie en Tyrosine (Tyr) par une Phe
hydroxylase (ajout d'un groupement hydroxyle sur le noyau aromatique). Cette synthèse de Tyr est
essentiellement hépatique et est irréversible. Le fonctionnement de cette enzyme nécessite un
cofacteur : la tétrahydrobioptérine ou H4-bioptérine. Lors de la transformation de la Phe en Tyr, ce
cofacteur est converti en H2-bioptérine et sera ensuite régénéré grâce à une Dihydroptéridine
reductase qui utilise du NADPH,H+.
1) Phénylcétonurie classique (de type I)
Cette maladie est due à un déficit en Phe Hydoxylase. En effet, lorsque cette enzyme ne fonctionne
pas, la Phe va suivre une voie alternative via un Transaminase. Cette dernière va permettre de faire
réagir la Phe avec du Pyruvate pour donner de l'Alanine et du Phenylpyruvate. Par la suite, cette
Phenylpyruvate va évoluer en Phénylacétate et en Phényllactate. Ces trois produits (Phenylpyruvate,
Phénylacétate et Phényllactate) vont être directement neurotoxiques. Ainsi, dans la Phenylcétonurie,
étant donné que la voie de la Phe hydoxylase est bloquée, la Phe va être transaminée et donner des
produits toxiques.
Habituellement, la Phe a une meilleure affinité pour la Phe hydroxylase et la voie alternative est peu
active, cela explique donc la nécessité d'un déficit en Phe hydroxylase pour provoquer une
accumulation importante de produits
toxiques.
Cette maladie a une incidence de 1/25 000
(assez fréquente) et est transmise sur un
mode autosomique récessif. Ses signes
cliniques sont dus à l'accumulation de ces
produits neurotoxiques :
-Arriération mentale qui peut être
irréversible
-Si l'enfant continue à avoir un régime
riche en Phe, on va voir apparaître un
retard psychomoteur, de croissance et
une microcéphalie (irréversible aussi)
-Troubles de la pigmentation (peau et
cheveu très clair)
-Évolution rapide vers un état
grabataire vers 2-3 ans
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C'est donc une maladie très sévère, de pénétrance non négligeable mais qui pourra être traitée (cf plus
loin dans le cours).
Les signes biologiques sont :
-Augmentation de Phe dans le sang (produit d'amont) avec trace de Phenylpyruvate dans les urines
-Carence en Tyr (produit d'aval) qui est précurseur des catécholamines, de la mélanine et des
hormones thyroïdiennes d'où la baisse de ces neurotransmetteurs également dans cette maladie
NB : Mélatonine = hormone du noir synthétisée la nuit ≠ Mélanine = pigment responsable de la
coloration noir de la peau.
-Anomalie du Tryptophane.
Petit aparté sur les tests de dépistage de masse :
Les dépistages de masse sont fait dans la population si :
La maladie n'est pas si rare que ça
Il existe une conduite à tenir qui permet d'améliorer grandement la maladie
Le moyen de dépister n'est pas trop cher et est pratique : compatibilité économique et rendu
suffisant.
Pour les patients phénylcétonuriques, le dépistage post-natal se fait depuis les années 60 car une
alimentation pauvre en Phe et enrichie en Tyr va permettre d'améliorer la maladie. En effet, si le
patient dépasse les étapes de développement et de croissance dans les premières années de la vie alors
la toxicité disparaît et on pourra donc envisager de réintroduire la Phe dans l'alimentation.
Ainsi, de nos jours, il y a de plus en plus de patients qui ont été phénylcétonuriques bébé et qui sont
maintenant en âge de procréer (Avant la mise en place des dépistages, les malades mourraient vers
l'âge de 6-7 ans). Une jeune femme phénylcétonurique va continuer à produire les substances qui ne
sont plus toxiques pour elle mais qui pourraient donner lieu à une embryopathie (malformations
osseuses, cardiaques et oculaires, microcéphalie...) pour l'enfant qu'elle porte. Pour contrer cela, ces
jeunes femmes sont remises sous le même régime qu'elles avaient avant (sans Phe) pour protéger leur
enfant.
Autre problème maintenant, le portage récessif (un allèle muté) est très fréquent dans la population
(étant donné que le portage homozygote est de 1/25 000) et notre alimentation actuelle est enrichie en
Phe (édulcorant dans les chewing-gums, produits sans sucre...). Ces personnes hétérozygotes ne
présentent que 50% de la quantité d'enzyme, donc, si on leur donne des doses plus importantes en Phe,
la Phenyllactate (par exemple) va s'accumuler et pourra peut-être perturber le développement
intellectuel.
Le pronostic de cette maladie est très favorable si le nouveau-né est traité dès la naissance par un
régime stricte en Phe et une supplémentation en Tyr jusqu'à l'âge de 6-7 ans (=quand les connections
neuronales ont été établies) où on réintroduit progressivement la Phe (mais la Tyr devra toujours être
supplémentée).
Le test de dépistage est le Test de Guthrie qui est rentabilisé (peu coûteux) en utilisant des bactéries
qui n'ont pas dans leurs gènes la Phe (nécessité d'un apport exogène). On fait ainsi pousser dans des
puits un tapis de bactéries dans lequel on introduit une goutte de sang du nouveau-né : le nid de
bactéries pousse alors proportionnellement à la quantité de Phe apportée par le sang du bébé.
2) Phénylcétonurie maligne (de type II)
Elle a été découverte plus tardivement lorsqu'on a observé des patients présentant une Phénylcétonurie
mais sans mutation de la Phe hydroxylase. Cela a mis en lumière l'implication de la voie de
régénération du cofacteur dans cette maladie et la mutation de la Dihydroptéridine reductase
provoquant une carence en H4-bioptérine.
Il s'agit d'une maladie autosomique dominante qui est traitée par apport en H4-bioptérine pour
permettre de régénérer le système (traitement différent mais chemin métabolique et conséquences
identiques à la phénylcétonurie classique).
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IV- Métabolisme de la Tyrosine
La Tyr n'est pas un AA essentiel mais est le précurseur des hormones thyroïdiennes (T3 et T4), des
catécholamines (hormones du stress) et de la mélanine : elle participe donc à de nombreux
métabolismes.
1) Synthèse des catécholamines
Les catécholamines sont synthétisées dans la médullosurrénale et dans le système nerveux. La
médullosurrénale est faite de 2 parties : une corticales pour les corticoïdes et une médullaire pour les
catécholamines.
La Tyr, issue de la Phe, est hydroxylée par une Tyr Hydroxylase, dont le cofacteur est également la
H4-bioptérine, en DOPA. Cette DOPA est ensuite transformée en Dopamine (= neurotransmetteur du
SNC) par une DOPA Décarboxylase (dans certaines zones du cerveau la réaction s'arrête à la
DOPA).La Dopamine hydroxylase hydroxyle la Dopamine en Noradrénaline. Cette dernière est
ensuite méthylée en Adrénaline par la N Méthyltransférase.
Cette cascade réaction n'a pas lieu dans
son intégralité partout car la
noradrénaline et l'adrénaline sont
principalement synthétisées dans la
médullosurrénale. Ainsi, il y a des
situations de stress dans lesquelles on
peut se demander s'il n'y a pas de
tumeurs de la médullosurrénale avec une
sécrétion inappropriée de ces hormones.
Dans ce cas, il va falloir doser le
catabolite de ces hormones dans les
urines qui est l'acide
vanillylmandélique (ou VMA) : en cas
d'hyperadrénergie, on retrouvera le
catabolite augmenté dans les urines.
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2) Synthèse de la Mélanine
Elle a lieu dans les mélanocytes de la peau.
C'est une Tyrosinase (isoenzyme de la Tyr hydroxylase) qui donnera la DOPA à partir de la Tyr. La
Mélanine va ensuite être formée par polymérisation successive à partir de la DOPA.
Si la Tyrosinase est mutée, on va avoir l'Albinisme (mutation récessive).
3) Synthèse des Hormones Thyroïdiennes
C'est la plus importante. Elle se fait grâce à une Thyroglobuline (portant un résidu Tyr) qui, dans la
glande thyroïdienne, va subir une iodation monoiodée puis triiodée pour donner la T3 et ensuite
tétraiodée pour donner la T4 (Thyroxine). La T3 et la T4 peuvent ensuite être clivées pour former la
T3 et la T4 libre.
4) Le Catabolisme hépatique
Le catabolisme de la Tyr est fait de 5 réactions qui
peuvent être impliquées dans plusieurs pathologies.
La Tyr est d'abord catabolisée, dans le foie, par une
Tyr Transaminase en Acide para-
hydroxyphénylpyruvique.
La phosphohydroxy-phénylpyruvate oxydase
transforme cet Acide para-hydroxyphénylpyruvique
en Acide Homogentisique (= Alcaptone). Ensuite,
cette Alcaptone est oxydée en Maléylacétoacétate qui
s'isomérise pour former le Fumarylacétoacétate. Ce
dernier va donner le Fumarate, intermédiaire du
Cycle de Krebs et l'Acétoacétate qui va servir à la
synthèse de corps cétoniques.
Ainsi, le catabolisme de la Tyr va mener à du
métabolisme énergétique.
5) Pathologies
Les différentes enzymes du catabolisme de la Tyr peuvent toutes mener à des pathologies appelées
Tyrosinoses : pathologies rares mais qui sont fréquentes dans les maladies métaboliques (en pédiatrie
surtout). Ces Tyrosinoses sont classées selon le degré du blocage : la Tyrosinose de type I (première à
avoir été découverte), de type II et III ainsi que l'Alcaptonurie.
Pour la Tyrosinose de type III, le blocage
a lieu au niveau de la phosphohydroxy-
phénylpyruvate oxydase, ce qui va
provoquer une accumulation du produit
d'amont responsable d'une neurotoxicité.
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6) L'Alcaptonurie
Il s'agit de la présence d'Alcaptone dans les urines et sur le cartilage (sous forme de dépôts) des os
responsable d'arthrites. On a donc un déficit du produit en aval et une augmentation du produit en
amont dus à un déficit de l'Homogentisate oxydase. Cette maladie peut être diagnostiquée grâce une
chromatographie des AA et se transmet sur un mode autosomique récessif.
On observe également une coloration brune des urines (par oxydation avec l'acide Homogentisique)
et une couleur bleue/ocre des mains, des oreilles ou encore de la gencive (due à des dépôts de
pigment dans le tissu conjonctif).
7) Tyrosinose de type I
La Tyrosinose de type I ou Tyrosinose hépato-rénale est la plus sévère. Elle est provoquée par un
déficit en Fumaryl acétoacétase qui va bloquer le Fumarylacétacétate. Ce dernier va donc se
transformer en Succinylactone qui inhibera l'ALAD (2e étape de la synthèse de l'hème) et provoquera
une accumulation d'ALA (Acide δ-aminolévulinique) comme dans les porphyries aiguës.
Pour la forme aiguë, les signes cliniques seront
des vomissements, des diarrhées et des douleurs
abdominales avec une mort au bout de 6 mois
due à une cirrhose hépatique.
Pour la forme chronique, l'insuffisance
hépatique est plus progressive et le malade
présentera des crises de porphyrie (douleurs
abdominales, nausées et signes neurologiques)
avec une mort avant 10 ans à l'époque.
Le pronostic est donc fatal sans traitement mais
si le diagnostic est fait avant l'âge de 2 mois, la
survie sera très bonne (75 à 96%), au contraire,
s'il est fait après 2 mois, les effets toxiques seront
déjà présents et difficiles à guérir (survie à 29%).
L'incidence de cette maladie est de 1/120 000
dans le monde mais elle augmente à 1/17 000 au Québec (justifiant la mise en place d'un dépistage
systématique).
Le diagnostic se fait grâce à une chromatographie des AA ou grâce à un dosage de la succinylacétone
et de l'ALA dans les urines.
Le traitement consistera à un régime restreint en Phe et en Tyr (ce qui limite le catabolisme) associé à
l'inhibition de la 2e enzyme du catabolisme de la Tyr (phosphohydroxy-phénylpyruvate oxydase)
grâce à la Nitisinone. Cependant, dans les cas sévères, le traitement majeur sera de faire une double
transplantation du rein et du foie.
8) Tyrosinose de type II
Dans cette Tyrosinose occulo-cutanée, c'est la Tyr Transaminase qui va être en déficit, ceci va
donner des anomalies dermatologiques avec des ulcères cornéens et une hyperkératose (= derme plus
épais).
Elle est caractérisée par une augmentation de la tyrosinémie (accumulation de Tyr). Là encore, le
traitement va consister en un régime pauvre en Phe et en Tyr.
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Schéma bilan :
Questions tombables :
Les phénylcétonuries : bases moléculaires et principes biochimique de prise en charge :
2 types (description du métabolisme, enzymes…)
Causes (accumulation de produits neurotoxiques…)
Prise en charge thérapeutique (régime alimentaire…)
Schéma de la synthèse des catécholamines et catabolismes :
Voie de biosynthèse
Enzymes et Substrats
Catabolite
