of 56/56

Click here to load reader

Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

  • View
    111

  • Download
    29

Embed Size (px)

DESCRIPTION

What we know and what we don't know about rare deseases

Text of Carte Ce Stim Ce Nu Stim despre bolile rare

  • BOLILE RARECe tim..., ce nu tim i

    ce trebuie s tim

    ARTPRESS2012

  • Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a RomnieiBolile rare: ce tim..., ce nu tim i ce trebuie s tim / coord.: Margit erban, Otilia Mrginean, Sndor Tri. Timioara: Artpress, 2012 Bibliogr. ISBN 978-973-108-503-6

    I. erban, Margit (coord.)II. Mrginean, Otilia (coord.)III. Tri, Sndor (coord.)

    616-056.7

    Coninutul acestei cri nu reprezint n mod necesar poziia oficial a Uniunii Europene.

  • 112

    Coordonatori:

    Mrginean Otilia, doctor n tiine medicaleMedic primar PediatrieMedic specialist EndocrinologieClinica I Pediatrie Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, TimioaraConfereniar UniversitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara

    erban Margit, doctor n tiine medicaleMedic primar PediatrieMedic primar Oncologie, Hematologie, ImunologieClinica III Pediatrie Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, TimioaraProfesor Universitar Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara

    Turi Sandor, doctor n tiine medicale Medic primar Pediatrie, NefrologieGyermekgyogyszati Klinika, SzegedProfesor Universitar Szegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont, Ungaria

  • Colaboratori:

    Adam OvidiuMedic primar ChirurgieSpitalul de Urgene pentru Copii Louis urcanu

    Arghirescu Smaranda, doctor n tiine medicaleMedic primar Pediatrie, OncologieClinica III Pediatrie Spitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , TimioaraConfereniar universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe , Timioara

    Btnean Mihaela, doctor n tiine medicaleMedic primar PediatrieClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , TimioaraAsistent universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara

    Dumitra Simona, doctor n tiine medicaleMedic primar PediatrieClinica Pediatrie Aradef de lucrriUniversitatea de Vest Vasile Goldi, Arad

    Jinca Cristian, doctor n tiine medicaleMedic primar pediatruClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, TimioaraAsistent universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe , Timioara

    Karg Eszter, doctor n tiine medicaleMedic primar Pediatrie, DermatologieGyermekgyogyszati Klinika, Szeged Profesor UniversitarSzegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont, Ungaria

    Lesovici Maria Medic primar Laboratoref laboratorSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, Timioara

    111

  • 110

    Militaru Andrea, doctorandMedic primar PediatrieClinica I PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , TimioaraAsistent universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

    Pop Maria, doctor n tiine medicale Medic primar pediatruClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , Timioaraef lucrriUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara

    Puiu Maria, doctor n tiine medicale Medic primar Pediatrie, Genetic medical Clinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, TimioaraProfesor universitar Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe , Timioara

    Ritli Ladislau, doctor n tiine medicale Medic primar Pediatrie, OncologieSpitalul Clinic V. Curteanu, OradeaConfereniar universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie, Oradea

    Simedrea Ioan, doctor n tiine medicaleMedic primar PediatrieMedic specialist GastroenterologieClinica I PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu , TimioaraProfesor universitarUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Timioara

    Szakl Orsolya Medic Specialist PediatrieGyermekgyogyszati Klinika, SzegedSzegedi Tudomnyegyetem, Szent Gyrgyi Albert Klinikai Kzpont, Ungaria

    Ursu Emilia, doctorand Medic specialist PediatrieClinica III PediatrieSpitalul Clinic de Urgen pentru Copii Louis urcanu, Timioara

  • CUPRINS

    1. INTRODUCERE (Margit erban, Otilia Mrginean, Sandor Turi) ................9

    2. CE TIM DESPRE BOLILE RARE ..................................................................122.1 Definiia bolilor rare (Eszter Karg, Margit erban) ........................................... 122.2 Bariere de acces la asistena medical (Margit erban, Mihaela Btnean)... 132.3. Consecinele deficienelor n asistena bolilor rare (Cristian Jinca) .................. 20

    3. CE NU TIM DESPRE BOLILE RARE ..........................................................293.1 Natura bolilor rare (Andrea Militaru) ................................................................. 293.2. Lista bolilor rare tratabile (Otilia Mrginean) .................................................. 323.3. Bolile rare - subiect al Programelor Naionale de Sntate n Romnia

    (Margit erban, Otilia Mrginean) ......................................................................... 333.4. Bolile rare - prioritate n programul de sntate al UE (Turi Sandor, Maria Puiu) ... 35

    4. CE TREBUIE S TIM DESPRE POSIBILITATEA DE PREVENIRE A BOLILOR RARE ...................................................................42

    4.1 Diagnosticul prenatal (Maria Puiu, Orsolya Szakl) ........................................ 424.2 Diagnosticul neonatal (Otilia Mrginean, Maria Lesovici) .............................. 514.4 Sfatul genetic n bolile rare (Maria Puiu) ........................................................... 55

    5. DESPRE PRINCIPALELE BOLI RARE DIN PRACTICA CLINIC .................595.1 Hipotiroidismul congenital (Otilia Mrginean) ................................................. 595.2 Fenilcetonuria (Otilia Mrginean, Maria Pop) ................................................... 625.3 Galactozemia (Otilia Mrginean, Ovidiu Adam) .............................................. 655.4 Deficitul de 21-hidroxilaz (Otilia Mrginean) .................................................. 675.5 Boala Fabry (Andrea Militaru) ............................................................................ 715.6 Boala Gaucher (Andrea Militaru, Ioan Simedrea) ............................................ 725.7 Boala Pompe (Andrea Militaru, Otilia Mrginean) .......................................... 745.8 Mucopolizaharidoza (Andrea Militaru) ............................................................. 765.9 Fibroza chistic (Simona Dumitra) .................................................................... 785.10 Imunodeficienele primare (Mihaela Btnean, Emilia Ursu) ........................ 805.11 Hemofilia (Ladislau Ritli, Emilia Ursu) ............................................................ 885.12 Cancerul la copil (Smaranda Arghirescu, Orsolya Szakl) ............................ 925.13 Leucemia la copil (Smaranda Arghirescu) ....................................................... 95

    6. CUVNT DE NCHEIERE (Margit erban, Otilia Mrginean, Sandor Turi) ...99

    7. BIBLIOGRAFIE .............................................................................................100

    109

  • 108

    114.Valverde JL, Prevot J. Health technology Assessments and rare disorders. Ed.IOS-Press, Amsterdam, 2011

    115.Van Vliet G, Grosse SD. The continuing health burden of congenital hypothyroidism in the era of neonatal screening. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jun;96(6):1671-3

    116.Varness TS, Allen DB, Hoffman GL. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia has reduced sensitivity in girls. J Pediatr. 2005 Oct;147(4):493-8

    117.Wei EK, Wolin KY, Graham A. Time Course of Risk Factors in Cancer Etiology and Progression. Colditz JCO, 2010, vol. 28, 26, 4052-4057

    118.Wedell A. Molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency. Endocr Dev. 2011;20:80-7. Epub 2010 Dec 16

    119.White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol. 2009 Sep;5(9):490-8

    120.Wierenga KJ, Lai K, Buchwald P, Tang M. High-throughput screening for human galactokinase inhibitors. J Biomol Screen. 2008 Jun;13(5):415-23. Epub 2008 May 19

    121.Wilcken B. Screening for disease in the newborn: the evidence base for blood-spot screening. Pathology. 2012 Feb;44(2):73-9.

    122.Wilcken B. Improving child health--newborn screening for all? Ann Acad Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):3

    123.Witchel SF, Azziz R. Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2011 Jun;24(3):116-26

    124.Woo HC, Lizarda A, Tucker R, Mitchell ML, Vohr B, Oh W, Phornphutkul C. Congenital hypothyroidism with a delayed thyroid-stimulating hormone elevation in very premature infants: incidence and growth and developmental outcomes. J Pediatr. 2011 Apr;158(4):538-42

    125.Zeinalzadeh AH, Talebi M. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in East Azerbaijan, Iran: the first report. J Med Screen. 2012;19(3):123-6

    126.Communication from the Commission to the European Parliament, the Council, the European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions on Rare Diseases: Europes Challenges. Brussells 11.11.2008

    127.Speiser P. W., Azziz R., Baskin L.S. et al Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4133-60

    128.Coulm B., Coste J., Jardy V., Ecosse et al Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med. 2012 Feb;166(2):113-20

    9

    1. INTRODUCERE

    Este o datorie pentru noi s aducem n faa cititorilor interesai, indiferent de gradul lor de pregtire i de domeniul lor de preocupare, acest material biblio-grafic nscris cu majuscule n preocuparea comunitii pan-europene i menit s devin o baz de consultare interactiv pentru reprezentarea n cunotin de cauz a intereselor de via ale celor cu boli rare.

    Istoricul preocuprilor pentru bolile rare este scurt, doar de cteva decenii. Organizaiile naionale pentru bolile rare au aprut cu ncepere din 1983. Alianei Genetice, fondat n 1986 ce promoveaz proiectul Global Genes Project i s-a alturat plednd pentru aceast patologie Organizaia RARE (Rare disease, Advo-cacy, Research and Education) infiinat n 2009. Activitatea lor a fost consolidat i intensificat de EURORDIS (European Organization for Rare Diseases), care n mod neindoielnic a devenit vocea cea mai puternic n pledoaria sa de a uni toate forele (organizaii de pacieni, personal medical, organizatori de sntate, factori de decizie) pentru ctigarea unui nou statut pentru bolile rare, n majori-tatea lor n momentul de fa orfane din punctul de vedere al asistenei medica-le, sociale i psiho-emoionale.

    n calitate de parteneri ai proiectului generos cu finanare european SCREEN-GEN un proiect transfrontalier romno-maghiar (Screeningul bolilor metabo-lice la nou-nscut i diagnosticul molecular al bolilor cu transmitere ereditar: realizarea infrastructurii i colaborrii euro-regionale - Cross-border cooperation Hungary-Romania) am avut ansa unei reale susineri n preocuparea noastr mai veche pentru bolile rare. n calitate de profesioniti cu experien n dome-niu, contieni de importana crescnd a cunotinelor de economie medical i a constrngerilor consecutive inerente, nu am uitat c sntatea nu are pre, dar c asistena medical are n mod inevitabil un buget. Este un motiv pentru care o preocupare constant a noastr am orientat-o n mod contient, deliberat i argu-mentat n favoarea acelor boli rare (din lista de peste 5000-8000) la care medicina zilelor noastre are o ofert terapeutic cu eficien bazat pe evidene, o eficien care schimb n mod benefic sperana de via i calitatea vieii ntr-o manier lipsit de echivoc.

    Este vorba de afeciuni care n lipsa abordrii terapeutice adecvate au o evoluie dezastruoas sub raportul calitii vieii, cu impact frecvent nefavorabil i asupra speranei de via. n mod constant ele i adjudec cheltuieli de asisten psi-ho-social, dar i medical viznd morbiditatea secundar, ce le intrec pe cele ce ar fi adresate tratamentului bolii nsi. Ne referim aici, n mod special la bolile congenitale: hipotiroidismul congenital, fenilcetonuria, galactozemia, deficitul de 21-hidroxilaz, fibroza chistic, hemofilia, imunodeficiena congenital, mucopo-

  • 10

    lizaharidoza de tip 1, boala Pompe, boala Fabry, boala Gaucher, fr a pierde din atenie altele dobndite, cum ar fi leucemia sau cancerul copilului.

    Oportunitatea confruntrii profesionale cu asemenea boli este neobinuit, ex-pertiza clinic a medicilor implicai n asistena primar este redus, iar potenialul explorator diagnostic este extrem de costisitor.

    Este evident faptul c dispersarea preocuprilor pentru aceast patologie an-treneaz cheltuieli financiare crescute i o insuficient utilizare cost-eficient a bazelor de diagnostic i tratament. De aceea, este oportun asocierea noastr la pledoaria pentru Centrele de Expertiz Regionale, care n condiiile de coopera-re ntr-o reea multinaional i pot spori randamentul.

    Redm n acest context Principiile Comune ale Centrelor de Expertiz i ale Reelelor Europene de Referin pentru Bolile Rare adoptate n 2008 de ctre EURORDIS i valabile pe deplin i azi (Tab.1).

    Tabelul 1. Declaraia Eurordis privind principiile Centrelor de Expertiz (CE) i ale Reelelor Europene de Referin (RER) a bolilor rare

    1.CE trebuie s asigure o asisten multidisciplinar2.CE trebuie s asigure o asisten centrat pe pacient3.CE trebuie s fie sursa unui diagnostic de ncredere, cuprinznd testarea genetic i sfatul genetic4.CE trebuie s-i creasc constant nivelul de expertiz5.CE trebuie s colaboreze cu alte centre n cadrul unei reele europene de boli rare6.CE trebuie s fie locul n care pacientul s aib sentimentul confortului i securitii, fiind asistat de profesioniti competeni i nelegtori7.CE trebuie s faciliteze i s mbunteasc autonomia pacienilor8.CE trebuie s asigure accesul la asistena social, care s rspund nevoilor speciale, specifice bolilor9.CE i RER trebuie s implice activ pacienii i reprezentanii lor n stabilirea i performana, managementul i evaluarea centrelor, proces ce trebuie s fie accesibil n mod public10.CE trebuie s asigure schimbul i diseminarea de informaii cu profesionitii i practicienii locali, regionali i naionali11.CE i RER trebuie s disemineze informaiile privind bolile rare ctre fac-torii de decizie i organizaiile locale interesate12.CE trebuie s asigure trainingul profesionitilor implicai n asistena medical i a reprezentanilor lor13.CE i RER trebuie s formuleze ghiduri privind managementul cuprinztor al pacienilor, conferind un rol activ pacienilor, ca adevrai parteneri

    107

    99. Evaluation of cognitive and motor development in toddlers with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening.J Dev Behav Pediatr. 2012 Oct;33(8):633-40.

    100.Sluijs van der Veer L, Kempers M, Maurice-Stam H, Last B, Vulsma T, Grootenhuis M.Health- related quality of life and self-worth in 10-year old children with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2012 Oct 3;6(1):32

    101.Smolkin T, Ulanovsky I, Blazer S, Makhoul IR. Rare presentations of congenital hypothyroidism. Isr Med Assoc J. 2011 Dec;13(12):779-80.

    102.Soardi FC, Lemos-Marini SH, Coeli FB, Maturana VG, Silva MD, Bernardi RD, Justo GZ, de-Mello MP. Heterozygosis for CYP21A2 mutation considered as 21-hydroxylase deficiency in neonatal screening. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Nov;52(8):1388-92.

    103.Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM, Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society.

    104.Spronsen van FJ, van Rijn M, Dorgelo B, Hoeksma M, Bosch AM, Mulder MF, de Klerk JB, de Koning T, Rubio-Gozalbo ME, de Vries M, Verkerk PH.Phenylalanine tolerance can already reliably be assessed at the age of 2 years in patients with PKU.J Inherit Metab Dis. 2009 Feb;32(1):27-31

    105.Spronsen van FJ, Enns GM. Future treatment strategies in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S90-5.

    106.Spronsen van FJ. Phenylketonuria: a 21st century perspective. Nat Rev Endocrinol. 2010 Sep;6(9):509-14.

    107.Srinivasan R, Harigopal S, Turner S, Cheetham T. Permanent and transient congenital hypothyroidism in preterm infants. Acta Paediatr. 2012 Apr;101(4):e179-82

    108.erban M., Ioni H., Poenaru D., Ritli L. O via cu hemofilie. Ed.Brumar, Timioara, 2009

    109.erban M., Schramm W. Hemostazeologie clinic. Ed. Brumar, Timioara, 2001

    110.Tahirovi H, Toromanovi A. Neonatal screening for congenital hypothyroidism in the Federation of Bosnia and Herzegovina: eight years experience. Eur J Pediatr. 2009 May;168(5):629-31

    111.Tajima T, Jo W, Fujikura K, Fukushi M, Fujieda K. Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. Pediatr Res. 2009 Sep;66(3):312-6

    112.Kumorowicz-Czoch M, Tylek-Lemanska D, Starzyk Thyroid dysfunctions in children detected in mass screening for congenital hypothyroidism. J.J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(3-4):141-5

    113.Tluczek A, Orland KM, Nick SW, Brown RL. Newborn screening: an appeal for improved parent education. J Perinat Neonatal Nurs. 2009 Oct-Dec;23(4):326-34

  • 106

    Inherit Metab Dis. 2012 Nov;35(6):963-73. doi: 10.1007/s10545-012-9506-x84. Padilla CD, Lam ST.Issues on universal screening for galactosemia. Ann Acad

    Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):39-3.85. Parks JS, Lin M, Grosse SD, Hinton CF, Drummond-Borg M, Borgfeld L,

    Sullivan KM. The impact of transient hypothyroidism on the increasing rate of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S54-63

    86. Pass KA, Neto EC. Update: newborn screening for endocrinopathies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2009 Dec;38(4):827-37.

    87. Pezzuti IL, Lima PP, Dias VM. Congenital hypothyroidism: the clinical profile of affected newborns identified by the Newborn Screening Program of the State of Minas Gerais, Brazil. J Pediatr (Rio J). 2009 Jan-Feb;85(1):72-9.

    88. Plug I, van der Bom JG, Peters M, Mauser-Bunschoten E P, Goede-Bolder A. 30 years of hemophilia care in the Netherlands. 1972 2001. Blood 2004; 104:3494 3500

    89. Pollitt RJ. Newborn blood spot screening: new opportunities, old problems. J Inherit Metab Dis. 2009 Jun;32(3):395-9

    90. Pollitt RJ, Wales JK. Newborn screening for congenital hypothyroidism: improved assay performance has created an evidence gap. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S201-3.

    91. Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. Long-term speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia. Genet Med. 2009 Dec;11(12):874-9

    92. Prevot J, Watters D. HTAs and access to rare diseases therapies: The view from PID community, Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 177-183

    93. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 10;5:17

    94. Raymond J, LaFranchi SH. Fetal and neonatal thyroid function: review and summary of significant new findings. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Feb;17(1):1-7.

    95. Shapira SK, Lloyd-Puryear MA, Boyle C. Future research directions to identify causes of the increasing incidence rate of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S64-8

    96. Silva GK, Lamnica DA. Performance of children with phenylketonuria in the Developmental Screening Test--Denver II. Pro Fono. 2010 Jul-Sep;22(3):345-51.

    97. Silva SA, Chagas AJ, Goulart EM, Silva GA, Maral LV, Gomes MN, Alves VM.Screening for congenital hypothyroidism in extreme premature and/or very low birth weight newborns: the importance of a specific protocol. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):45-52.

    98. Sluijs van der Veer L, Kempers MJ, Wiedijk BM, Last BF, Grootenhuis MA, Vulsma T.

    11

    14.CE i RER trebuie s faciliteze activitatea i infrastructura de baz i de cercetare clinic, incluznd trialurile clinice, registrele, Bio-Bncile, explorarea i introducerea unor tehnici inovative; ele trebuie s publice i s disemineze rezultatele cercetrilor, indiferent dac ele sunt pozitive sau negative.15.Accesul la aceste CE trebuie s fie asigurat tuturor pacienilor, indiferent de ar sau regiunea lor de origine.

    Toate aceste principii trebuie asumate i respectate avnd n vedere c:- bolile rare sunt adesea boli complexe- pacienii suferind de ele sunt deseori exclui din sistemele de asisten sanitar i marginalizai din punct de vedere social- asistena lor reclam centre de expertiz, cu structuri multidisciplinare angajate n activitate complex de asisten medical, educaie i cercetare.

    Mulumim colaboratorilor din ar, dar mai ales echipei din Ungaria (Szeged), partenerul leader al proiectului SCREENGEN pentru ansa pe care ne-au ofe-rit-o n vederea punerii bazelor unui centru de explorare pentru acest segment de patologie n Centrele Universitare din Timioara i Arad.

  • 12

    2. CE TIM DESPRE BOLILE RARE

    2.1 Definiia bolilor rareEste firesc s nelegem prin bolile rare acele boli care afecteaz o proporie

    mic din populaie. Totui, nu exist o definiie unanim acceptat pentru ele:

    Deci, definiiile n termeni de frecven difer uor, fiind similare ns prin cifra categoric redus de sub 1/2000-2500 i prin problemele cu care se confrunt i care confer majoritii acestor afeciuni statutul de boli orfane.

    Este un termen preluat din legislaia i literatura american n conformita-te cu care boli orfane sunt toate acelea, rare sau nerare, pentru care nu exist o expectan rezonabil ca s existe o acoperire financiar a costurilor de dezvolta-re, cercetare i punere pe pia a medicamentelor corespunztoare bolilor respec-tive din ctigurile financiare rezultate din vnzri.

    Se estimeaz c n jur de 350 milioane de oameni pe glob sufer de asemenea boli i c 6-8% din populaia UE este afectat de o asemenea maladie.

    Exist 5000-8000 de boli rare distincte, frecvena lor fiind ades neuniform re-partizat n populaie, ceea ce poate face ca o boal rar ntr-o ar sau ntr-o regiune s nu fie rar n alta. Este misiunea fiecrei ri s-i identifice bolile rare prin includerea lor n registre naionale riguroase, astfel nct s existe o privire de ansamblu realist asupra lor i posibilitatea unei evaluri judicioase, indispensa-bil pentru alctuirea unei politici sanitare sustenabile, care s fie n conformitate cu standardele medicinii moderne (Tab.2).

    - n SUA se consider boli rare cele cu o frecven mai mic de 1/1500 oameni (~ mai puin de 200.000 bolnavi n ar)- n Japonia se apreciaz c frecvena mai mic de 1/2500 oameni (sub 50.000 bolnavi n ar) este de luat n considerare, n timp ce- n UE limita acceptat este de 1/2000 de subieci, referirea fcndu-se la bo-lile cronice debilitante sau amenintoare de via; vorbim de boli foarte rare n situaia n care frecvena lor scade sub 1/100.000-200.000 subieci.

    105

    AC, Mulvihill JJ, Nathan PC, Neglia JP, Packer RJ, Rajaraman P, Sklar CA, Stovall M, Strong LC, Yasui Y, Lonnie K. The Childhood Cancer Survivor Study: A National Cancer InstituteSupported Resource for Outcome and Intervention Research. Zeltzer JCO, 2009 vol. 27, 14 2308-2318

    71. Levy HL. Newborn screening conditions: What we know, what we do not know, and how we will know it. Genet Med. 2010 Dec;12(12 Suppl):S213-4.

    72. Liivak K, Tobi S, Schlecht H, Tillmann V. Incidence of classical 21-hydroxylase deficiency and distribution of CYP21A2 mutations in Estonia. Horm Res. 2008;69(4):227-32

    73. Loeber JG. Neonatal screening in Europe; the situation in 2004. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug;30(4):430-8. Epub 2007 Jul 6. Erratum in: J Inherit Metab Dis. 2008 Jun;31(3):46

    74. Mathai S, Cutfield WS, Gunn AJ, Webster D, Jefferies C, Robinson E, Hofman P. A novel therapeutic paradigm to treat congenital hypothyroidism Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Jul;69(1):142-7.

    75. Mazur A, Jarochowicz S, Sykut-Cegielska J, Gradowska W, Kwolek A, Otarzewski M. Evaluation of somatic development in adult patients with previously undiagnosed and/or untreated phenylketonuria Med Princ Pract. 2010;19(1):46-50

    76. Mengreli C, Kanaka-Gantenbein C, Girginoudis P, Magiakou MA, Christakopoulou I, Giannoulia-Karantana A, Chrousos GP, Dacou-Voutetakis C. Screening for congenital hypothyroidism: the significance of threshold limit in false-negative results. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Sep;95(9):4283-90

    77. Mitchell ML, Hsu HW, Sahai I; Massachusetts Pediatric Endocrine Work Group. The increased incidence of congenital hypothyroidism: fact or fancy? Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Dec;75(6):806-10

    78. Nebesio TD, McKenna MP, Nabhan ZM, Eugster EA. Newborn screening results in children with central hypothyroidism. J Pediatr. 2010 Jun;156(6):990-3

    79. Ng SM, Wong SC, Paize F, Chakkarapani E, Newland P, Isherwood D, Didi M. Multivariate analyses of factors that affect neonatal screening thyroid stimulating hormone. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(9-10):727-32

    80. OMahony B. An introduction to key concepts n health economics for haemophilia organizations. Pharm. Policy and law. 2011, 13, 3-4, 129-161

    81. Olivieri A; Study Group for Congenital Hypothyroidism. The Italian National Register of infants with congenital hypothyroidism: twenty years of surveillance and study of congenital hypothyroidism. Ital J Pediatr. 2009 Feb 20;35(1):2.

    82. Olney RS, Grosse SD, Vogt RF Jr. Prevalence of congenital hypothyroidism--current trends and future directions: workshop summary. Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S31-6.

    83. Opladen T, Hoffmann GF, Blau N. An international survey of patients with tetrahydrobiopterin deficiencies presenting with hyperphenylalaninaemia. J

  • 104

    hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a Chandigarh experience. Indian J Pediatr. 2010 Sep;77(9):969-73

    58. Kaye CI; Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane PA, Hope N, Sonya P, G Bradley S, Michele A LP. Newborn screening fact sheets. Pediatrics. 2006 Sep;118(3):e934-63.

    59. Kim NH, Jeong JS, Kwon HJ, Lee YM, Yoon HR, Lee KR, Hong SP. Simultaneous diagnostic method for phenylketonuria and galactosemia from dried blood spots using high-performance liquid chromatography-pulsed amperometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010 Jul 1;878(21):1860-4

    60. Khemir S, El Asmi M, Sanhaji H, Feki M, Jemaa R, Tebib N, Dhondt JL, Ben Dridi MF, Mebazaa A, Kaabachi N.Phenylketonuria is still a major cause of mental retardation in Tunisia despite the possibility of treatment. Clin Neurol Neurosurg. 2011 Nov;113(9):727-30

    61. Kole A, Faurisson F. The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. A report based on EurordisCare2 and EurordisCare3 Surveys 2009

    62. Korada SM, Pearce M, Ward Platt MP, Avis E, Turner S, Wastell H, Cheetham T. Difficulties in selecting an appropriate neonatal thyroid stimulating hormone (TSH) screening threshold. Arch Dis Child. 2010 Mar;95(3):169-73

    63. Korzeniewski SJ, Grigorescu V, Kleyn M, Young WI, Birbeck G, Todem D, Romero R, Paneth N.Transient Hypothyroidism at 3-Year Follow-Up among Cases of Congenital Hypothyroidism Detected by Newborn Screening. J Pediatr. 2012 Aug 7

    64. Kubicky RA, Weiner E, Carlson B, De Luca F. Effect of prolonged discontinuation of L-thyroxine replacement in a child with congenital hypothyroidism. Case Report Endocrinol. 2012;2012:841947

    65. Kugelman A, Riskin A, Bader D, Koren I. Pitfalls in screening programs for congenital hypothyroidism in premature newborns. Am J Perinatol. 2009 May;26(5):383-5

    66. Kuppens SM, Kooistra L, Wijnen HA, Vader HL, Hasaart TH, Oei SG, Vulsma T, Pop VJ. Neonatal thyroid screening results are related to gestational maternal thyroid function. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Sep;75(3):382-7.

    67. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):2959-67

    68. LaFranchi SH. Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update. J Inherit Metab Dis. 2010 Oct;33(Suppl 2):S225-33

    69. Leo LL, Aguiar MJ. Newborn screening: what pediatricians should know. J Pediatr (Rio J). 2008 Aug;84(4 Suppl):S80-90

    70. Leslie L. Robison, Gregory T. Armstrong, John D. Boice, Eric J. Chow, Stella M. Davies, Donaldson SS, Green DM, Hammond S, Meadows AT, Mertens

    13

    Tabelul 2. Exemple de prevalene (nr/ 10.000 locuitori) pentru bolile rarePrevalena

    Aniridie 0,17Ataxie 0,22Boal Duchenne 0,5Boal Ehlers Danlos 1,25Boal Fabry 1:40000 bieiBoal Gaucher 0,25Boala Huntington 0,62Boal Marfan 3,00Boala Niemann Pick 0,1Cancerul copilului 1-1,5Deficit de 21 hidroxilaz 0,5-1Epidermoliz buloas 1,00Fibroz chistic 1,20Glicogenozele 1:0,23-0,25 nou-nscuiHemofilie 0,5-0,8Hipotiroidie 1:2372-4000 nou-nscuiImunodeficiena primar 1Leucemie

    pediatric LAL 0,37-0,49 LAM 0,1-0,15

    Mucopolizaharide 0,35-0,45

    NeurofibromatozTip I 2,25Tip II 0,2

    Osteogenez imperfect 0,65Sindrom Prader Willi 0,15Scleroz tuberoas 0,88

    2.2 Bariere de acces la asistena medical

    Organizaia Mondial a Sntii (OMS) a pornit n abordarea acestor boli, de la dou definiii:- definiia strii de sntate ca o stare de bine fizic, mental i social i nu o sim-pl absen a bolii sau a infirmitii i- definirea dreptului fundamental al fiinei umane, fr diferen de ras, religie,

  • 14

    crez politic, status economic i condiie social, la standardul cel mai nalt de sntate pe care-l poate oferi medicina contemporan.

    Exist o unanimitate de preri ale autoritilor de sntate, factorilor de decizie, persoanelor implicate n asistena medical, c bolile rare se confrunt cu nume-roase obstacole, bariere i dificulti.

    Enumerm principalele deficiene identificate (Tab.3).

    Tabelul 3. Limitele asistenei bolilor rare

    Din rndul lor se desprind prin importana imediat i consecinele la distan dificultile de diagnostic. Avnd n vedere:t apariia uneori ntrziat (dup luni, ani, chiar decenii) a semnelor unor

    boli nnscutet lipsa frecvent a specificitii manifestrilor clinice, care s fie sugestive

    pentru recunoaterea boliit oportunitatea redus a medicului de a mai fi ntlnit o patologie identict schimbarea frecvent a medicului consultat i n finet cunotinele insuficiente ale medicilor n domeniul bolilor rare, dificultile

    de diagnostic sunt frecvente i definitorii.

    - Insuficiena cunotinelor privind aceste boli- Accesul limitat la diagnostic corect- ntrzierile diagnostice- Inechitile i dificultile accesului la tratament, recuperare i ngrijire- Absena abordrii multidisciplinare n asistena de specialitate- Insatisfacia i pierderea ncrederii n serviciile medicale sociale- Rejetul bolnavilor de ctre reeaua de asisten medical- Consecinele sociale nefavorabile- Limitele n calitatea informaiei i a suportului acordat bolnavului i familiei.

    SubdiagnosticareaEroarea diagnostic

    ntrzierea diagnostic

    Realiti n abordarea diagnostic a bolilor rare

    103

    Nat Rev Endocrinol. 2011 Oct 18;8(2):104-1344. Gu X, Wang Z, Ye J, Han L, Qiu W. Newborn screening in China:

    phenylketonuria, congenital hypothyroidism and expanded screening. Ann Acad Med Singapore. 2008 Dec;37(12 Suppl):107-4.

    45. Hennermann JB, Schadewaldt P, Vetter B, Shin YS, Mnch E, Klein J. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):399-407

    46. Hertzberg V, Mei J, Therrell BL. Effect of laboratory practices on the incidence rate of congenital hypothyroidism.Pediatrics. 2010 May;125 Suppl 2:S48-53.

    47. Howard SC, Metzger ML, Wilimas JA, Quintana Y, Ching-Hon Pui, Robison LL, Ribeiro RC. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer, 2008, Vol. 112, 3, 461472

    48. Huo K, Zhang Z, Zhao D, Li H, Wang J, Wang X, Feng H, Wang X, Zhu C. Risk factors for neurodevelopmental deficits in congenital hypothyroidism after early substitution treatment.Endocr J. 2011;58(5):355-61

    49. Huynh T, McGown I, Cowley D, Nyunt O, Leong GM, Harris M, Cotterill AM. The clinical and biochemical spectrum of congenital adrenal hyperplasia secondary to 21-hydroxylase deficiency. Clin Biochem Rev. 2009 May;30(2):75-86

    50. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J.Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jul;92(7):2581-9

    51. Janzen N, Illsinger S, Meyer U, Shin YS, Sander J, Lcke T, Das AM. Early cataract formation due to galactokinase deficiency: impact of newborn screening.Arch Med Res. 2011 Oct;42(7):608-12

    52. Kaatsch P. Epidemiology of Childhood Cancer. Cancer Treatment Reviews, 2010, Vol 36, 4, 277285

    53. Kaplan W, Laing R. Priority Medicines for Europe and the World. World Health Organization (WHO) Report200

    54. Karamifar H, Ordoei M, Karamizadeh Z, Amirhakimi GH. Incidence of neonatal hyperphenylalaninemia in fars province, South iran. Iran J Pediatr. 2010 Jun;20(2):216-20.

    55. Karam PE, Daher RT, Moller LB, Mikati MA. Experience with hyperphenylalaninemia in a developing country: unusual clinical manifestations and a novel gene mutation. J Child Neurol. 2011 Feb;26(2):142-6

    56. Kashimada K, Ono M, Onishi T, Koyama S, Toyoura T, Imai K, Saisho S, Mizutani S.Clinical course of patients with nonclassical 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) diagnosed in infancy and childhood. Endocr J. 2008 May;55(2):397-404

    57. Kaur G, Srivastav J, Jain S, Chawla D, Chavan BS, Atwal R, Randhawa G, Kaur A, Prasad R.Preliminary report on neonatal screening for congenital

  • 102

    30. Evans C, Neale S, Geen J, Jones G, Mannings L, Trow S, Brain A, Nix B, Ellis R, Hancock S, Shine B, Warner J, Gregory JW, Moat SJ. Neonatal plasma TSH--estimated upper reference intervals for diagnosis and follow up of congenital hypothyroidism. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Sep;71(5):394-8.

    31. Feillet F, van Spronsen FJ, MacDonald A, Trefz FK, Demirkol M, Giovannini M, Blanger-Quintana A, Blau N. Challenges and pitfalls in the management of phenylketonuria. Pediatrics. 2010 Aug;126(2):333-41

    32. Feillet F, Chery C, Namour F, Kimmoun A, Favre E, Lorentz E, Battaglia-Hsu SF, Guant JL. Evaluation of neonatal BH4 loading test in neonates screened for hyperphenylalaninemia. Early Hum Dev. 2008 Sep;84(9):561-7

    33. Ficicioglu C, Thomas N, Yager C, Gallagher PR, Hussa C, Mattie A, Day-Salvatore DL, Forbes BJ. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening. Mol Genet Metab. 2008 Dec;95(4):206-12

    34. Fregonese L, Rodwell C, Aym S. RDTF Report on Health indicators for rare diseases: II - Conceptual for the use of health indicators for the monitoring of quality of care, September 2011

    35. Freer DE, Ficicioglu C, Finegold D.Newborn screening for galactosemia: a review of 5 years of data and audit of a revised reporting approach.Clin Chem. 2010 Mar;56(3):437-44

    36. Gejo MG, Ferreira AT, Silva GK, Anastcio-Pessan Fda L, Lamnica DA. Communicative and psycholinguistic abilities in children with phenylketonuria and congenital hypothyroidism. J Appl Oral Sci. 2009;17 Suppl:69-75.

    37. Gjurkova B, Anastasovska V, Sukarova Angelovska E, Kocova M. Methodological and organizational aspects of newborn screening for congenital hypothyroidism in Macedonia. Prilozi. 2008 Jul;29(1):93-106.

    38. Glatt K, Garzon DL, Popovic J. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Spec Pediatr Nurs. 2005 Jul-Sep;10(3):104-14

    39. Golbahar J, Al-Khayyat H, Hassan B, Agab W, Hassan E, Darwish A. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: a retrospective hospital based study from Bahrain. J Pediatr Endocrinol Metab. 2010 Jan-Feb;23(1-2):39-44

    40. Gonzlez MJ, Gutirrez AP, Gassi R, Fust ME, Vilaseca MA, Campistol J.Neurological complications and behavioral problems in patients with phenylketonuria in a follow-up unit. Mol Genet Metab. 2011;104 Suppl:S73-9

    41. Gramer G, Burgard P, Garbade SF, Lindner M. Effects and clinical significance of tetrahydrobiopterin supplementation in phenylalanine hydroxylase-deficient hyperphenylalaninaemia. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug;30(4):556-62

    42. Grosse SD, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child. 2011 Apr;96(4):374-9

    43. Grters A, Krude H. Detection and treatment of congenital hypothyroidism.

    15

    Ele sunt strns legate de o expertiz medical insuficient. n mod realist abor-dnd problema, este clar faptul c o competen adecvat diagnostic clinic, susinut de o baz exploratorie nalt specializat nu poate fi asigurat n mod cost-eficient dect n condiiile unui centru de expertiz conectat ntr-o reea funcional larg, cu accesibilitate nengrdit.

    La acestea se adaug, nu rareori, inaccesibilitatea la diagnostic: procedurile de identificare a bolii sunt pretenioase i costisitoare (teste enzimatice, de biologie molecular); laboratoarele cu un asemenea profil sunt foarte puine la numr i rentabile doar n msura n care cheltuielile de infrastructur, echipamente, re-activi i personal se amortizeaz printr-un numr suficient de analize efectuate.

    Tabelul 4. Timp mediu de ntrziere diagnostic

    Afeciune ntrziere pentru 50% din pacieni

    ntrziere pentru 75% din pacieni

    Boala Crohn 12 luni 5,8 aniDistrofie muscular Duchenne

    12 luni 3 ani

    Fibroz chistic 1,5 luni 15 luniScleroz tuberoas 4 luni 3 aniS. Ehlers Danlos 14 ani 28 aniS. Marfan 18 luni 11 aniS. Prader Willi 18 luni 6,1 aniS. X fragil 2,8 ani 5,3 ani

    S= sindromntrzierile i erorile diagnostice sunt obinuite (Tab.4). Ele antreneaz numeroa-

    se consecine nefavorabile:

    - pentru pacientt deteriorare a strii de sntate, risc cu consecine debilitante, ireversibile,

    chiar de deces;t reacii psihologice nefavorabile de depresie, revolt i de pierdere a n-

    crederii n asistena sanitar;

    - pentru familiet sentiment de vinovie pentru ntrzierea diagnostic;t comportament anormal fa de bolnavul neidentificat;t natere n necunotin de cauz a unui alt copil bolnav;

  • 16

    - pentru societatet acumulare de cheltuieli financiare pentru consultaiile, examinrile, tes-

    tele sau tratamentele greite, ineficiente.

    Iat doar cteva argumente n favoarea nfiinrii unor Centre de Excelen pentru o boal sau un grup de boli, aflate n interconexiune transfrontalier i internaional.

    Diagnosticul coerent, corect impune o secven n cascada de investigaii pen-tru bolile rare, care se finalizeaz n Centrele de Excelen. (Fig.1)

    Tratamentul adecvat este un alt obiectiv greu de atins n cazul bolilor rare. Este o consecin a faptului c piaa de medicamente din acest domeniu nu poate fi meninut i ncurajat prin vnzri, cum se ntmpl n mod normal. Aici, preul medicamentelor nu poate fi acoperit din cauza consumului lor limitat, determinat de numrul redus de bolnavi care necesit medicamentele respective, motiv pen-tru care ele sunt i denumite medicamente orfane. Ele sunt fr excepie scumpe, unele puse pe pia n condiii de monopol. De aici i accesibilitatea limitat la aceast medicaie. Asemenea tratamente nu pot fi asigurate dect n condiii legislative particulare (reglementri existente i n UE, SUA, etc), bazate pe o so-lidaritate social real.

    Figura 1. Etapele de diagnostic ale bolilor rare

    101

    screening program Cad Saude Publica. 2012 Sep;28(9):1623-31.15. Brosco JP, Sanders LM, Seider MI, Dunn AC. Adverse medical outcomes

    of early newborn screening programs for phenylketonuria. Pediatrics. 2008 Jul;122(1):192-7.

    16. Brumm VL, Grant ML. The role of intelligence in phenylketonuria: a review of research and management. Mol Genet Metab. 2010;99 Suppl 1:S18-21.

    17. Burns R, Mayne PD, OHerlihy C, Smith DF, Higgins M, Staines A, Smyth PP. Can neonatal TSH screening reflect trends in population iodine intake? Thyroid. 2008 Aug;18(8):883-8

    18. Bykgebiz A. Newborn Screening for Congenital Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2012 Nov 15

    19. Camp KM, Lloyd-Puryear MA, Huntington KL. Nutritional treatment for inborn errors of metabolism: indications, regulations, and availability of medical foods and dietary supplements using phenylketonuria as an example. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):3-9

    20. Carroll AE, Downs SM. Comprehensive cost-utility analysis of newborn screening strategies.Pediatrics. 2006 May;117(5 Pt 2):S287-95.

    21. Coln C, Alonso-Fernndez JR. The TSH threshold in neonatal screening for congenital hypothyroidism: a variable solution. Arch Dis Child. 2011 Jun;96(6):565-6

    22. Coss KP, Doran PP, Owoeye C, Codd MB, Hamid N, Mayne PD, Crushell E, Knerr I, Monavari AA, Treacy EP. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J Inherit Metab Dis. 2012 Jul 3.pag

    23. Dhondt JL.Neonatal screening: from the Guthrie age to the genetic age. J Inherit Metab Dis. 2007 Aug; 30(4):418-22. Epub 2007 May 12 pag

    24. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, Torresani T, Lang-Muritano M, Jenni OG, Largo RH, Latal B. Children with congenital hypothyroidism: long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr Res. 2009 Feb;65(2):242-8

    25. Downing M, Pollitt R. Newborn bloodspot screening in the UK--past, present and future. Ann Clin Biochem. 2008 Jan;45(Pt 1):11-7.

    26. Dumic K, Krnic N, Skrabic V, Stipancic G, Cvijovic K, Kusec V, Stingl K. Classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in croatia between 1995 and 2006. Horm Res. 2009;72(5):310-4

    27. Eddy M, Gottesman GS.Newborn metabolic screening and related pitfalls. Mo Med. 2009 May-Jun;106(3):234-40

    28. European Parliament and Council Regulation no. 141/2000 on Orphan Medicinal Products. www.europa.eu/legislation-summaries. Europa Summaries of EU legislation.

    29. EURORDIS. Rare Diseases: Understanding this public health priority. www.eurordis.org. Nov 2005

  • 100

    7. BIBLIOGRAFIE

    1. Abduljabbar M, Al Shahri A, Afifi A. Is umbilical cord blood total thyroxin measurement effective in newborn screening for hypothyroidism? J Med Screen. 2009;16(3):119-23

    2. Abduljabbar MA, Afifi AM. Congenital hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(1-2):13-29

    3. Ahring K, Blanger-Quintana A, Dokoupil K, Gokmen Ozel H, Lammardo AM, MacDonald A, Motzfeldt K, Nowacka M, Robert M, van Rijn M. Dietary management practices in phenylketonuria across European centres. Clin Nutr. 2009 Jun;28(3):231-6. Epub 2009 Apr 10.

    4. Background Paper on Orphan Diseases for the WHO Report on Priority Medicines for Europe and the World 7 October 2004

    5. Bajracharya BL, Baral MR, Thapa Chhetri P. A study of therapeutic effect of the growth of children with hypothyroidism. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2006 Jul-Sep;4(3):329-33.

    6. Barreiro J, Alonso-Fernndez JR, Castro-Feijoo L, Coln C, Cabanas P, Heredia C, Castao LA, Gmez-Lado C, Couce ML, Pombo M.Congenital hypothyroidism with neurological and respiratory alterations: a case detected using a variable diagnostic threshold for TSH. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3(4):208-11

    7. Baulny de HO, Abadie V, Feillet F, de Parscau L.Management of phenylketonuria and hyperphenylalaninemia. J Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 1):1561S-1563S; 1573S-1575S

    8. Berger K, Schopohl D, Schramm W. What is the evidence produced so far by the application of HTA to haemophilia care? Pharm policy and law. 2011, 13, 3,4, 213-223

    9. Berry GT. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? Mol Genet Metab. 2012 May;106(1):7-11. Epub 2012 Mar 21

    10. Bhatia V. Congenital hypothyroidism is not always permanent: caveats to newborn thyroid screen interpretation. Indian Pediatr. 2010 Sep;47(9):753-4.

    11. Bhavani N. Transient congenital hypothyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Jul;15(Suppl 2):S117-20

    12. Bisacchi N, Bal MO, Nardi L, Bettocchi I, DAddabbo G, Conti V, Monti S, DAlberton F, Cicognani A, Cassio A.Psychological and behavioural aspects in children and adolescents with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal screening: comparison between parents and childrens perceptions. Eur J Endocrinol. 2011 Feb;164(2):269-76

    13. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1417-27.

    14. Botler J, Camacho LA, Cruz MM. Phenylketonuria, congenital hypothyroidism and haemoglobinopathies: public health issues for a Brazilian newborn

    17

    Tratamentul nseamn nu numai o alegere terapeutic corect, dar i respecta-rea unui ghid practic clinic de monitorizare i de cuprindere a bolnavului ntr-o asisten multidisciplinar din care s fac parte i:

    - psihoterapia- fiziokinetoterapia- asistena oftalmologic, dentar, ORL- consilierea nutriional i- terapia ocupaional (Fig.2).

    Suportul social, consilierea genetic i familial, orientarea profesional sunt pri integrante ale asistenei comprehensive, multidisciplinare obligatorii.

    Barierele fizice (distane lungi de parcurs pn la centrul de specialitate, mijloa-ce de transport greu accesibile) i de disconfort legate de listele lungi de ateptare sunt i ele de luat n considerare.

    Barierele financiare sunt semnificative pentru majoritatea bolilor. Ele se reper-cut nefavorabil asupra potenialului diagnostic al sistemului sanitar, al accesului familiei la serviciul competent i mai ales asupra anselor ei de includere ntr-un program terapeutic optim.

    Tratamentul bolilor rare estet costisitort multidisciplinart se deruleaz pe toat durata vieii

    Figura 2. Componente ale asistenei comprehensive a bolnavilor cu afeciuni rare

  • 18

    Cheia succesului n abordarea complex a bolilor rare este o larg colabora-re i o susinere reciproc a tuturor factorilor interesai de starea de sntate a concetenilor notri i a celor ce se simt responsabili de o medicin mai bun i mai dreapt n Romnia, aliniat standardelor rilor dezvoltate (Fig.3).

    Sintagma boli rare boli orfane este pe deplin justificat:- aceste boli atrag atenia i interesul n proporie mult mai mic dect restul

    bolilor- cunotinele referitoare la ele sunt inevitabil mai srace, ca i competena

    medical, pentru c este neobinuit confruntarea cu aceast categorie de maladii- explorrile diagnostice sunt mai pretenioase i ades puin accesibile, motiv

    pentru care majoritatea acestor boli nu sunt identificate sau sunt recunoscute cu ntrziere

    - necesarul de medicamente este proporional mai mic, netrezind interes com-paniilor farmaceutice pentru cercetare, pentru gsirea de noi soluii terapeutice i pentru punerea pe pia de noi medicamente.

    Aceste adevrate bariere n cunoatere i rezolvare au justificat interesul Comi-siei de sntate i al Direciei de Sntate a UE, care au iniiat un Program com-plex adresat acestei patologii pentru perioada 2007-2013, devenind finanatorul major al:

    - planurilor i al strategiilor naionale de diagnostic i tratament- cooperrii n cadrul programului de construire a unei adevrate reele trans-

    frontaliere

    Figura 3. Factorii implicai i responsabili de asistena bolilor rare

    99

    6. CUVNT DE NCHEIERE

    Abordarea bolilor rare n Romnia zilelor noastre este de major responsabi-litate. i aceasta, pentru c n timp ce dorinele i ateptrile noastre din partea asistenei medicale devin nelimitate, avem la dispoziie resurse limitate de: timp, energie, expertiz i buget pentru a le putea satisface. Aceat observaie este din ce n ce mai pertinent dac avem n vedere: progresele copleitoare ale medicinii i ale industriei farmaceutice i expectanele sporite de speran i calitate de via n contextul unor necesiti crescnde ale unei populaii ce mbtrnete nsoit de plusul ei specific de patologie.

    Aceast contradicie, dintre obligaiile sau speranele n cretere i resursele bu-getare ce se restrng proporional, justific tot mai stringent ntrebarea, fr a se fi gsit un consens n rspuns:

    Aceast ntrebare este cu att mai justificat cu ct se pune problema armoniz-rii asistenei medicale, a evitrii turismului medical n spaiul UE, prefigurate de Directivele Parlamentului European din 9 martie 2011 (15/24/2011) privind apli-carea drepturilor pacienilor i asistena transfrontalier (cross-border healthca-re), n virtutea unui acces la aceeai calitate de tratament.

    Este n interesul fiecrui stat membru al UE, cu referire special la cele cu produs intern brut sczut i un buget pentru sntate limitat, s i cunoasc potenialul de acoperire a asistenei medicale. n acest sens Comisia European finaniaz proiectul EUROPLAN (European Project for Rare Diseases National Plans Deve-lopment), furnizeaz ghiduri clare i indicatori specifici i acord asisten tehnic pentru planurile naionale. n consecin, trebuie s avem evidene sub forma re-gistrelor naionale care s mbogeasc baza de date a ORPHANET-ului; s avem organizaii de pacieni cu acces la actul decizional; dar s dispunem i de un corp medical competent, cu expertiz nealterat de presiuni extramedicale, susinut de o instituie profesional acreditat pentru o evaluare corect de pe principiile ri-guroase ale economiei medicale i ale tehnologiilor medicale. Dovezile, urmrite i nregistrate ale beneficiilor clinice reale sunt absolut necesare.

    Disponibilitatea unor asemenea dovezi indubitabile a fost criteriul selecionrii bolilor, pe care am decis spre a v fi prezentate n prezentul material.

    t care pacieni/ boli se trateaz?t cnd se trateaz?t cu ce se trateaz?t ce beneficii aduce tratamentul din punctul de ve-

    dere al QALY (quality adjusted life-year) i DALY (disability adjusted life-year)?

    t care este cost-eficiena i cost-efectivitatea?

  • 98

    Screening neonatal n leucemiile acute la copilNu exist tehnici de screening neonatal eficace n leucemiile copilului. Cu toate

    acestea, la copiii diagnosticai cu leucemii acute care prezentau la debutul bolii mutaie genetic s-a realizat un studiu retrospectiv pe eantioane de snge pre-levat la 24-48 ore dup natere i s-a dovedit c mutaia decelat exista la natere dovedind o predispoziie genetic pentru boal.

    Genetica n leucemiiUn rol extrem de important pentru includerea cazului n grupuri de risc i apli-

    carea unui tratament adaptat acestora revine investigaiilor genetice. Acestea se realizeaz n principal prin:

    a. citogenetic convenional (prin bandare)b. FISH hibridizare n situ cu fluorescenc. tehnici de biologie molecular (RTPCR reacie de polimerizare n lan cu

    timp real)

    a. Citogenetica clasic deceleaz prezena de anomalii cromozomiale numeri-ce sau structurale de tipul: hiperdiploidie, pseudodiploidie, hipodiploidie, deleii, translocaii, etc.

    Cele mai frecvent ntlnite n leucemiile acute sunt: t(9;22), t(4;11), t(12;21), t(8;14), t(11;14), t(8;21).

    b. Tehnica FISH i c. tehnicile de biologie molecular deceleaz aceleai mutaii dar la nivel molecular, precizia acestora fiind extrem de mare. Gena de fuziune identificat corespunde unei mutaii precise. Astfel:t BCR-ABL corespunde t(9;22) caracteristic pentru LALt MLL-AF4 corespunde t(4;11) caracteristic pentru LALt AML-ETO corespunde t(8;21) caracteristic pentru LAMt TEL-AML corespunde t(12;21) caracteristic pentru LALIdentificarea prezenei mutaiilor BCR-ABL sau MLL-AF4 atest un prognostic

    nefavorabil i include cazul din start ntr-o form de boal cu risc crescut care im-pune un tratament adaptat, inclusiv necesitatea efecturii transplantului de celule stem hematopoietice. Prezena mutaiei TEL-AML nu se asociaz unui prognostic infaust al LAL.

    Protocoalele moderne de tratament al leucemiilor se bazeaz pe determinarea bolii minime reziduale (BMR) ca parametru unic de monitorizare a remisiunii bolii. Aceast tehnic presupune detectarea unor celule leucemice restante dup tratament prin tehnica FISH, flowcitometrie, sau PCR. Dei absena celulelor le-ucemice detectabile nu este o garanie a vindecrii, prezena lor se coreleaz fidel cu recidivele de boal precoce sau tardive.

    19

    - nregistrrii (ORPHANET) tuturor bolilor i a bolnavilor identificai cu boli rare i

    - implicrii ca parteneri activi ai bolnavilor nii prin organizaia de pacieni (EURORDIS).

    Toate aceste iniiative ale UE sunt benefice pentru ameliorarea speranei i calitii de via a celor suferinzi de asemenea boli.

    Deficitul economic global pe de o parte, creterea cheltuielilor pentru sntate pe de alt parte, fac ca atenia fa de decizia de rambursare a cheltuielilor (Case de Asigurri de Sntate, Instituii de Asisten Social ale Statului) s creasc i s aminteasc c asistena medical are un buget inevitabil dependent de statusul socio-economic al rii.

    Este evident c n cazul bolilor rare vigilena crete, innd cont de faptul c bu-getul de cheltuieli/ persoan bolnav este mult mai mare dect la alte categorii de afeciuni. De aceea, este fireasc introducerea n ecuaia decizional a Instituiilor de Tehnologie de Evaluare a Sntii (Health Technology Assessments HTA) n toate rile UE, rolul acestora crescnd n mod previzibil n anii viitori. Ele au me-nirea ca n condiii de transparen s contribuie prin analizele de cost-eficien, cost-efectivitate, ca i urmare a evalurilor comparative ntre medicamentele ce fac parte din acelai grup (studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate) s-i spun cuvntul pe criterii de maxim obiectivitate privind recomandarea i gradul ei pentru utilizarea i rambursarea unui tratament. Nu este o misiune uoar n general, dar mai ales n cazul afeciunilor rare. Decizia nu trebuie s fie influenat nici de presiunea organizaiilor de pacieni (atunci cnd lipsesc evidenele n favoarea medicamentului), nici de cea a companiilor farmaceutice sau a altor factori de ordin subiectiv.

    Exist medicamente la care experiena colectiv, n condiii de consens, expri-mat chiar de OMS a atribuit statutul de eseniale unor medicamente lipsite de alternativ, fr de care supravieuirea nu este posibil. Preparatele de insulin, concentratele de FVIII, IX i von Willebrand, imunoglobulinele, sunt doar cteva exemple n acest sens. Deciziile sunt mai uoare n cazul acestora.

    S sperm, c n condiiile unei reele construite pe baze sntoase de coope-rare ntre corpul medical, administraia financiar, companiile farmaceutice i organizaia de pacieni, nu vor fi ingrdite i limitate ansele acestora din urm; c assess versus access va avea rezultatul optim pentru cel aflat n suferin i cruia i este dedicat ntreaga noastr activitate i preocupare.

  • 20

    2.3. Consecinele deficienelor n asistena bolilor rare 2.3.1 PremizeBolile rare (BR) sunt boli complexe care n ciuda incidenei sczute n cadrul

    populaiei generale exercit un impact deosebit asupra calitii vieii acestor pacieni i asupra integrrii sociale a majoritii acestora.

    Este posibil ca nsui definiia bolilor rare s fie cauza pentru interesul insufi-cient acordat acestei categorii de boli de ctre instituiile responsabile de alocarea de fonduri pentru diferitele programe de sntate. Deja a devenit ns notoriu dictonul referitor la bolnavii afectai de acest tip de patologie: rari dar muli. Aadar, ceea ce muli nu realizeaz este numrul impresionant de BR, totaliznd un numr de 6.000 8.000 conform Orphanet. n Europa, pentru a fi considerat rar, o boal trebuie s afecteze maxim o persoan din 2.000. Numrul pare a fi mic dar considernd populaia Europei ca fiind n jur de 460 milioane, numrul persoanelor afectate de fiecare dintre bolile rare ar putea fi de aproximativ 230.000, ceea ce este impresionant. Impresionant ar fi i impactul socio-economic pe care l exercit un numr att de mare de bolnavi, mai ales c muli dintre acetia pre-zint diverse dizabiliti, unele de natur fizic, altele de natur mental. n Statele Unite una din doisprezece persoane este afectat de o boal rar. Dei majorita-tea dintre BR, luate individual, prezint o rat mic de morbiditate i mortalitate, per global ns, n Uniunea European aceast rat crete la aproximativ 8%. Ar fi important de menionat c toate cancerele vrstei copilriei sunt considerate ca fiind BR. Un studiu pan-European a estimat c aproximativ 30 milioane de per-soane sufer de o boal rar n cele 25 de ri aparinnd Comunitii Europene. Un alt aspect ar fi faptul c o persoan cu dizabilitate ar putea fi afectat i de alte dizabiliti cum este situaia persoanelor cu handicap multiplu. Consecinele neacordrii unei asistene medico-sociale corecte acestor bolnavi sunt dintre cele mai grave.

    2.3.2 Consecinele afectrii de o boal rarSeveritatea bolilor rare i, n consecin impactul pe care acestea l exercit asu-

    pra unui individ sunt foarte diferite. n medie, expectana de via a persoanelor cu boal rar este redus. Unele boli cauzeaz morbiditate i mortalitate infantil, altele, a cror simptome debuteaz la vrsta adultului, se reflect doar asupra pa-rametrilor de sntate i speranei de via ale adultului. Toate bolile rare, ns, au i trsturi comune, trsturi care le confer caracterul debilitant:t majoritatea bolilor rare sunt severe sau foarte severe, debilitante fizic i/sau

    psihic; t tratamentul lor este adesea foarte dificil, n bun parte tratamentul etiologic

    fiind ineficient sau chiar inexistent, rezumndu-se doar la o terapie simpto-matic de ameliorare a simptomelor;

    t n aproximativ 80% dintre bolile rare se cunoate substratul genetic, cu

    97

    activitatea celulelor normale de la nivel medular este supresat. Cnd numrul celulelor leucemice depete 1012 manifestrile hematologice i clinice devin evidente prin aceea c eliberate n sngele periferic, celulele leucemice infiltreaz esuturi i organe. Tot acest proces dureaz n medie 4-8 sptmni.

    Care sunt semnele evocatoare?Exist dou mari grupe de semne i simptome sugestive pentru boal. Ele sunt

    date de:-invazia populaiei medulare normale ceea ce genereaz insuficiena medular-infiltrarea viscerelor i esuturilor cu celule leucemiceInsuficiena medular are drept urmare apariia de:-anemie exprimat prin paloare teroas, dispnee, palpitaii, astenie (n peste

    80% din cazuri)-trombocitopenie manifestat prin purpur i peteii cu sediul la nivelul mu-

    coaselor i tegumentelor hemoragii de tip gingivoragii, epistaxis recidivant, mai rar meno-metroragie, hemoragie digestiv, cerebral, pleuro-pericardic (70% cazuri)

    -granulocitopenie cu deficit imun umoral sau preponderent celular traduse n infecii bacteriene, virale sau fungice care n pofida diagnosticului i tratamentu-lui corect par s nu rspund satisfctor. Alteori exist doar febra prelungit de etiologie neprecizat.

    Infiltraia extramedular genereaz:-adenopatii superficiale care sunt prezente la debut n 80% din cazuri i au sediu

    cervical, axilar, inghinal, etc.; adenomegalia mediastinal pseudotumoral este rar (max 10% din cazuri) i apare adesea n LAL-T

    -hepato-splenomegalia este prezent la debut n 75% cazuri-durerile osoase cu sediul n oasele late sau oasele lungi (40% din cazuri) i care

    pot preceda cu sptmni sau luni debutul bolii-manifestri renale prin infiltrare i/ sau acumulare de acid uric, apar n 30% din

    cazuri i sunt de tip hematurie, colic renal, hipertensiune arterial-manifestri la nivelul sistemului nervos central prin meningoz sau hemoragie-manifestri mai rar intlnite sunt cele de tip vrsturi, colic abdominal, dia-

    ree/ constipaie, icter, pericardite, miocardite, leziuni pleuro pulmonare, infiltrare cutanat, hipertrofii amigdaliene sau gingivale, afectare testicular, etc.Cnd apar primele semne?

    Primele semne pot precede cu sptmni sau luni diagnosticul. Ele sunt de tip dureri osoase, astenie, epistaxis recidivant, febr de etiologie neprecizat, etc. Ta-bloul de debut poate fi heterogen i neltor astfel nct la orice suspiciune este necesar ndrumarea spre specialist. Examenul sngelui periferic poate fi necon-cludent n fazele incipiente ale bolii.

  • 96

    t infecia matern: gript consumul parental de nitrii-genetici:t sindromul Downt monosomia 7 familialt mutaia germinal de p52t anemia Fanconit sindromul Schwachmant ataxia teleangiectatict sindromul Kostmant sindromul Klinefeltert agamaglobulinemia X-linkat Brutont sindromul Polandt neurofibromatoza-demografici:t sexul masculint vrsta matern (patern) inaintatt rangul naterii: primul nscutt antecedentele materne: avorturi precedentet clasa social favorizatt greutatea la natere >4000g

    -familiali:t geamn al unui pacient cu leucemie limfoblastict frate cu un pacient cu leucemiet istoric de tumor de sistem nervos central sau neuroblastom-mediu:t iradierea terapeutict radiaiile ionizate accident nuclear, bomb atomict expunerea la cmp electromagnetict expunerea la hidrocarburi i produi de petrolt expunerea la pesticide i ierbicidet infeciile postnatale sau dimpotriv lipsa infeciilor postnatalet expunerea la zoonoze: leucemie bovin, felinDintre factorii etiologici responsabili de apariia leucemiilor, unii cresc suscep-

    tibilitatea pentru boal (factori genetici, familiali, cromozomiali, etc.), iar alii au potenial leucemogen direct asupra informaiei genetice (radiaii, virusuri, solveni organici).

    Odat nceput procesul de proliferare aberant a unei clase de celule, el rmne la nivelul mduvei hematogene n stadiu subclinic pn cnd numrul celulelor leucemice ajunge la valori de 1010. Datorit acestei extensii a celulelor leucemice

    21

    afectarea uneia sau a mai multor gene. Global, aproximativ 3 4% dintre nou-nscui sunt afectai de astfel de boli;

    t n aproximativ 75% dintre aceste boli, debutul se produce cndva n timpul copilriei, cu evoluie progresiv i lent debilitant n lipsa unui tratament adecvat;

    t efectul psiho-social asupra familiei pacientului este covritor prin lipsa tra-tamentelor sau lipsa accesului la un tratament adecvat;

    t exist o insuficient informare public asupra existenei multor astfel de boli, ceea ce aprofundeaz n cerc vicios i mai mult abordarea deficitar a BR;

    t cercetarea pentru aceste boli este redus datorit costurilor mari pe care le implic pentru companiile farmaceutice i a beneficiului financiar relativ sczut.

    2.3.3 Consecinele deficienei asistenei medicale

    Bolile, i ne referim aici n special la BR, i las amprenta asupra tuturor struc-turilor sociale ncepnd cu pacientul suferind de o BR, continund cu familia sa, colectivitatea n care triete i nu n ultimul rnd asupra ntregii societi. Vom reprezenta schematic aceast relaie de interdependen n figura 4.

    Figura 4. Interaciunile dintre structurile sociale i efectele pe care le exercit boala asupra lor

    %2$/$5$5

    FAMILIE PACIENT SOCIETATEefect direct+ +- -

    -

    - -

    efect direct

  • 22

    n figura 1 dorim s atragem atenia asupra faptului ca exist o strnsa relaie de interdependen nu doar n snul familiei dar i ntre familie i restul societii. Semnul + ilustreaz impactul pozitiv pe care diversele structuri ar trebui s l exercite asupra celor conexe, n timp ce semnul - impactul negativ pe care l are lipsa asistenei medico-sociale din partea instituiilor abilitate asupra pacienilor i a familiilor acestora .

    A. Impactul deficienelor asistenei bolilor rare asupra pacientului

    Deficienele n asistena BR, fie c acestea sunt de natur medical, psihologic, social sau financiar se repercut asupra evoluiei clinice a pacientului, asupra psihicului acestuia, asupra integrrii sale sociale i nu n ultimul rnd asupra eco-nomiei societii n care triete.

    a. Consecinele de natur medical sunt:Deteriorarea strii de sntate a pacientului, aceasta putnd evolua pn la de-

    ces n lipsa unui diagnostic precoce, corect i a unei atitudini terapeutice efici-ente. Multe afeciuni rare prezint o evoluie rapid progresiv la scurt timp dup natere, ceea ce impune un diagnostic precoce fr de care boala poate evolua ireversibil. Un exemplu n acest sens l reprezint deficitul de alfa-1 antitripsi-n, copilul nediagnosticat la timp putnd dezvolta emfizem pulmonar nc din fraged copilrie; un alt exemplu este hipotiroidismul congenital n care n lipsa unei atitudini medicale rapide n primele luni dup natere, se poate dezvolta un retard mental sever, ireversibil. Pentru o bun parte dintre bolile de metabolism exist la ora actual programe de screening metabolic sau genetic. Este evident c insuficienta dezvoltare a acestor progame duce la pierderea momentului optim al interveniei salvatoare.

    Absena pentru majoritatea maladiilor rare a unor protocoale diagnostice i te-rapeutice.

    n cazul unei boli nediagnosticate, abordarea terapeutic n situaia unei urgene medicale este foarte dificil datorit imposibilitii unui tratament etiologic (de exemplu tumori solide sau leucemii la debut sau anumite boli metabolice cu ma-nifestare precoce la vrsta de sugar).

    Interesul nc insuficient pentru cercetare pentru a gsi noi remedii pentru BR, face ca multe dintre boli s rmn n continuare fr tratament, pacienii rm-nnd a primi doar tratamentul suportiv, i acesta deseori costisitor, ceea ce duce la o lips de complian la tratament. Cercetarea n domeniul farmaceutic pentru drogurile orfane este la ora actual disparat, necesitnd tot mai mult o colabo-rare internaional. Resursele financiare pentru cercetarea bolilor rare fiind limi-tate, populaia de pacieni pentru fiecare boal n parte fiind relativ mic, lipsa de coordonare internaional exercit un efect negativ asupra cunotinelor n acest domeniu.

    95

    Explorri genetice n cancerExist o serie de teste genetice cu valoare predictiv pentru evoluia i prognos-

    ticul unor forme de cancer la copil. Ele se refer la genetica convenional (ca-riotip cu bandare, dar i la tehnici complexe de biologie molecular capabile s deceleze mutaii la nivel de molecul.

    Aceste investigaii sunt de deosebit complexitate i prohibitive deseori din punct de vedere al costurilor. Din aceste considerente ele se efectueaz doar n momentul n care un copil este diagnosticat cu o boal canceroas.

    Ele sunt necesare pentru o caracterizare difereniat a diverselor forme de boal, pentru o adaptare corect a tratamentului la gradul de risc al bolii.

    5.13 Leucemia la copilCe este aceast boal?

    Leucemia este o form de cancer care se declaneaz n mduva hematogen a oaselor late prin proliferare aberant i necontrolat a oricror precursori ai celu-lelor sanguine.

    Leucemiile acute sunt formele de boal caracteristice copilului i adolescentului fiind estimate n jur de 33% din totalul bolilor canceroase la copil.

    Leucemiile cronice sunt rare la copil; (aproximativ 98% din leucemiile copilului sunt forme acute). Dintre acestea, 60% sunt leucemii acute limfoblastice (LAL) i 38% leucemii acute mieloblastice (LAM) dup cum celulele care prolifereaz aberant i necontrolat sunt precursori de linie limfoid sau mieloid.

    Indiferent de forma de boal, leucemiile copilului fac parte din grupul bolilor rare, incidena LAL fiind estimat de 3 4 cazuri/ 100.000 copii sub 15 ani. Boala are un vrf de apariie la 3-5 ani astfel nct aproximativ 23% din cazuri sunt diagnosticate la aceast vrst.

    Boala are o uoar predilecie pentru sexul masculin, cu excepia cazurilor rare care debuteaz sub vrsta de 1 an i afecteaz mai ales sexul feminin. Boala apare mai frecvent la rasa alb i la cazurile cu nivel socio-economic mediu sau crescut.

    Care e natura bolii?Cauza bolii este necunoscut, ca i la alte forme de cancer ale copilului. Sunt

    incriminai n apariia bolii o serie de factori favorizani ai cror rol n deter-minism este mai mult sau mai puin cert. Dintre aceti factori care concur la apariia bolii, sunt citai: factori genetici, infecioi i de mediu:

    -prenatali:t iradierea cu scop diagnostict contraceptivele oralet fumatul la prini, cu precdere cel maternt alcoolismul matern

  • 94

    Semne evocatoare de cancer1. Scdere ponderal inexplicabil2. Durere de cap vrsturi matinale3. Durere persistent cu localizare osoas4. Cretere de volum a abdomenului; palparea unor formaiuni n abdomen,

    laterocervical, supraclavicular sau cu alt localizare5. Infecii persistente n pofida tratamentului corect efectuat6. Febr de cauz necunoscut persistent7. Coloraie alb a pupilei8. Grea persistent sau vrsturi repetate fr grea9. Apariia de erupie cutanat, sngerare repetat10. Hepato-spleno-adenomegalie.

    Exist programe de screening neonatal?Originea prenatal a unor afeciuni maligne este o ipotez confirmat pentru

    numeroase boli n contexte patologice complexe.Ea a justificat iniierea unor screeninguri neonatale/ infantile: biomoleculare

    (de exemplu: gena de fuziune TEL-AML1 pentru leucemia acut limfoblastic) sau metabolice (de exemplu catecolaminele urinare pentru neuroblastom), fr ca acestea s fie acceptate n cele din urm ca msuri oportune din punct de vedere al anselor de influenare a prognosticului acestor boli).Cnd apar primele semne de boal?

    Primele manifestri ale bolii apar la sptmni, luni sau chiar ani de la apariia celulelor canceroase n organism atunci cnd numrul celulelor canceroase sau volumul tumorii este suficient de mare.

    n leucemia copilului sau osteosarcom, durerile osoase pot precede cu spt-mni sau luni diagnosticul deoarece nefiind de intensitate crescut nu alerteaz pacientul sau familia. Un alt exemplu ar fi pruritul cutanat transpiraiile care preced cu mult timp diagnosticul de limfom Hodgkin.

    Scderea ponderal poate precede i ea cu sptmni/ luni diagnosticul.Deoarece, tabloul clinic de debut n cancerele copilului este extrem de hetero-

    gen i nu este impresionant iniial, diagnosticul este stabilit adesea tardiv, n stadii avansate ale bolii. Din aceste considerente i innd seama de faptul c nu exist un screening a majoritii formelor de cancer la copil este necesar o vigilen crescut a medicilor de familie i a celor din ambulator, care la cea mai mic sus-piciune s ndrume copilul la specialistul oncopediatru. Este indicat s existe un grad sporit de suspiciune de cancer care s nu se confirme dect s se ajung la de-celarea unor forme de boal n stadii avansate. Cu att mai mult cu ct tratamentul este adaptat grupului de risc respectiv stadiului bolii astfel nct supravieuirea pe termen lung echivalent cu vindecarea s fie posibil cu un minim de efecte secundare imediate i la distan.

    23

    Apariia unor sechele de lung durat care pot fi de natur neurologic, locomo-torie sau senzitivo-senzorial cum ar fi de exemplu cazul pacienilor cu hemofilie care n lipsa unui tratament substitutiv adecvat pentru sngerri articulare acute pot dezvolta anchiloze articulare ireversibile, necesitnd protezarea articulaiei; n cazul bolilor metabolice decelarea n primele sptmni a bolii este crucial, un diagnostic tardiv putnd duce la retard mental sever.

    Calitatea vieii este prin definiie un termen care desemneaz starea de bine a unui individ, incluznd aspecte fizice, emoionale i sociale ale vieii acestuia. Din punct de vedere medical, termenul se refer la efectul pe care o boal poate s l aib asupra strii de bine a unui individ. n situaia unei asistene medico-socia-le neadecvate, calitatea vieii pacientului va fi parametrul cel mai afectat n cele din urm. Un studiu de evaluare a calitii vieii pacienilor cu scleroz multipl n Canada a relevat c 76% dintre pacienii chestionai au prezentat un anumit grad de handicap motor necesitnd asisten din partea unui aparintor. Calita-tea vieii din punctul de vedere al strii clinice a fost cel mai puternic afectat, n special la nivelul interfeei dintre boal i integrarea social (munc, activiti).

    Poate c cele mai mari i complexe studii asupra situaiei bolilor rare n Euro-pa sunt studiile EURORDIS, EURORDIS 2 si EURORDIS 3, a cror rezultate au fost sintetizate n raportul The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expec-tations of 12,000 Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe. Studiile s-au desfurat pe baza unor chestionare adresate pacienilor i a aparintorilor acestora. Pacienii romni au necesitat pentru boala lor n medie serviciile a 9,4 specialiti medicale iar 73% dintre pacieni au fost spitalizai cu 33 de zile de spitalizare n medie pe an.

    n ceea ce privete serviciile medicale, accesul la acestea a fost uor pen-tru 72% dintre pacieni, dificil pentru 17% i imposibil pentru 10% dintre pacienii chestionai. Dificultatea a fost datorat n special adresabilitii tardive a pacientului de ctre medicul de familie serviciului medical specializat (59%), inaccesibilitii (34%), timpului ndelungat de ateptare (34%) precum i costuri-lor personale ridicate. Pacienii au fost de prere c asistena medical a rspuns cerinelor pacienilor n 89% dintre cazuri i nesatisfctoare n 11%.

    b. Consecinele de natur psiho-social sunt:n lipsa unui diagnostic corect, tulburrile comportamentale ale copilului sunt

    interpretate greit, ca i corolar al unei educaii greite, a rsfului sau a unor probleme familiale, deseori fiind nvinovit mama pentru tot ce i se ntmpl copilului.

    Caracterul de raritate a acestor afeciuni adaug la cortegiul de simptome i senzaia de izolare pe care o triete pacientul cu o boal rar. Suportul psihologu-lui devine o necesitate permanent. Consecina aadar a lipsei de consiliere psiho-logic duce inevitabil la o ndeprtare a pacientului de societate i de o eventual integrare social, inclusiv de integrarea n munc.

  • 24

    Lipsa unui suport psihologic chiar i n situaia unei asistene medicale corecte din punct de vedere diagnostic i terapeutic poate duce la depresie, anxietate, an-goas, uneori cu pierderea ncrederii n sistemul medical.

    Este frecvent ntlnit situaia ntreruperii colarizrii mai ales la acei copii care necesit spitalizri ndelungate. colarizarea poate fi efectuat n aceste situaii la domiciliu. n schimb nu exist modalitatea de colarizare n spital sau n centrele de recuperare.

    S-a folosit i termenul de deert psihologic pentru a desemna situaia dispe-rat n care se poate afla ntreaga familie a unui astfel de pacient. Se impune, iat, crearea unor grupuri de suport, alctuite din medici, asistente, psihologi, asisteni sociali. Exist eforturi de a crea aceste grupuri, dar pn n prezent sunt puine i o bun parte dintre acestea incomplete, alctuite din voluntari i asigurnd doar o parte dintre serviciile necesare. Nevoia de creare a unor organizaii suport a surve-nit ca urmare a dificultilor pe care aceti pacieni le ntmpin datorit asistenei medicale i psiho-sociale nesatisfctoare. Iniial aceste asociaii sunt alctuite din prini i aparintori. Menirea lor este aceea de a atrage atenia opiniei publice dar n special a tagmei medicale i a altor instituii competente asupra acestor boli, de a stimula interesul acordat respectivelor maladii i n cele din urm de a contribuie la ameliorarea strii de sntate a acestor pacienii. Totodat sunt ne-cesare eforturi de strngere de fonduri pentru organizarea diferitelor aciuni, apoi pentru mediatizarea acestora. n timp aceste asociaii se dezvolt, unele la nivel naional i chiar internaional.

    n Romnia serviciile psihologice i sociale sunt acordate fie din partea unor surse private, fie de ctre asociaii sau fundaii (71%), fie din partea bisericii (7% - ortodox sau altele). 61% dintre pacieni i familiile acestora au fost mulumite iar 14% nu au fost deloc mulumite, potrivit studiului.

    c. n ceea ce privete consecinele de natur economic remarcm:Diagnosticai la timp i tratai corespunztor, bolnavii pot beneficia de o calitate

    a vieii satisfctoare, s fie integrai social i s i ctige existena prin munc dovedind astfel c salvarea unui pacient cu o boal rar nu numai c este etic, dar este i cost-eficient. n acest sens au fost ntreprinse o serie de studii. Un studiu efectuat pe pacieni cu hemofilie n Olanda i a crui rezultate au fost publicate n 2001, a artat c pacienii cu hemofilie care au beneficiat de tratament adecvat au fost integrai n cmpul muncii n medie cu 17 ani mai mult n comparaie cu cei care nu au primit tratament. Mai mult dect att, studiul a artat c pacienii care au refuzat tratamentul profilactic au necesitat ulterior spitalizri cu costuri de pn la 100.000 Euro. Situaia acestora din urm ar putea fi extrapolat la rile n curs de dezvoltare sau subdezvoltate n care asistena medical a acestor pacieni rmne mult sub nivelul optim.

    Pensionarea precoce pe motive de boal, chiar nainte de a intra n cmpul muncii este o situaie des ntlnit.

    93

    etc.-leucemii: cancerul ncepe la nivelul mduvei hematogene, la oricare din precur-

    sorii celulelor sanguine-limfoame i mieloame: cancer care afecteaz iniial sistemul imun-cancere ale sistemului nervos central: cu punct de plecare n creier sau mduva

    spinrii.Cele mai frecvente tipuri de cancer la copil, n ordinea dictat de numrul de

    cazuri, sunt: leucemiile acute, tumorile cerebrale, limfoamele, alte tumori solide (neuroblastom, nefroblastom, sarcom, etc).

    n ultimii 20 de ani, incidena cancerelor la copil (0-15 ani) este n cretere. Ast-fel, de la 11,5 cazuri/ 100.000 copii n 1975 s-a ajuns la 14,8 cazuri/ 100.000 copii n 2004 (SUA), respectiv 14,4 cazuri/ 100.000 copii (Anglia).

    n general afectarea bieilor este mai frecvent raportul masculin/ feminin fi-ind de 1,2: 1,0 n favoarea sexului masculin.

    Peste 90% din formele de cancer ale copilului se asociaz cu diverse alterri ge-netice. Modificrile genetice sunt adesea doar la nivel molecular i produc alterri ale oncogenelor, antioncogenelor i genelor reglatoare.Care este natura bolii?

    n pofida progreselor majore nregistrate la nivel mondial, cauza cancerelor rmne necunoscut. Ceea ce se poate afirma cu certitudine este c nu vorbim despre o singur cauz ci despre o interaciune a o serie de factori (etiologie mul-tifactorial a cancerului).

    Dintre factorii implicai n apariia cancerului se pot aminti: factori genetici, factori de mediu i caracteristici individuale.

    Chiar dac cauza cancerului nu se cunoate cu certitudine exist numeroase studii care se refer la o serie de factori de risc cu rol n apariia bolii. Principalii factori de risc pentru cancer sunt:

    -factorii infecioi ca: virusul Epstein-Barr, virusul imunodeficienei umane (HIV), Polioma virus, HTLV tip I, II, III, Helicobacter pylori, etc

    -radiaiile ionizante (accidente nucleare, expunerea gravidelor la raze X, radio-terapia n scop curativ, expunere la Radon)

    -cmpurile magnetice (linii de inalt tensiune)-expunerea la pesticide -substanele chimice: formaldehida, acrilamida, solveni organici-dereglrile hormonale-factorii genetici:, acetia se refer la asocierea ntre unele sindroame genetice

    cu o inciden crescut a unor forme de cancer; de exemplu sindromul Down, sin-dromul Li Fraumeni, sindrom Gorlin, Wiskott Aldrich, Beckwith-Wiedemann, neurofibromatozele, etc.

  • 92

    rrile de biologie molecular se poate analiza ADN-ul nou-nscutului suspect de a avea hemofilie.Care sunt explorrile genetice n hemofilie?

    Explorrile genetice nu sunt obligatorii pentru diagnosticul de hemofilie. Ele au ns o importan crucial, pe de o parte pentru a face diagnosticul prenatal n familiile cu istoric pozitiv, iar pe de alt parte pentru identificarea purttoarelor de boal permind astfel profilaxia primar a bolii.

    Explorrile genetice constau n examen citogenetic i detectarea mutaiei genice prin biologie molecular.

    Examenul citogenetic standard din lichidul amniotic are o importan redus, el fiind utilizat pentru determinarea sexului ftului atunci cnd acesta nu se poate identifica prin ultrasonografie.

    Investigaiile genetice de biologie molecular pentru identificarea mutaiei genice sunt reprezentate de metode indirecte (restriction fragment length polymorphism = RFLP) sau directe.

    Cele mai importante tipuri de defecte genetice sunt: inversiile comune (rs-punztoare pentru 20% din cazurile de hemofilie i 50% din cazurile cu form sever de hemofilie A), deleiile mari (nsoite n > 30% din cazuri de inhibitori), duplicaiile, inseriile, deleiile multiple asociate, translocaiile complexe i defec-tele genetice mici (depistate n 75% din cazurile de hemofilie). Ele comport i o semnificaie predictiv pentru apariia celei mai redutabile complicaii posttera-peutice i anume a inhibitorilor anti fVIII sau IX.

    Identificarea statusului de purttor, posibil la ora actual n peste 90% din ca-zuri, are la baz 2 categorii de metode:t analiza linkage-ului prin cercetarea polimorfismului ADN-ului it studiul mutaiilor n formele de boal n care analiza polimorfismului intra-

    genic prin studiul linkage-ului nu poate fi realizat sau nu este informativ.

    5.12 Cancerul la copil Ce este cancerul?

    Noiunea de cancer este folosit pentru un grup de boli n care unele celule se nmulesc anormal, fr control i sunt capabile de a invada alte esuturi. Aceste celule odat formate afecteaz alte organe i esuturi propagndu-se din aproape n aproape i la distan pe calea sngelui sau a sistemului limfatic (metastaze).

    Se cunosc n prezent peste 100 de tipuri diferite de cancer. Cele mai multe dintre ele sunt denumite dup esutul sau organul din care ncepe proliferarea anormal. Dup acest criteriu conform National Cancer Institut cancerele se clasific in:

    -carcinoame: cancerul ncepe n esuturi epiteliale (piele sau esuturi ce acoper organe)

    - sarcoame: cancerul se iniiaz n oase, cartilaj, grsime, muchi, vase de snge,

    25

    Diagnosticarea tardiv i tratamentul neadecvat poate aduce n mod direct i indirect la costuri enorme pentru sistemul sanitar deoarece pacientul aflat ntr-o stare critic necesit i tratamentul strii n care se afl, pe lng tratamentul spe-cific BR de care sufer.

    Ca o consecin a bolii lor, studiile EURORDIS 2 si 3 au relevat faptul c n Ro-mnia 20% dintre pacieni au necesitat o pensionare de boal.

    Principalele consecine asupra pacientului sunt sintetizate n tabelul 5.

    Tabelul 5. Sinteza consecinelor asupra pacientului Consecine medicale Deteriorarea strii de sntate a pacientului

    Sechelele ireversibile n lipsa unui tratament etiologic

    Tratamentul ineficient n situaii de urgenLipsa unui tratament etiologic datorit cerce-

    trii insuficiente n domeniuLipsa de complian la tratament datorit

    costurilor ridicate ale medicamentelorDezvoltarea unor complicaii i a unor seche-

    le n lipsa unui tratament introdus precoceAfectarea global a calitii vieii pacientului

    Consecine psiho-sociale Interpretarea greit a tulburrilor comporta-mentale ale copilului

    nvinovirea mamei pentru manifestrile co-pilului

    Aprofundarea senzaiei de izolare a pacientu-lui

    Lipsa de integrare a pacientuluiAnxietatea i depresiaPierderea ncrederii n sistemul medical

    Consecine economico-so-ciale

    Lipsa integrrii sociale i n consecin a in-tegrrii n munc

    Pensionarea precoceCosturile mult mai mari pentru sistemul de

    sntate

  • 26

    B. Impactul asupra familiei

    Nu doar pacientul n sine sufer de pe urma afectrii de ctre o boal rar. Nu-mrul persoanelor afectate de o boal rar este sporit prin faptul c toi membrii unei familii n care exist o persoan suferind de o boal rar, sunt afectai.

    a Referitor la consecinele de natur medical, subliniem urmtoarele:t Posibila afectare de aceeai boal, eventual ca stare de purttor a tarei genetice a altui membru al familiei.t Existena unei predispozii genetice ntr-o familie n care exist un pa-cient cu o BR nediagnosticat poate s duc n lipsa unui diagnostic antenatal ulterior la naterea altor frai sau surori care poart aceeai tar genetic cu mani-festri clinice similare n timp.

    b. Consecinele de natur psiho-sociala sunt caracterizate prin:t Un moment de cumpn n viaa unei familii n care exist un copil su-ferind de o boal rar rmne acela al comunicrii diagnosticului, chiar i atunci cnd aceasta se face de ctre medic ntr-o manier fin, plin de compasiune. ocul este amplificat de anunarea nu arareori brutal i/sau evaziv. Consilierea psihologic n aceste situaii este esenial n aceeai msur pentru pacient ct i pentru familia acestuia, avnd n vedere impactul covritor asupra acestora. t Expectanele familiei de la copilul lor se transform deseori foarte mult n sensul c aspiraiile iniiale n situaia unei dezvoltri armonioase se transform n simpla sperana a salvrii copilului de la moarte i asigurarea c acesta va duce o via fr boal.t Suferina este adeseori debilitant, ducnd la dezvoltarea unui grad de handicap ceea ce impune asisten personal. Nu sunt puine situaiile n care pa-cientul are nevoie de un asistent personal din partea unui alt membru al familiei (mam, tat, frate sau sor). Asistentul personal trebuie s renune astfel la locul de munc ceea ce n cele din urm i las amprenta asupra psihicului acestuia . t Schimbarea domiciliului din diverse motive, fie pentru a fi mai aproape de centrul de tratament, fie din motive financiare, poate reprezenta o povar su-plimentar asupra familiei.t Poate una dintre consecinele cele mai nefaste asupra familei l reprezint divorurile prinilor ca urmare fie a necesitii ca mama s fie alturi de copil departe de cas, fie datorit tensiunii psihice pe care o exercit asupra prinilor boala copilului lor. Exist situaii n care divoreaz pacientul adult sau acesta este prsit de ctre partener. Lipsa suportului psihologic i a ajutorului social poate amplifica aceast problem.

    c. n ceea ce privete consecinele de natur financiar subliniem urmtoarele:t Studiile EURORDIS 2 si 3 au evideniat diverse consecine economico-

    91

    Figura 25. Distribuia frecvenei hemartrozei n hemofilie

    Care sunt avantajele screeningului neonatal n hemofilie?Nu se efectueaz screening neonatal pentru hemofilie n populaia general.Acesta ns are o importan major la nou-nscuii provenii din familii cu

    istoric familial pozitiv pentru hemofilie permind diagnosticul precoce i lua-rea msurilor de profilaxie necesare (se vor evita traumatismele, n special cele din regiunea cefalic, administrarea de vitamin K i vaccinarea se vor face cu ac subire, urmate de compresie local prelungit, etc) .

    Screeningul neonatal n aceste cazuri const n determinarea timpului parial de tromboplastin activat (TPTA) i dozarea f VIII sau IX din sngele de cordon ombilical sau din snge obinut prin venopuncie. Rezultatele obinute trebuie interpretate n funcie de valorile normale pentru vrst tiindu-se faptul c TPTA este prelungit fiziologic n perioada neonatal. Concentraia de f VIII att la nou-nscutul la termen ct i la cel prematur este identic cu cea a adultului i de aceea este posibil un diagnostic exact al hemofiliei A nc din perioada neonatal. Situaia nu este similar pentru hemofilia B deoarece concentraia de f IX este n mod fiziologic sczut att la nou-nscutul la termen ct i la prematur ceea ce face posibil diagnosticul exact numai pentru formele severe i moderate de hemo-filie B, cele uoare necesitnd repetarea screeningului n jurul vrstei de 3-6 luni.

    n familiile unde este cunoscut mutaia genetic i dac exist acces la explo-

  • 90

    56%), umerii, oldul i celelalte articulaii fiind mai rar implicate,t hematoamele musculare superficiale,t hematuria, abundent i repetitiv, antrennd colica renal la 20% dintre

    bolnavi,t hemoragiile postoperatorii sau dup intervenii stomatologice, n sfera

    ORL,t hemoragiile digestive, expresie a bolii ulceroase,t hemoragiile meningo-cerebrale, cu o inciden de 25-45% i risc de letali-

    tate de 2-3% / an,t hemoragia spontan n spaiul interfascial al musculaturii abdominale, mai

    ales n muchiul ileopsoas, cu extensie frecvent retroperitoneal i intrape-ritoneal

    t sngerarea prelungit la locul punciei venoase sau formarea de hematom la locul injeciei intramusculare.

    n funcie de concentraia de f VIII sunt descrise trei forme clinice de boal:t forma sever concentraia f VIII sub 1%,t forma medie concentraia fVIII ntre 1-4%t forma uoar concentraia f VIII ntre 5-25%.Formele severe i medii de boal constituie 75% din toate cazurile de hemofilie

    A, n timp ce formele uoare i fruste reprezint 25%. De reinut c nu exist un paralelism direct ntre concentraia de f VIII, severitatea manifestrilor clinice i handicapul funcional; adesea s-au raportat discordane ntre nivelul foarte sczut de fVIII i caracterul atenuat al simptomatologiei, i invers, artropatie evolutiv la concentraii ale f VIII chiar peste 5%.Cnd apar primele semne de boal?

    n ciuda faptului c hemofilia este o afeciune congenital, manifestrile hemo-ragice apar rar din perioada neonatal (6% din cazuri), cefalhematomul sau chiar hemoragia intracranian (1-2% din cazuri) putnd fi sugestive la nou-nscutul cu antecedente familiale pozitive. n mod paradoxal sngerarea lipsete la detaarea cordonului ombilical ca urmare a faptului c acesta este bogat n tromboplasti-n tisular. ns hemoragia apare la aproximativ 30% dintre bieii cu hemofilie supui circumciziei.

    Cel mai frecvent diagnosticul se precizeaz dup vrsta de sugar (1-5 ani) iar n 30-40% din cazuri la vrsta de adult