BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Diabetes insipidus adalah suatu penyakit yang jarang ditemukan. Menurut

sebuah konsorsium European partner, menyatakan ini merupakan penyakit

langka yang terdapat 1 tiap 2.000 orang. 1

Penyakit ini diakibatkan oleh berbagai penyebab yang dapat mengganggu

mekanisme neurohypophyseal-renal reflex sehingga mengakibatkan kegagalan

tubuh dalam menkonversi air. Gejala dari diabetes insipidus adalah poliuria dan

polidipsia, hal ini dapat terjadi karena defisiensi ADH atau disebut diabetes

insipidus sentral dan tidak sensitifnya vasopresin pada ginjal atau disebut juga

diabetes insipidus nefrogenik. Kedua jenis diabetes insipidus ini dapat terjadi

akibat defek congenital (kehamilan) atau bisa terjadi pada saat awal kelahiran.

Diabetes insipidus sentral sering terjadi akibat mutasi gen autosomal dominan

pada awal 5 tahun kehidupan anak-anak sedangkan diabetes insipidus nefrogenik

sering terjadi pada neonatus atau awal beberapa minggu kehidupan, dan lebih

dari 50 persen kasus adalah idiopatik. gambaran klinis dan gejala jangka panjang

dari kekacauan ini sebagian besar tak tergambarkan. metode yang dipelajari dari

79 pasien dengan diabetes insipidus sentral yang diteliti pada empat pusat

endokrinologi anak antara tahun 1970 dan 1996. Terdiri 37 laki-laki dan 42

pasien wanita dengan rata rata umur 7 tahun. Kebanyakan kasus-kasus yang

pernah ditemui merupakan kasus idiopatik yang dapat bermanifestasi pada

berbagai tingkatan umur dan jenis kelamin.2,3,5

BAB II

ISI

2.1 Definisi dan Epidemiologi

Diabetes Insipidus adalah suatu kelainan dimana terdapat kekurangan hormon

antidiuretik yang menyebabkan rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan

pengeluaran sejumlah besar air kemih (poliuri). Yang disebabkan oleh 2 hal,

antara lain :4

- Diabetes insipidus terjadi akibat penurunan pembentukan hormon antidiuretik

(vasopresin), yaitu hormon yang secara alami mencegah pembentukan air

kemih yang terlalu banyak (diabetes insipidus sentral).

- Diabetes insipidus juga bisa terjadi jika kadar hormon antidiuretik normal

tetapi ginjal tidak memberikan respon yang normal terhadap hormon ini

(diabetes insipidus nefrogenik).

2.2 Etiologi

Diabetes insipidus secara umum dapat disebabkan oleh karena beberapa faktor

dari dalam maupun luar tubuh, yaitu :4

- Hipotalamus mengalami kelainan fungsi dan menghasilkan terlalu sedikit

hormon antidiuretik

- Kelenjar hipofisa gagal melepaskan hormon antidiuretik ke dalam aliran darah

- Kerusakan hipotalamus atau kelenjar hipofisa akibat pembedahan

- Cedera otak (terutama patah tulang di dasar tengkorak)

- Tumor

- Aneurisma atau penyumbatan arteri yang menuju ke otak

- Beberapa bentuk ensefalitis atau meningitis

Sedangkan Diabetes Insipidus Nefrogenik dapat disebabkan oleh beberapa hal

yaitu

1. Penyakit ginjal kronik

Seperti penyakit ginjal polikistik, medullary cystic disease, pielonefretis,

obstruksi ureteral, gagal ginjal lanjut.

2. Gangguan elektrolit

3. Obat –obatan

Seperti Amfoterisin B, Litium, Demoksiklin, Asetoheksamid, Tolazamid,

Glikurid, Loop Diuretic , Methoxyflurane, Propoksifen.

4. Penyakit sickle cell, kehamilan, multiple mieloma, serta gangguan diet.

2.3 Patogenesis

Vasopresin dibuat oleh sel-sel hipotalamus (terletak di otak) dan disimpan dan

disekresi oleh bagian lain dari otak yang disebut kelenjar hipofisis posterior.

Hormon antidiuretik kemudian dilepaskan ke dalam aliran darah dimana hal itu

menyebabkan tubulus ginjal menyerap air. Air yang tidak dapat diserap kembali

dilewatkan keluar dari tubuh dalam bentuk urin. Penurunan sekresi vasopresin

menyebabkan sedikit air diserap kembali dan lebih banyak urin yang akan

dibentuk. Ketika vasopresin hadir pada tingkat normal, lebih banyak air diserap

kembali dan urin kurang terbentuk.5

Ada dua jenis diabetes insipidus. Sedangkan gejala dari kedua gangguan yang

serupa, penyebab berbeda. Klasifikasi tersebut antara lain diabetes insipidus

sentral dan diabetes insipidus nefrogenik.5

Diabetes insipidus sentral terjadi apabila terdapat gangguan pada proses sintesis,

transpor dan sekresi dari AVP. Sekresi AVP dari pituitary posterior utamanya

tergantung pada informasi tonisitas yang disampaikan oleh sel osmoreseptor pada

hypothalamus anterior. AVP dan protein pembawanya, neurophysin II, disintesis

sebagai precursor oleh neuron magnoselular pada nuclei supraoptik dan

paraventrikular dari hypothalamus. Precursor tersebut kemudian dikemas dalam

bentuk neurosecretory granule dan ditranspor melalui serabut saraf (axonally)

menuju pituitary posterior. Saat menuju neurohypophysis precursor tersebut

kemudian diproses menjadi hormone aktif. AVP kemudian disimpan pada

pituitary posterior dalam bentuk vesikel, dan akan disekresikan secara eksositosis

apabila terdapat peningkatan dari osmolalitas serum.7,9

Gangguan pada proses sintesis, transpor dan sekresi dari AVP dapat disebabkan

oleh:

1. Kerusakan pada hypothalamo-neurophyseal region karena adanya

trauma kepala, operasi atau kanker metastasis. Kanker yang sering

adalah craniopharyngioma, kanker payudara dan kanker paru-paru

yang bermetastasis menuju pituitary. 8.9

2. Karena adanya mutasi pada neurophysin II coding region dari gen

AVP, yaitu ekson 2 dimana thymin disubstitusi oleh guanine pada

nucleotide ke-1884 menyebabkan perubahan molekul asam amino dari

glycine menjadi valine pada molekul AVP. Yang rentan untuk

menginduksi kematian dari sel magnoselular.7

3. Idiopatik

Pada Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) terjadi hiperstimulasi dari pituitary

posterior akibat peningkatan osmolalitas plasma dalam memproduksi AVP,

namun ginjal tidak dapat memproduksi urine yang pekat sebagai respons dari

sekresi AVP. Pengikatan AVP pada reseptornya pada membran basolateral dari

sel collecting duct yang menyebabkan peningkatan dari aktivitas

adenylatecyclase dan mengkatalisasi pembentukan cAMP dari adenosine

triphosphate (ATP). cAMP kemudian akan mengaktivasi serinthreoninkinase ,

protein kinase A. Vesikelsitoplasmik yang membawa protein kanal air

(aquaporin-2 / AQP-2) kemudian bermigrasi dan mengalami fusi dengan

membran apical sehingga akan meningkatkan permeabilitas air pada sel-sel

collecting duct.7,10

Pada NDI terjadi 3 mekanisme yang dapat mengganggu keseimbangan dari proses

diatas, yaitu:

1. Gangguan dalam mempertahankan corticomedullary osmotic gradient.

Gradien tersebut dipertahankan melalui 2 mekanisme, yaitu: a)

reabsorpsi aktif NaCl pada ascending limb lengkung Henle yang

diperantarai oleh Na-K-2Cl transporter; b) reabsorpsi pasif pada inner

medullary collecting duct yang disebabkan oleh adanya konsentrasi

tinggi urea pada medullaryinterstitium.8,9

2. Adanya defek pada komponen proksimal dari ADH-cyclic adenosine

monophosphate system.8,9

3. Osmotikdiuresis 8

ADH secara fisiologis dihasilkan

di hipotalamus dan melalui saraf

fiber menuju ke pituitary

posterior untuk disimpan dan

dikeluarkan

Pituitary

Posterior

ADH secara fisiologis merangsang reabsorpsi

air di saluran pengumpulan nefron. Jika

osmolaritas urin tidak meningkat setelah

injeksi ADH eksogen, pasien mungkin

mengalami diabetes insipidus nefrogenik

Peningkatan osmolalitas plasma

normal menstimulasi pelepasan

ADH. Jika urin osmolalitas tetap

lebih rendah dari plasma osmolalitas

selama restriksi cairan, pasien

tersebut mengalami diabetes

insipidus central

2.4 Manifestasi Klinis

Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia.

Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin dalam 24 jam sangat banyak

dan dapat mencapai 5 – 10 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat rendah ,

berkisar antara 1001 – 1005 atau 50 – 200 mOsmol/kg berat badan. Selain

poliuria dan polidipsia , biasanya tidak terdapat gejala –gejala lain kecuali jika

ada penyakit lain yang menyebabkan timbulnya gangguan pada mekanisme

neurohypophyseal renal reflex.(2)

Jika merupakan penyakit keturunan, maka gejala biasanya mulai timbul segera

setelah lahir. Gejalanya berupa rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan

pengeluaran sejumlah besar air kemih yang encer (poliuri).

Bayi bisa mengalami demam tinggi yang disertai dengan muntah dan kejang-

kejang. Bayi tidak dapat menyatakan rasa hausnya, sehingga mereka bisa

mengalami dehidrasi. Jika terlambat terdiagnosis dan diobati, bisa terjadi

kerusakan otak, sehingga bayi mengalami keterbelakangan mental. Dehidrasi

yang sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik. Dehidrasi yang

sering berulang juga akan menghambat perkembangan fisik dan menyebabkan

penurunan berat badan. Pada anak-anak, kelelahan dan anorexia biasanya

mendominasi. 11

2.5 Diagnosis dan Diagnosis Banding

Diagnosis diabetes insipidus ditegakkan berdasarkan gejala klinik, laboratorium

(urinalisis fisis dan kimia dan tes deprivasi air). Untuk mendiagnosa penyebab

suatu poliuria adalah dengan menjawab tiga pertanyaan yang dapat kita ketahui

dengan anamnesa dan pemeriksaan.2,12

1. Apakah yang menyebabkan poliuria tersebut adalah pemasukan bahan

tersebut (dalam hal ini air) yang berlebihan ke ginjal atau pengeluaran yang

Gambar1. patogenesis diabetes insipidus

berlebihan. Bila pada anamnesa ditemukan bahwa pasien memang

minum banyak, maka wajar apabila poliuria itu terjadi

2. Apakah penyebab poliuria ini adalah faktor renal atau bukan. Poliuria bisa

terjadi pada penyakit gagal ginjal akut pada periode diuresis ketika

penyembuhan. Namun, apabila poliuria ini terjadi karena penyakit gagal ginjal

akut, maka akan ada riwayat oliguria (sedikit kencing).

3. Apakah bahan utama yang membentuk urin pada poliuria tersebut adalah air

tanpa atau dengan zat-zat terlarut. Pada umumnya poliuria akibat diabetes

insipidus mengeluarkan air murni, namun tidak menutup kemungkinan

ditemukan adanya zat-zat terlarut. Apabila ditemukan zat-zat terlarut berupa

kadar glukosa yang tinggi (abnormal) maka dicurigai bahwa poliuria tersebut

akibat diabetes melitus yang merupakan salah satu diagnosis banding dari

diabetes insipidus.

Diagnosis diabetes insipidus semakin kuat jika sebagai respon terhadap hormon

antidiuretik: (1) pembuangan air kemih yang berlebihan berhenti; (2) tekanan

darah naik ; dan (3) denyut jantung kembali normal.

Adapun diagnosis banding dari diabetes insipidus ini adalah :

1. Kelainan ginjal (penyakit polikistik, pielonefritis kronis)

2. Hipokalemia dan hiperkalsemia yang bisa menyebabkan poliuria dengan

berat jenis urin yang rendah.

3. Insufisiensi adrenal (salt-losing syndrome)

4. Polidipsia psikogenik yang disebut juga compulsive water drinkers.

Dalam keadaan ini terdapat kelainan jiwa seperti neurosis yang

mempunyai latar belakang keinginan memperoleh perhatian.

2.6 Pemeriksaaan Penunjang.

Ada beberapa pemeriksaan pada Diabetes Insipidus, antara lain:

1. Fluid deprivation menurut martin Goldberg

Sebelum pengujian dimulai, pasien diminta untuk mengosongkan kandung

kencingnya kemudian ditimbang berat badannya, diperiksa volum dan jenis

atau osmolalitas urin pertama. Pada saat ini pasien diambil sampel plasma

untuk diukur osmolalitasnya. Pasien diminta buang air kecil sesering mungkin

paling sedikit setiap jam. Pasien ditimbang setiap jam bila dieresis lebih dari

300ml/jam atau setiap 3 jam bila dieresis kurang dari 300ml/jam. Setiap

sampel urin sebaiknya diperiksa osmolalitasnya dalam keadaan segar atau

kalau hal ini tidak mungkin dilakukan semua sampel harus disimpan dalam

botol yang tertutup rapat serta disimpan dalam lemari es. Pengujian dihentikan

setelah 16 jam atau berat badan menurun 3-4% tergantung mana yang terjadi

lebih dahulu.(13)

2. Hickey Hare atau Carter-Robbins test

Cairan NaCl hipertonis diberikan intravena dan akan menunjukkan bagaimana

respon osmoreseptor dan daya pembuatan ADH.

a. Infuse dengan dextrose dan air sampai terjadi dieresis 5 ml/menit

b. Infuse diganti dengan NaCl 2,5 % dengan jumlah 0,25 ml/menit/kgbb.

c. Urin ditampung selama 15 menit.

Penilaian : kalau normal dieresis akan menurun secara mencolok.

Perhatian : pemeriksaan ini cukup berbahaya.

3. Uji haus

Dilihat berapa lama penderita bisa bertahan tanpa minum. Biasanya tidak

lama anak akan menjadi gelisah, banyak kencing dan terjadi dehidrasi. Berat

jenis urin tetap rendah, sedangkan pada compulsive water drinker berat jenis

urin akan naik.

4. Masukan air

Diukur jumlah minum kalau diberi kesempatan bebas.

5. Uji nikotin

Produksi vasopressin oleh sel hipotalamus langsung dirangsang oleh nikotin.

Obat yang dipakai adalah nikotin salisilat secara intravena. Efek sampingnya

adalah mual dan muntah.

Penilaian : kalau normal dieresis akan menurun secara mencolok.

Perhatian : pemeriksaan ini cukup berbahaya.

6. Uji Vasopresin

Pemeriksaan ini untuk membuktikan bahwa ginjal dapat memberikan respons

terhadap ADH. Obat yang dipakai adalah pitresin.

a. Untuk intravena diberikan pitresin dalam air 5 ml unit/menit dalam infus

lambat selama 1 jam.

b. Untuk pemberian intramuscular diberikan vasopressin tanat dalam

minyak 5 U.

7. Pemeriksaan yang paling sederhana dan paling dapat dipercaya untuk diabetes

insipidus adalah water deprivation test. Selama menjalani pemeriksaan ini

penderita tidak boleh minum dan bisa terjadi dehidrasi berat. Oleh karena itu

pemeriksaan ini harus dilakukan di rumah sakit atau tempat praktek dokter.

Pembentukan air kemih, kadar elektrolit darah (natrium) dan berat badan

diukur secara rutin selama beberapa jam. Segera setelah tekanan darah turun

atau denyut jantung meningkat atau terjadi penurunan berat badan lebih dari

5%, maka tes ini dihentikan dan diberikan suntikan hormon antidiuretik.

2.7 Penatalaksanaan

Pengobatan diabetes insipidus harus disesuaikan dengan gejala yang

ditimbulkannya. Pada pasien diabetes insipidus sentral parsial dengan rasa haus

tidak diperlukan terapi apa-apa selama gejala nokturia dan poliuria tidak

mengganggu tidur dan aktivitas sehari-hari. Tetapi pasien dengan gangguan pada

pusat rasa haus, diterapi dengan pengawasan yang ketat untuk mencegah

terjadinya dehidrasi. Ini juga berlaku bagi penderita diabetes insipidus sentral

parsial yang masih belum menunjukkan gejala klinis, tetapi pada suatu saat

kehilangan kesadaran atau tidak dapat berkomunikasi.

Pada diabetes insipidus sentral yang komplit biasanya diperlukan terapi hormon

pengganti (hormonal replacement). DDAVP (1-desamino-8-d-arginine

vasopressine) merupakan obat pilihan utama untuk diabetes insipidus sentral.

Selain terapi hormon pengganti dapat juga dipakai terapi adjuvant yang secara

fisiologis mengatur keseimbangan air dengan cara : (1) Mengurangi jumlah air ke

tubulus distal dan collecting duct, (2) Memacu penglepasan ADH endogen, (3)

Meningkatkan efek ADH endogen yang masih ada pada tubulus ginjal.14

Obat-obatan yang biasa dipakai adalah antara lain:15

1. diuretik tiazid

Obat ini dapat dipakai pada diabetes insipidus baik sentral maupun

nefrogenik. Obat ini menyebabkan suatu antineuresis sementara, deplesi ECF

ringan dan penurunan GFR. Terjadi peningkatan reabsorbsi Na+ dan air pada

nefron proksimal sehingga menyebabkan berkurangnya air yang masuk ke

tubulus distal dan collecting duct. Tetapi penurunan EAVB (effective arterial

blood volume) dapat menyebabkan terjadinya hipotensi ortostatik.

2. Klorpropamid

Obat ini tidak dapat dipakai pada diabetes inipidus sentral komplit atau

diabetes insipidus nefrogenik. Hal ini disebabkan karena obat ini bekerja

dengan cara meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap tubulus ginjal

dan mungkin pula dapat meningkatkan penglepasan ADH dari hipofisis. Efek

samping yang harus diperhatikan adalah timbulnya hipoglikemia. Obat ini

dapat dikombinasi dengan tiazid untuk mencapai efek maksimal.

3. Klofibrat

Klofibrat juga meningkatkan pelepasan ADH endogen. Klofibrat harus

diberikan 4 kali sehari, akan tetapi tidak menimbulkan hipoglikemia. Efek

samping lain adalah gangguan saluran cerna, miositis, gangguan fungsi hati.

Dapat dikombinasi dengan tiazid dan klorpropamid untuk dapat memperoleh

efek maksimal dan mengurangi efek samping pada diabetes insipidus sentral

parsial.

4. Karbamazepin

Suatu anti konvulsan yang terutama efektif dalam pengobatan tic douloureux,

mempunyai efek seperti klofibrat tetapi hanya mempunyai sedikit kegunaan

dan tidak dianjurkan untuk dipakai secara rutin.

2.8 Komplikasi

1. Retardasi mental

Diabetes insipidus nefrogenik primer disertai dengan retardasi mental. Retardasi

tersebut lebih mungkin merupakan akibat dari episode dehidrasi hipertonik

berulang daripada akibat penyakitnya sendiri.14

2. Gagal tumbuh

Biasanya, kegagalan pertumbuhan diduga diakibatkan oleh masukkan kalori yang

tidak cukup karena masukan cairan yang berlebihan, tetapi sekarang tampaknya

kegagalan pertumbuhan tersebut bersifat intrinsic karena keadaan homozigot.14

2.9 Prognosis

Diabetes insipidus nefrogenik primer merupakan penyakit seumur hidup dengan

prognosis baik jika dehidrasi hipernatremik dapat dihindari. Konseling genetic

harus diberikan pada keluarganya. Prognosis bentuk penyakit sekunder

tergantung pada sifat gangguan primer. Sindrom ini dapat sembuh sesudah

koreksi lesi obstruktif.(13)

BAB III

PENUTUP

Diabetes Insipidus adalah suatu kelainan dimana terdapat kekurangan hormon

antidiuretik(ADH) yang menyebabkan rasa haus yang berlebihan (polidipsi) dan

pengeluaran sejumlah besar air kemih yang sangat encer (poliuri). Diabetes Insipidus

dibagi menjadi dua yaitu diabetes insipidus sentral dan diabetes insipidus nefrogenik.

Etiopatogenesis pada diabetes insipidus dibagi menjadi 2, antara lain: (1) Diabetes

Insipidus Sentralis ( DIS ) disebabkan oleh pengangkutan ADH/AVP yang tidak

bekerja dengan baik akibat rusaknya akson pada traktus supraoptikohipofisealis,

sintesis ADH terganggu, kerusakan pada nucleus supraoptik paraventricular,

Gagalnya pengeluaran Vasopresin. (2) Diabetes Insipidus Nefrogenik ( DIN )

disebabkan oleh ginjal yang tidak responsive terhadap ADH eksogen.

Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Diagnosis

untuk menegakkan Diabetes insipidus adalah dengan melakukan anamnesa dan

pemeriksaan. Adapun diagnosis banding pada diabetes inipidus antara lain : Kelainan

ginjal, hipokalemia dan hiperkalsemia, insufisiensi adrenal, diantaranya yaitu salt-

losing syndrome, dan polidipsia psikogenik. Pemeriksaan penunjang yang dilakukan

untuk menegakkan diabetes insipidus adalah Fluid deprivation menurut martin

Goldberg, Hickey Hare atau Carter-Robbins test, uji haus, masukan air, uji nikotin,

dan uji Vasopresin. Komplikasi pada Diabetes insipidus nefrogenik primer dapat

disertai dengan retardasi mental. Pengobatan diabetes insipidus harus disesuaikan

dengan gejala yang ditimbulkannya. DDAVP (1-desamino-8-d-arginine vasopressine)

merupakan obat pilihan utama untuk diabetes insipidus sentral. Obat-obatan yang

biasa dipakai adalah antara lain adalah : diuretik tiazid, Klorpropamid, Klofibrat,

Karbamazepin. Prognosis pada Diabetes insipidus nefrogenik primer merupakan

penyakit seumur hidup dengan baik jika dehidrasi hipernatremik dapat dihindari.

Daftar Pustaka

1. Asman Boedi Santoso. Diabetes Insipidus. Dalam : Ilmu Penyakit Dalam.

Jakarta, FK UI, hal 816

2. National Kidney and urologic Disease Information Clearinghouse.

2009. Diabetes insipidus . From http://www.niddk.org. Diakses 6

November 2011.

3. Askep Diabetes Insipidus.2009. from http//www.medikastrore.com

diakses 6 november 2011

4. Mahmud.2009. Definisi dan Etiologi Diabetes Insip idus . From

http://www.perisaihusada.net . Diakses 6 November 2011

5. C.B. Pender dan Clarke Fraser. 2009. Dominant Inheritance Of Diabetes

Insipidus: A Family Study. American Academy of Pediatrics ournal, 15 : 246-

254

6. Makaryus, A M. McFarlane, S I. 2006.Diabetes Insipidus: Diagnosis and

Treatment of Complex Disease. Cleaveland Clinic Journal Of Medicine.

73(1): 65-71

7. Fujiwara, T M. Bichet, D G. 2005.Molecular Biology of Hereditary Diabetes

Insipidus.J Am Soc Nephrol16: 2836–2846

8. Kumar, S. Berl. T. 2007. Disease of Water Metabolism.Atlas of Disease of the

Kidney vol. 1: 1-22.ISN Informatics Commission

9. Sands, J M. Bichet, D G. 2006.Nephrogenic Diabetes Insipidus.Ann Intern

Med. 144: 186-194

10. Kumar, S. Berl. T. 2007. Disease of Water Metabolism.Atlas of Disease of

the Kidney vol. 1: 1-22.ISN Informatics Commission

11. Endokrinologi Anak. Dalam : Manual textbook of Nelson’s Pediatrics

12. Gardner, D G. Shoback, D M. Greenspan, F S. 2007.Greenspan's Basic &

Clinical Endocrinology. McGraw-Hill Medical.

13. Abdelaxis Elamin,2009,Diabetes Insipidus. Deparment of Child Health and

Pediatric Endocrinologist Sultan Quaboos University

14. James R West dan James G. Kramer. Nephrogenic Diabetic Insipidus, AAPJ,

15 ; 424-432

15. Amgad N. Makaryus,MD.2006.Diabetes Insipidus : diagnosis and treatment

of a complex disease. Clinic Journal of Medicine volume 73.no 1