Nasopharyngeal carcinoma

Wei, William I; Sham, Jonathan ST

The Lancet; June 11-June 17, 2005; 365, 9476:2041-54

Carsinoma nasofaring

William I Wei, Jonathan S T Sham

Abstrak: Insiden karsinoma nasofaring tetap tinggi di daerah endemik. Diagnosa penyakit pada tahap awal memerlukan ketajaman klinis yang tinggi dan, meskipun sebagian besar investigasi pencitraan kros-seksional menunjukkan tumor dengan presisi, konfirmasi tergantung pada histologi. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded RNA hadir di semua sel karsinoma nasofaring, dan diagnosis awal penyakit ini dimungkinkan melalui deteksi antibodi terhadap EBV. Jumlah EBV DNA terdeteksi dalam darah menunjukkan tahap dan prognosis penyakit. Radioterapi dengan kemoterapi bersamaan telah meningkatkan angka harapan hidup, dan kemajuan tehnik (seperti intensitas-termodulasi radioterapi), deteksi dini kekambuhan, dan aplikasi prosedur penyelamatan bedah yang sesuai telah memberikan kontribusi terhadap peningkatan hasil terapi. Skrining dari individu yang berisiko tinggi di daerah endemik bersamaan dengan perkembangan dalam terapi gen dan imunoterapi lebih mungkin meningkatkan hasil terapi.

Introduksi

Karsinoma nasofaring adalah non-limfomatous karsinoma sel skuamosa yang muncul pada lapisan epitel nasofaring. Neoplasma ini menunjukkan berbagai tingkat diferensiasi dan sering terlihat di resesus faringeal (fossa Rosenmuller) posteromedial dari krura medial pembukaan tuba eustachi di nasofaring.1 Laporan pertama pada sekelompok 14 pasien yang telah mempunyai tumor ini diterbitkan pada 1901.2 Sebuah studi klinis lebih lanjut dari 79 pasien diterbitkan pada 1922.3 Studi komprehensif pertama dari karsinoma nasofaring dilakukan pada tahun 1941, dan menggambarkan ciri patologi klinis pada 114 pasien.4 Neoplasma ini adalah penyakit yang tidak umum di sebagian besar negara, dan insiden yang berhubungan dengan umur untuk kedua jenis kelamin kurang dari satu per 100.000 populasi.5 Namun, penyakit ini terjadi dengan frekuensi yang jauh lebih besar di selatan Cina, Afrika utara, dan Alaska. Orang Inuits dari Alaska dan etnis Cina yang tinggal di provinsi Guangdong sangat rentan terhadap penyakit ini.6 Kejadian karsinoma nasofaring dilaporkan pada pria dan wanita di Hong Kong (geografis berdekatan dengan provinsi Guangdong) adalah 20-30 per 100.000 dan 15-20 per 100.000.5 Bahwa kejadian karsinoma nasofaring tetap tinggi antara orang-orang Cina yang telah berimigrasi ke Asia Tenggara atau Amerika Utara, tetapi lebih rendah di antara orang-orang Tionghoa yang lahir di Amerika Utara dibandingkan mereka yang lahir di Cina selatan.7,8 Temuan ini menunjukkan bahwa faktor genetik, etnis, dan lingkungan bisa memiliki peran dalam penyebab dari penyakit ini.PatologiSel-sel epitel ganas nasofaring adalah sel poligonal besar dengan komposisi syncytial. Intinya bulat atau oval dengan kromatin minim dan nukleolus yang berbeda. Sel-sel tidak menunjukkan parakeratosis atau kornifikasi dan sering bercampur dengan sel-sel limfoid di nasofaring, sehingga dikenal sebagai lymphoepithelioma.9 Studi electronmicroscopy telah menetapkan bahwa sel-sel tumor berasal dari skuamosa dan undifferentiated carcinoma adalah bentuk sel skuamosa carcinoma.10,11

Epstein-Barr virus (EBV) secara konsisten terdeteksi pada pasien dengan karsinoma nasofaring dari daerah insiden tinggi dan rendah. Dengan hibridisasi in-situ, EBV-encoded RNA signal telah ditunjukkan hadir dalam hampir semua sel tumor, sedangkan EBV-encoded RNA absen dari jaringan normal yang berdekatan, kecuali untuk beberapa sel limfoid yang mungkin telah tersebar. Lesi premaligna dari epitel nasofaring juga telah menunjukkan kehadiran EBV, yang menunjukkan bahwa infeksi terjadi pada fase awal karsinogenesis.12 Deteksi bentuk tunggal DNA virus menunjukkan tumor merupakan proliferasi klonal sel tunggal yang awalnya terinfeksi EBV. Spesifik gen EBV laten secara konsisten dinyatakan dalam karsinoma nasofaring dan di awal, lesi displastik. Protein yang sesuai virus laten (membran protein laten 1 dan 2) memiliki efek besar pada ekspresi gen seluler dan pertumbuhan sel, sehingga pertumbuhan, ganas carcinoma sangat invasif.13, 14Klasifikasi histologis karsinoma nasofaring yang diusulkan oleh WHO pada tahun 1978, tumor dikategorikan menjadi tiga kelompok: tipe I termasuk keratinisasi sel skuamosa karsinoma khas, mirip dengan yang ditemukan di seluruh saluran aerodigestive atas; tipe II termasuk non-keratinisasi karsinoma skuamosa; dan tipe III meliputi karsinoma tidak terdiferensiasi (panel) .15 Sebuah klasifikasi alternatif telah membagi histologis tumor menjadi dua jenis, yaitu karsinoma sel skuamosa dan karsinoma tidak terdiferensiasi dari tipe nasofaring.16 Kedua jenis klasifikasi ini berkorelasi dengan serologi EBV: pasien dengan karsinoma sel skuamosa memiliki titer EBV kurang, sedangkan orang-orang dengan karsinoma tidak terdiferensiasi dari jenis nasofaring mempunyai titer EBV yang tinggi. Di Amerika Utara, sekitar 25% pasien tumor memiliki histologi tipe I, 12% memiliki tipe II, dan 63% memiliki tipe III. Distribusi histologis pada pasien Cina selatan adalah 2%, 3%, dan 95%.17Biopsi yang diperoleh dari karsinoma nasofaring terkadang menunjukkan pola histologis campuran, dan pola ini bervariasi antara bagian yang berbeda dari tumor. Klasifikasi WHO terbaru telah mengambil pola campuran ke dalam klasifikasi serta asosiasi EBV dengan tumor tipe II dan tipe III. Jenis histologis karsinoma nasofaring sekarang didefinisikan baik sebagai karsinoma sel skuamosa atau karsinoma non-keratinisasi, dan kelompok kedua dibagi menjadi karsinoma terdiferensiasi dan karsinoma tidak terdeferensiasi.18 Klasifikasi ini lebih berlaku untuk penelitian epidemiologi dan juga telah terbukti memiliki nilai prognostik. Karsinoma tidak terdiferensiasi memiliki kontrol lokal tumor tingkat tinggi dengan pengobatan dan insiden metastasis jauh yang lebih tinggi daripada yang dibedakan terdiferensiasi.19,20Gejala dan diagnostik serologi

Pasien dengan karsinoma nasofaring dapat menunjukkan satu atau lebih dari empat kategori gejala. Kategori tersebut terdiri dari (1) adanya massa tumor di nasofaring (epistaksis, sumbatan hidung, dan discharge), (2) disfungsi dari tuba eustachi, terkait dengan pelebaran lateroposterior tumor ke ruang paranasopharyngeal (tinnitus dan tuli), (3) erosi dasar tengkorak dan kelumpuhan dari saraf kranial kelima dan keenam, terkait dengan pelebaran tumor kearah superior (sakit kepala, diplopia, nyeri wajah dan mati rasa), dan (4) massa leher, biasanya muncul pertama di leher bagian atas. Gejala seperti anoreksia dan penurunan berat badan jarang terjadi pada pasien dengan karsinoma nasofaring dan penyebaran jauh dari tumor harus dicurigai bila gejala tersebut hadir. Sayangnya, karena sifat non-spesifik dari gejala hidung serta telinga dan kesulitan melakukan pemeriksaan klinis nasofaring, kebanyakan pasien dengan penyakit ini didiagnosis hanya bila tumor telah mencapai stadium lanjut (stadium III dan IV).Sebuah analisis retrospektif dari 4768 pasien telah mengidentifikasi gejala karsinoma nasofaring dengan presentasi sebagai massa leher (76%), disfungsi hidung (73%), disfungsi telinga (62%), sakit kepala (35%), diplopia (11%), mati rasa pada wajah (8%), penurunan berat badan (7%), dan trismus (3%). Tanda-tanda fisik yang hadir pada diagnosis adalah pembesaran kelenjar di leher(75%) dan kelumpuhan saraf kranial (20%). Saraf kranial yang paling sering terkena adalah saraf ketiga, kelima, keenam, dan kedua belas.21,22 Gejala yang muncul pada pasien muda pada umumnya serupa dengan yang dilaporkan pada orang dewasa.23Pasien yang hadir dengan gejala karsinoma nasofaring harus secara klinis dinilai untuk tanda-tanda fisik dari penyakit. Tes serologi EBV yang positif akan memberikan alasan lebih lanjut untuk kecurigaan dan akan membenarkan pemeriksaan endoskopi dan biopsi dari nasofaring. Jika kecurigaan klinis untuk karsinoma nasofaring tinggi, bahkan jika tumor yang dicurigai tidak divisualisasikan pada pemeriksaan endoskopi, pencitraan dengan CT atau MRI harus dilakukan. Diagnosis definitif karsinoma nasofaring membutuhkan biopsi positif diambil dari tumor di nasofaring, didukung baik oleh visualisasi dalam nasofaring atau (dalam kasus tumor terutama submukosa) visualisasi dengan pencitraan.Skrining populasiDi Cina selatan, di mana karsinoma nasofaring adalah endemik, serologi EBV telah digunakan untuk skrining populasi. Dalam penelitian yang dilakukan di Wuzhou (provinsi Guangxi, Cina)24 pada awal tahun 1980, 1136 orang diidentifikasi positif untuk immunoglobulin A terhadap antigen kapsid virus menerima pemeriksaan klinis teratur nasofaring dan leher selama 4 tahun. Selama masa tindak lanjut, 35 kasus karsinoma nasofaring terdeteksi, yang sebagian besar (92%) didiagnosis pada tahap awal baik I atau tahap II. Tingkat deteksi tahunan karsinoma nasofaring untuk kelompok ini adalah 31,7 kali lebih tinggi dibandingkan populasi secara keseluruhan.

Hasil yang sama dilaporkan dari studi lain yang dilakukan di Zhongshan (provinsi Guangdong, Cina).25 Sensitivitas dan nilai prediktif dari serologi pada skrining populasi diusulkan untuk ditingkatkan dengan pengujian terhadap panel antibodi EBV.26 Nilai prediktif serologi EBV untuk karsinoma nasofaring ini diberikan dukungan dengan laporan yang lebih baru dari Taiwan.27 Dalam studi ini, serologi EBV awal dari 9699 peserta studi dilakukan cross-check terhadap registri kanker dan registri kematian pada periode 15 tahun berikutnya. Lamanya tindak lanjut (follow up) berkorelasi dengan perbedaan dalam kejadian kumulatif karsinoma nasofaring antara pasien seropositif dan seronegatif. Studi prospektif sekarang diperlukan untuk menilai efek dari skrining berbasis populasi tersebut, dalam hal pengurangan mortalitas yang terkait dengan karsinoma nasofaring pada populasi disaring, rasio risiko-manfaat (risiko dari pemeriksaan endoskopi dan biopsi), dan efektivitas biaya .Studi pencitraan

Sebelum pengenalan pencitraan cross-sectional, hanya sedikit yang diketahui tentang perilaku alami dan rute penyebaran karsinoma nasofaring pada tahap awal pengembangan. Bedah bukanlah pengobatan utama, dan pemeriksaan post-mortem pasien yang meninggal akibat karsinoma nasofaring tidak terlalu penting karena tumor pada saat kematian biasanya sudah mencapai tahap yang sangat lanjut dan telah mengalami perubahan sekunder yang signifikan sebagai akibat dari pengobatan. Yang terbaik yang bisa dilakukan adalah menggunakan radiografi polos (plain radiographs) untuk menilai kerusakan tulang dan massa jaringan lunak berbatasan di saluran napas bagian atas, namun teknik ini mempunyai sensitivitas dan spesifisitas rendah dan hanya menambahkan sedikit informasi tentang invasi dan perluasan penyakit.Pemeriksaan klinis (termasuk pemeriksaan endoskopi) dapat memberikan informasi berharga tentang keterlibatan mukosa dan ekstensi tumor ke dalam fosa hidung dan orofaring, tetapi tidak bisa memastikan ekstensi yang mendalam, erosi dasar tengkorak, atau penyebaran intrakranial, kecuali jika terdapat gejala dan tanda-tanda gross extension sepanjang rute ini. Pencitraan cross-sectional telah merevolusi dan meningkatkan efektivitas pengobatan untuk karsinoma nasofaring. Dalam hal kontribusi terhadap staging, CT telah mengidentifikasi ekstensi paranasofaring sebagai salah satu cara yang paling umum dari penyebaran carcinoma nasofaring28 dan telah menunjukkan penyebaran perineural melalui foramen ovale menjadi jalur penting penyebaran intrakranial. Penyebaran perineural melalui foramen ovale juga menjadi bukti pada pemeriksaan CT akan keterlibatan sinus kavernosus tanpa erosi basis tengkorak.29MRI lebih baik daripada CT untuk menampilkan jaringan lunak nasofaring baik yang dangkal maupun dalam dan untuk membedakan tumor dari jaringan lunak. MRI juga lebih sensitif untuk menilai metastase retrofaring dan metastase jauh pada nodul servikal.30 Namun, efektivitas tehnik ini terbatas untuk menilai rincian tulang dan CT harus dilakukan ketika MRI tidak dapat memberi rincian memuaskan tentang status dasar tengkorak.31 Dalam hal staging, MRI mampu mendeteksi infiltrasi sumsum tulang oleh tumor, sedangkan CT tidak dapat mendeteksi jenis infiltrasi ini kecuali jika ada kaitan dengan erosi tulang. Penyusupan sumsum tulang seperti ini telah disarankan untuk dikaitkan dengan peningkatan risiko metastasis jauh. 32Deteksi metastasis jauh saat diagnosis dengan radiografi konvensional, CT, dan MRI biasanya tidak berhasil. Beberapa laporan telah menyimpulkan bahwa scan tulang,33 skintigrafi hati,34 ultrasonografi perut,35 dan biopsi sumsum36 mempunyai nilai yang kecil dalam staging rutin dan telah dikomendasikan untuk tidak perlu digunakan. Sebuah studi menyimpulkan bahwa tidak ada bukti yang mendukung untuk pencitraan jauh untuk penyakit resiko rendah (N0 atau stage I), tetapi dianjurkan bahwa penyakit berisiko tinggi (N3) harus sepenuhnya dicitrakan dengan radiografi dada, scan tulang, dan ultrasonografi hati.37 Peran tomografi emisi positron (PET) dalam mendeteksi metastasis jauh keganasan lainnya telah diakui,38 tetapi penerapannya dalam pencitraan karsinoma nasofaring belum dipastikan.Pencitraan kros-seksional menampilkan perluasan tumor primer dengan presisi belum pernah terjadi sebelumnya. Keakuratan ini memungkinkan pengobatan radioterapi dapat dirancang dan dikelola lebih akurat, dan secara efektif meningkatkan hasil bagi terapi.39 Hasil lebih baik mungkin terjadi dengan radioterapi intensitas termodulasi (intensity modulated radiotherapy), yang memungkinkan penggunaan komposit radioterapi CT-MRI targets40 ditargetkan lebih akurat ke tumor dan menghemat jaringan yang berdekatan.Ketika digunakan untuk memantau kondisi pasien setelah pengobatan, baik CT dan MRI memiliki sensitivitas rendah dan spesifisitas moderat dalam mendeteksi kekambuhan tumor,41 meskipun secara umum, MRI lebih baik daripada CT dalam menunjukkan kekambuhan tumor dan komplikasi post radiasi.42 Karsinoma nasofaring berulang dapat menunjukkan berbagai intensitas sinyal dan kontur, dan ini bisa sulit untuk diinterpretasikan.43 Namun, CT dapat menunjukkan regenerasi tulang setelah pengobatan, yang bisa menjadi indikasi pemberantasan lengkap dari tumor di area yang terkena44 dan menunjukkan prognosis yang lebih baik terkait dengan temuan klinis.45 PET telah dilaporkan lebih sensitif dibandingkan CT dan MRI dalam mendeteksi tumor residu dan berulang di nasofaring.46Sistem stagingAda berbagai cara untuk mengklasifikasikan karsinoma nasofaring. Saat ini the American Joint Committee on Cancer Staging and End Result Reporting/ International Union Against Cancer (AJC/UICC) system dianjurkan di Eropa dan Amerika,47 sedangkan sistem Ho (Ho's system) sering digunakan di Asia.48,49 Klasifikasi nodul dalam sistem Ho telah memasukkan makna prognostik, tetapi stratifikasi tahap T (T stages) menjadi lima sektor berbeda dari kebanyakan sistem staging lainnya.Pengembangan revisi sistem staging dalam dekade terakhir dimotivasi oleh keinginan untuk menggabungkan pengalaman yang diperoleh dari berbagai pusat di seluruh dunia, dengan mempertimbangkan banyak faktor prognostik, termasuk erosi tulang dasar tengkorak, keterlibatan saraf kranial,50 ekstensi tumor primer ke ruang paranasofaring,51 dan tingkat serta ukuran nodul servikal.52 Sebuah revisi sistem staging AJC / UICC diterbitkan pada tahun 1997.53 Dalam sistem staging baru ini, tahap T1 termasuk tumor yang diklasifikasikan sebagai baik T1 dan T2 di bawah sistem lama. Tahap T2 baru meliputi tumor yang telah meluas ke fossa hidung, orofaring, atau ruang paranasofaring. Tahap T3 baru meliputi tumor yang telah meluas ke dasar tengkorak atau sinus paranasal lainnya. Tahap T4 baru meliputi tumor yang telah meluas ke fossa infratemporal, orbital, hipofaring, dan cranial, atau pada saraf kranial. Untuk staging nodul servikal, N1 dibawah sistem baru merujuk keterlibatan nodul unilateral; N2 untuk nodul bilateral yang belum mencapai tahapa N3, terlepas dari ukuran, jumlah, dan lokasi anatomi dari nodul; dan N3 ke kelenjar getah bening yang lebih besar dari 6cm (N3a), atau nodul yang telah meluas ke fosa supraklavikula (N3b) .54 sistem staging yang baru telah memungkinkan pasien untuk diletakkan pada staging tertentu dengan lebih sensitif dan merupakan prediktor bertahan hidup yang lebih baik daripada sistem lama (tabel 1). 55,56

Prognosis

Seperti tumor lainnya, sejauh mana penyebaran suatu karsinoma nasofaring sebagaimana yang termaktub dalam sistem staging TMN (Tabel 1) adalah faktor prognosis yang paling penting. Memang, sebagian besar faktor prognosis diketahui secara langsung atau tidak langsung berkaitan dengan tingkat atau penyebaran tumor. Perubahan faktor prognostik diidentifikasi dan dilaporkan pada waktu yang berbeda di masa lalu mungkin merupakan adopsi yang mewakili faktor-faktor yang merugikan yang dikenal dalam sistem staging baru, atau penggunaan strategi pengobatan untuk mengatasi faktor-faktor prognostik yang diketahui merugikan dan untuk menghilangkan efek sampingnya.Sebuah laporan pada tahun 199057 menunjukkan bahwa, selain tahapan T dan N, faktor prognostik lainnya termasuk ukuran dan derajat fiksasi nodul leher, jenis kelamin, usia, adanya kelumpuhan saraf kranial, dan presentasi gejala pada telinga. Faktor ukuran kelenjar getah bening dan gejala telinga mungkin menunjukkan kurangnya informasi ukuran nodul dan penyebaran paranasofaring dalam sistem staging T dan N yang digunakan pada saat itu. Sebuah studi yang dilaporkan dalam 199258 menunjukkan bahwa jenis histologis tumor dan dosis serta cakupan radioterapi juga signifikan sebagai faktor prognostik independen. Faktor prognosis buruk tipe histologis ditunjukkan dalam laporan ini, terutama populasi kulit putih dengan histologi WHO tipe I. Penyebaran paranasofaring merupakan faktor prognostik independen merugikan yang berkorelasi dengan kontrol tumor lokal dan meningkat penyebaran jauh.59 Bahkan setelah penyebaran paranasofaring tumor telah dimasukkan ke dalam klasifikasi AJC / UICC tahun 1997, efek prognostik buruk tetap berlaku meskipun penggunaan kemoradioterapi bersamaan.60Sebuah variasi besar volume tumor terdapat dalam tahap T dari sistem staging yang berbeda, dan volume tumor primer merupakan faktor prognostik independen dari kontrol lokal dan lebih prediktif dengan sistem staging AJC / UICC dibandingkan dengan kalsifikasi staging T Ho.61 Validitas tumor Volume telah dikonfirmasi pada pasien dengan tumor T3 dan T4, 62 dan diperkirakan ada peningkatan 1% pada risiko kegagalan lokal untuk setiap 1 cm peningkatan volume tumor primer.63 Selain pengukuran langsung dari volume tumor, analisis kuantitatif DNA EBV yang beredar pada karsinoma nasofaring menunjukkan korelasi positif dengan stadium penyakit dan ada hubungan yang kuat dengan peristiwa klinis, serta menunjukkan kepentingan prognostik. 64Berdasarkan perbedaan dalam pola kegagalan, kategori prognostik yang berbeda dapat didefinisikan berdasarkan tahapan penyakit. Ini termasuk (1) T1-2N0-1 (hasil pengobatan yang relatif baik); (2) T3-4N0-1 (terutama kegagalan lokal), (3) T1-2N2-3 (kegagalan terutama regional dan jauh), dan (4 ) T3-4N2-3 (kegagalan lokal, regional dan jauh). Pengelompokan prognostik ini akan memiliki implikasi penting bagi pemilihan strategi pengobatan yang tepat dan desain uji klinis masa depan untuk mengatasi kegagalan yang ini.65 Ada bukti awal bahwa untuk penyakit lanjut, menambahkan kemoterapi pada radioterapi akan meningkatkan hasil pengobatan, baik dari segi kontrol lokalregional dan metastasis jauh. 66,67Pengobatan Radioterapi

Radioterapi adalah pengobatan standar untuk karsinoma nasofaring. Tetapi hal ini dapat menghasilkan komplikasi yang tidak diinginkan setelah perawatan karena lokasi tumor di dasar tengkorak, dikelilingi serta dilindungi erat oleh jaringan sekitarnya dan dekat dengan organ yang rentan terhadap pengaruh radiasi, termasuk batang otak, sumsum tulang belakang, hipofisis-hipotalamus axis, temporal lobus, mata, telinga tengah dan bagian dalam, dan kelenjar parotis. Diagnosa Ca nasofaring sulit ditegakkan secara klinis karena karsinoma nasofaring cenderung menyusup dan menyebar ke arah ini organ yang rentan terhadap pengaruh radiasi ini.

Salah satu pendekatan yang paling umum untuk radioterapi karsinoma nasofaring adalah untuk memulai tahap I pengobatan pada bidang besar lateral faciocervical yang saling berhadapan mencakup tumor primer dan limfatik leher bagian atas dalam satu volume radiasi, dengan pencocokan lapangan lebih rendah servikal anterior untuk limfatik leher bagian bawah. Ketika dosis sumsum tulang belakang mencapai 40-45 Gy, ada dua pilihan untuk pengobatan tahap II. Pengobatan dapat diubah ke bidang lateral wajah bertentangan dengan medan wajah anterior untuk tumor primer, dengan pencocokan lapangan serviks anterior untuk limfatik leher. Atau, pengobatan dapat dilanjutkan dengan bidang lateral faciocervical yang bertentangan tetapi dengan penyusutan luas bidang untuk menghindari sumsum tulang belakang, dan dengan memperlakukan limfatik superior-posterior dengan elektron fields.68, 69 Keberatan utama untuk mengobati tumor primer dan limfatik leher dalam dua volume terpisah (kedua teknik pengobatan fase II) adalah bahwa ada bahaya perluasan tumor paranasopharyngeal dari hasil terapi dosis rendah dan kelenjar leher bagian atas di persimpangan antara tumor primer dan volume limfatik leher target.

Dalam radioterapi dosis 65-75 Gy biasanya ditujukan kepada tumor primer dan 65-70 Gy ke kelenjar leher yang terkena, sedangkan dosis untuk pengobatan profilaksis untuk leher node-negatif adalah 50-60 Gy. Pengobatan ini telah berhasil mengendalikan tumor T1 dan T2 dalam 75-90% kasus dan tumor T3 dan T4 dalam 50-75%.65,68-71 Nodal kontrol dicapai dalam 90% dari NO dan kasus Nl, namun nilai rata-ratanya turun menjadi 70% untuk N2 dan N3 kasus. Pengobatan jangka panjang dan tidak adekuat telah mengurangi manfaat dari radioterapi, setiap upaya harus dilakukan untuk mempertahankan jadual dan prosedur pengobatan.72 Karena tingginya insiden keterlibatan simpul leher okultisme, profilaksis radiasi leher biasanya direkomendasi.73 kendali locoregional yang baik harus menjadi tujuan utama pengobatan sejak kambuh locoregional menjadi faktor risiko yang signifikan untuk pengembangan metastases jauh untuk T1 dan T2 tumor, dosis penguat dengan menggunakan kontrol tumor Intracavitary brachytherapy ditingkatkan dengan 16% Meskipun stereotactic radiosurgery juga telah digunakan untuk booster dosis, itu mungkin lebih baik disediakan untuk pengobatan karsinoma nasofaring yang adekuat dan berulang karena efek samping yang tidak diinginkan terkait dengan pengobatan hypofractionated.77Keterbatasan utama dari perencanaan 2D untuk karsinoma nasofaring sekarang dapat diatasi dengan radioterapi konformal 3D dan, intensitas-termodulasi radiotherapy.78 79 Bila diterapkan, 3D meningkatkan konformal tidak efektif, sehingga konformal dan intensitas-termodulasi radioterapi harus diadopsi di seluruh pengobatan. Dalam kasus tumor yang luas, dan ketika perpanjangan tumor dekat dengan dosis yang membatasi organ, intensitas-termodulasi radioterapi jelas lebih baik untuk perencanaan konformal 3D karena akan semakin meningkatkan diferensial dosis antara tumor dan dosis yang membatasi organs.81,82 Intensitas-termodulasi radioterapi juga menyelesaikan masalah ketidakpastian dosis di persimpangan antara tumor primer dan volume limfatik leher sasaran karena memungkinkan tumor primer dan kelenjar leher atas yang akan dirawat dengan satu volume. Meskipun teknik ini secara teoritis memungkinkan diferensial dosis yang sangat baik antara rumor dan berdekatan sensitif struktur jaringan normal, margin keamanan yang optimal diperlukan antara tumor kotor dan jaringan di sekitarnya masih belum ditetapkan. Sampai informasi ini diferensial dosis yang tersedia, target volume klinis dari tumor primer harus didefinisikan secara hati-hati dalam perencanaan. Percobaan prospektif acak harus memungkinkan target volume klinis yang lebih akurat didefinisikan.

radioterapi dengan Intensitas-termodulasi telah mencapai kendali locoregional baik dari carcinoma nasofaring. 83 Sebuah studi prospektif tentang fungsi saliva menegaskan pemulihan bertahap dari fungsi parotis dalam waktu 2 tahun setelah selesai radioterapi intensitas-termodulasi. Hasil dosimetrik yang memuaskan juga dicapai dengan pengobatan untuk karsinoma nasofaring berulang, dan mengurangkan angka jangka waktu kontrol.85 Upaya lain untuk meningkatkan efek biologis dari radioterapi telah dilaporkan. Upaya-upaya termasuk fraksinasi dipercepat, hyperfractionation dipercepat, dan kombinasi dari satu atau selain dari perawatan ini dengan chemotherapy.88, 89 Namun, hyperfractionation radioterapi untuk karsinoma nasofaring harus digunakan dengan hati-hati, karena studi accelerate-hyperfractionation dengan perencanaan radioterapi 2D telah melaporkan peningkatan kerusakan radiasi pada SSP tanpa perbaikan dalam kontrol tumor.90Kemoterapi

Beberapa studi dalam dua dekade terakhir telah melaporkan hasil penggunaan kemoterapi dalam kombinasi dengan radioterapi untuk pengelolaan kasus lanjut locoregional dari karsinoma nasofaring. Dua belas uji coba terkontrol secara acak telah melaporkan pada neoadjuvant, bersamaan, dan terapi adjuvan, atau kombinasi dari pendekatan ini. Sembilan dari studi ini dilaporkan sebelum 2004 dan termasuk studi empat neoadjuvant kemoterapi ,91-94 tiga studi kemoterapi bersamaan,66,67,95 dan kedua studi terapi adjuvan.96, 97 Salah satu studi bersamaan baru-baru ini telah diperbarui, dan dua studi neoadjuvant telah diperbarui dan dikumpulkan untuk meta-analysis. 92,93,95,98,99 Tiga penelitian kemoterapi bersamaan telah dilaporkan dari Hong Kong dan Singapore.100-102 Hasil berbeda antara studi yang menggunakan neoadjuvant, mereka yang digunakan bersamaan, dan mereka yang menggunakan kemoterapi adjuvant dalam kombinasi dengan radioterapi. Selain perbedaan dalam jadwal kemoterapi, efek klasifikasi staging dan stage migrasi dari studi yang dilaporkan pada waktu yang berbeda dapat menjelaskan perbedaan-perbedaan ini dilaporkan dalam hasil (tabel 2).

Studi Intergroup pada 1997 adalah studi pertama yang menunjukkan kegunaan dari kemoterapi bersamaan dengan radioterapi meningkatkan angka survival dibanding dengan hanya dengan radioterapi.66 Karena studi termasuk pada kasus karsinoma yang well-differentiated, ada keraguan awal , apakah hasilnya bisa dipakai pada karsinoma nasofaring di area endemis. Namun, sebuah laporan berikutnya dari Taiwan memberikan dukungan terhadap manfaat dari pendekatan ini.67 Bahkan, studi ini adalah hanya dua yang menunjukkan perbaikan di kedua survival yang bebas dari kekambuhan dan survival secara keseluruhan.

Sejauh penelitian untuk yang bersamaan lainnya yang bersangkutan, satu studi102 melaporkan peningkatan dalam survival secara keseluruhan, dan studi100 lain melaporkan peningkatan batas dalam survival secara keseluruhan. Namun, tidak ada penelitian yang menunjukkan bukti survival yang bebas dari kekambuhan, dan perbedaan antara survival secara keseluruhan dan survival yang bebas dari kekambuhan tampaknya dijelaskan oleh peningkatan pengendalian metastasis jauh tanpa adanya locoregional control yang ditingkatkan. Penelitian untuk yang bersamaan98 terbaru juga melaporkan peningkatan dalam survival secara keseluruhan, tetapi tidak ada perbaikan dalam survival yang bebas kekambuhan. Sebuah studi lebih lanjut melaporkan peningkatan dalam loco-regional kontrol pada 3 tahun, namun tidak ada perbaikan dalam survival yang bebas kekambuhan atau survival secara keseluruhan, dan peningkatan yang signifikan dalam ototoksisiti pada kelompok dengan perawatan. Laporan tindak lanjut jangka panjang dari studi yang lebih baru yang diharapkan dapat memberikan hasil yang lebih pasti daripada sekarang.

Dua dari empat studi neoadjuvant91,93 melaporkan peningkatan pada survival yang bebas dari kekambuhan tapi tidak ada peningkatan pada survival secara keseluruhan. Laporan lainnya92,94 melaporakan tidak ada peningkatan secara umum. Sebuah meta-analisis99 mencatat peningkatan dari survival yang bebas dari kekambuhan dan survival penyakit spesifik. Namun, survival secara keseluruhan tidak meningkat karena naiknya kematian kambuhan pada kelompok dengan perawatan. Hasil yang menjanjikan juga dilaporkan pada studi fase II dari kasus lanjut karsinoma nasofaring yang diobati dengan kemoterapi alvernative secara mingguan denga cisplastin dan 5-fluorouracil. Dua studi kemoterapi adjuvant96,97 melaporkan tidak ada peningkatan baik pada survival yang bebas dari kekambuhan atau survival secara keseluruhan.

Beberapa studi berusaha untuk memperbaiki penggunaan kemoterapi bersamaan ditambah kemoterapi adjuvant telah dilaporkan dengan tujuan bervariasi dari peningkatan toleransi dan efek samping pada peningkatan keberhasilan untuk kasus-kasus yang lebih maju. Kepatuhan yang buruk dari kemoterapi adjuvant setelah kemoterapi secara bersamaan dapat diatasi dengan menggunakan kemoterapi neoadjuvan. Sebuah studi pada kemoterapi neoadjuvant diikuti oleh kemoradioterapi bersamaan telah melaporkan survival secara keseluruhan yang sangat baik dan toksisitas yang dapat diterima.104 Penggantian cisplatin dengan agen kemoterapi lain pada bagian pengobatan dapat mengatasi atau mengurangi ototoksisitas terkait dengan enam pemberian cisplatin. Sebuah studi menggunakan cisplatin bersamaan dengan radioterapi, diikuti oleh adjuvan ifosfamid, 5-fluorouracil, dan leucovorin, untuk pasien dengan karsinoma nasofaring stadium IVb telah dilaporkan.105 Meskipun pasien yang bersangkutan memiliki penyakit pada tahap lebih lanjut, hasil dari kelompok ini adalah sebanding dengan yang dilaporkan pada seri lain dari pasien dengan penyakit yang kurang lanjut untuk mereka yang menggunakan kemoterapi adjuvant berbasis platinum. Rezim kemoterapi juga mempunyai tingkat kepatuhan yang dapat diterima.

Meskipun stage I dan II umumnya kasus dianggap telah mengakibatkan hasil pengobatan yang relatif baik, analisis menunjukkan bahwa system Americn Committee on Cancer Screening 1.997 memungkinkan lebih banyak pasien dengan prognosis buruk untuk dikelompokkan dalam tahap II.106 Dengan migrasi stage dari lebih banyak kasus lanjut ke stage II ini, dan bukti awal bahwa survival yang bebas dari penyakit sama dengan pasien stage II dengan peningkatan beban tumor setelah perawatan dengan kemoradioterapi yang bersamaan dan pasien stage I yang diobati dengan radioterapi sendiri, peran dari kemoradioterapi yang bersamaan harus di periksa untuk pasien stage II.107 Upaya internasional sekarang sedang dilakukan untuk melakukan meta-analisis dari data yang diperbarui dari banyak uji coba terkontrol secara acak dilaporkan, dengan lebih dari 1700 pasien. Hasil dari meta-analisis ini sedang ditunggu.

Sekarang sudah ada kesepakatan umum bahwa hasil positif dilaporkan pada studi66 Intergroup 1977 yang dapat dipakai pada karsinoma nasofaring di area endemis, tapi bukti yang bertentangan dari kemoterapi pada control local dan metastasis jauh telah menghasilkan diskusi. Kesimpulannya tampaknya bahwa dari tiga pendekatan dasar diuji dalam studi ini (neoadjuvant, bersamaan, dan kemoterapi ajuvan), kemoradioterapi bersamaan adalah yang paling manjur. Namun demikian, prinsip-prinsip klasik waktu kemoradioterapi (yaitu, bahwa kemoradioterapi bersamaan menyediakan kontrol lokal yang lebih efektif, sedangkan penggunaan berurutan kemoterapi dan radioterapi lebih efektif dengan metastasis jauh) belum didukung oleh hasil penelitian.108 Meskipun penggunaan kemoradioterapi bersamaan, metastasis jauh tetap menjadi penyebab utama kegagalan pengobatan,32 dan prospek untuk pasien stage IV tetap buruk.109

Follow-up

KlinikalKlinis dan pencitraan tindak lanjut dari pasien dianjurkan karena bisa kambuh secara locoregional jika terdeteksi dini, dan bertujuan untuk pengobatan secara radikal.113 Prosedur direkomendasikan tindak lanjut meliputi pemeriksaan klinis dari nasofaring (termasuk pemeriksaan endoskopi) dan leher, dan pencitraan rutin setiap 4-6 bulan selama 3-5 tahun awal setelah treatment.114, 115 Pemeriksaan endoskopi harus digunakan untuk mendeteksi tumor superfisial, dan penampang pencitraan harus digunakan untuk mendeteksi tumor infiltrasi tanpa lesi mukosa.31 Sebuah studi pencitraan membandingkan PET dengan MRI untuk deteksi sisa tumor dan tumor yang kambuh. Dilaporkan PET sebagai modality superior untuk deteksi metastasis jauh, penggunaan DNA EBV serum telah terbukti lebih sensitif dan dapat diandalkan dibandingkan pilihan lainnya.116 Gene EBV

EBV DNA berada di dalam sirkulasi bebas pembuluh darah pada pasien dengan karsinoma nasofaring, dan peningkatan jumlah salinan DNA EBV dalam darah selama fase awal radioterapi merupakan DNA virus yang dilepaskan ke dalam sirkulasi setelah kematian sel.118 Jumlah plasma EBV DNA dalam sirkulasi, yang diukur dengan real-time PCR secara kuantitatif, berkaitan dengan tahapan penyakit. Jumlah salinan DNA EBV sebelum dan setelah pengobatan secara signifikan berhubungan dengan tingkat keseluruhan dan survival penyakit.119 Sebuah studi telah melaporkan bahwa tahapan pasca perawatan DNA EBV dibandingkan dengan pretreatment EBV DNA adalah prediktor yang baik dari perkembangan survival.120 Ketika EBV DNA digunakan bersama dengan immunoglobulin A terhadap antigen kapsid virus EBV, sensitivitas diagnosis dini karsinoma nasofaring telah meningkat.121 Peningkatan tingkat EBV DNA hanya terdeteksi pada 67% pasien dengan kekambuhan locoregional, meskipun mereka dengan tingkat metastasis jauh salinan EBV DNA yang meningkat sebelum munculnya klinis yang abnormal.116 Sequelae dari terapiPenderita karsinoma nasofaring memiliki gangguan kesehatan yang berhubungan dengan kualitas kehidupan.123, 124 Pasien yang bertahan hidup dari penyakit ini dapat memiliki beberapa komplikasi akhir, yang merupakan hasil efek samping dari dosis radiasi yang berhubungan dengan organ berdekatan nasofaring dan kelenjar leher. Penggunaan kemoterapi dalam kasus-kasus yang lebih maju menambah efek samping, yang meliputi ototoxicitas terkait dengan dsplatin.100 Sebagian kecil dari gejala sisa jangka panjang merupakan efek dari sisa kerusakan yang tidak tersembuhkan oleh tumor, seperti sisa kelumpuhan saraf kranial dan otitis media serosa akibat gangguan terus-menerus dari fungsi tuba eustachius. Sequelae ini termasuk komplikasi neuro-endokrin dan auditoris, mulut kering, hygiene mulut dan gigi yang buruk, radiasi fibrosis jaringan lunak, dan stenosis arteri karotid.125-130 Sequelae paling melemahkan adalah komplikasi neurologis. Ini dapat termasuk gangguan serius seperti nekrosis lobus temporal, cerebral palsy dan disfagia, dan juga efek kurang jelas seperti kehilangan memori, disfungsi kognitif, dan disfunction neuropsikologi.130-136 (Tabel 3).

Serangkaian kasus di mana radioterapi hypofractionated digunakan dalam kombinasi dengan perencanaan 2D menghasilkan komplikasi risiko aktuaria 60% dan komplikasi risiko 28% dari neurologis.137 Mengatasi komplikasi akhir harus menjadi salah satu tujuan utama perawatan pada uji klinis masa depan. Pembungkus sumbu hipotalamus hipofisis dalam perencanaan 2D dan pengobatan telah terbukti secara signifikan mengurangi komplikasi neuroendokrin.138 Penggunaan intensitas-termodulasi radioterapi telah terbukti meningkatkan fungsi saliva, tapi membutuhkan waktu yang lebih lama untuk mengkonfirmasi tindak lanjut yang seterusnya.Manajemen penyakit residual dan berulangMeskipun terbukti efektivitas radiasi dan kemoterapi dalam pengelolaan karsinoma nasofaring, adanya kerusakan jaringan sekitar merupakan tanda bahwa tumor masih persisten atau kejadian penyakit karsinoma nasofaring berulang masih terjadi. Untuk mencapai tingkat penyelamatan yang tinggi, deteksi dini dan pengobatan adalah diutamakan.18 FDG-PET lebih baik daripada CT dalam mendeteksi sisa penyakit atau kejadian berulang karsinoma nasofaring dan hasil biasanya dapat dikonfirmasi dengan biopsi melalui pemeriksaan endoskopi. Sisa tumor atau kejadian karsinoma nasofaring berulang di leher setelah radioterapi ini sangat sulit untuk dikonfirmasi karena dalam beberapa kelenjar getah bening hanya beberapa kelompok sel tumor yang diperlihatkan.140 Pengobatan agresif dibolehkan untuk kasus karsinoma nasofaring lokal yang berulang, terutama dalam kasus di mana penyakit ini terbatas pada nasofaring. Angka mortilitas dan morbiditas setelah pengobatan ulang untuk penyakit yang lebih luas tetap menurun, namun masih lebih tinggi dibandingkan pada pasien yang menerima pengobatan suportif sahaja.113 Bahkan untuk pasien dengan kegagalan locoregional sinkron, pengobatan agresif harus dipertimbangkan untuk dipilih pasien141 (tabel 4).

Penyakit pada leherSetelah kemoradiasi dikombinasikan untuk karsinoma nasofaring, kegagalan terisolasi di leher kurang dari 5%.146 Jika kanker menetap atau berulang dalam kelenjar getah bening leher, seperti yang dibuktikan oleh studi pencitraan atau perkembangan klinis kelenjar getah bening, terapi penyelamatan amat diperlukan. Bila dikelola dengan jenis radioterapi eksternal yang lain, tingkat 5-tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah sekitar 20%.147 Diseksi leher radikal yang merupakan bentuk penyelamatan secara bedah telah mencapai 5 tahun tingkat kontrol tumor secara rata-rata 66% di leher dan 5 tahun tingkat kelangsungan hidup aktuaria iaitu 38%.142 Ketika tumor di leher melebihi batas-batas kelenjar getah bening, brachytherapy harus diterapkan pada tumor tersebut di samping diseksi leher radikal. Dengan terapi adjuvant ini, kontrol tingkat tumor yang sama telah dicapai dari diseksi leher radikal untuk untuk penyebaran penyakit leher yang minimal.148

Penyakit nasofaringSisa Penyakit atau penyakit berulang pada karsinoma nasofaring dapat dikelola dengan tahapan kedua radioterapi eksternal. Dosis harus lebih besar daripada dosis radiasi awal. Meskipun tingkat penyelamatan 32% telah dicapai, kejadian kumulatif gejala sisa akhir setelah radiasi ulangan adalah 24% dengan mortilitas 1,8% 149 Untuk menghindari tingginya insiden komplikasi akibat re-iradiasi, radioterapi stereotactic, brachytherapi, dan bedah reseksi telah digunakan untuk pasien dengan tumor lokal kecil di nasofaring. Radioterapi stereotactic, bila digunakan untuk pengelolaan sisa tumor atau yang kambuh, berhubungan dengan 2 tahun kontrol tumor lokal sebanyak 72%.77 Namun, hanya beberapa pasien telah diobati dengan metode ini, dan jangka panjang tindak lanjut informasi tidak didapatkan.150

BrachyterapiDengan brachytherapi, dosis radiasi menurun dengan cepat dari sumber radiasi, memungkinkan dosis tinggi radiasi yang akan dikirim ke sisa tumor atau tumor yang kambuh dalam nasofaring tetapi dosis yang jauh lebih kecil ke jaringan sekitarnya. Brachytherapi juga memberikan radiasi pada tingkat dosis rendah terus menerus, yang memberikan keuntungan radiobiologi berterusan terhadap radiasi eksternal yang difraksinasi. Intracavitary brachytherapy telah digunakan untuk karcinoma nasofaring.151 Sumber radiasi ditempatkan baik dalam tabung atau cetakan sebelum penyisipan ke nasofaring. Dalam pandangan secara kontur tidak teratur dari nasofaring, aplikasi akurat dari sumber radiasi untuk memberikan dosis tumoricidal adalah sulit. Untuk menghindari masalah ini, implan interstisial radioaktif telah digunakan untuk mengobati sisa tumor kecil atau berulang di sekitar jaringan nasofaring.152Butiran emas Radioaktif merupakan sumber radiasi yang paling sering digunakan untuk tujuan ini. Butiran emas dapat ditanamkan baik transnasally atau dengan pendekatan phalatal-split.143 Pendekatan palatal-split memberikan ahli bedah sudut pandangan secara langsung dari lokasi tumor dan memungkinkan dia untuk menanamkan butiran emas secara permanen ke dalam tumor dengan ketelitian yang tinggi. Untuk tumor terlokalisasi di nasofaring, tanpa invasi tulang, metode ini telah memberikan penyelamatan yang efektif dengan morbiditas yang minimal.153 Dimana rata-rata tingkat kontrol tumor lokal dengan implan butir emas yang digunakan untuk mengobati tumor persisten dan berulang setelah radioterapi, selama 5-tahun adalah 87% dan 63 %, masing-masing, dan 5 tahun sesuai tingkat survival bebas penyakit adalah 68% dan 60% 154 Penelitian lain menggunakan Intracavitary brachytherapy juga telah dilaporkan berhasil.155, 156

NasfaringektomiJika sisa tumor atau tumor yang kambuh pada nasofaring terlalu luas untuk brachytherapi atau telah meluas ke ruang paranasofaring, nasopharyngectomy dapat mencapai target penyelamatan pada pasien yang dipilih dengan penyakit tumor dijaringan lokal. Karena posisi canggung nasofaring di tengah kepala, sudut pandang untuk mengeradikasikan tumor adalah sulit. Berbagai pendekatan telah dilaporkan, termasuk pendekatan infratemporal dari aspek lateral, pendekatan transpalatal, transmaxillary, dan transcervical dari aspek rendah, dan pendekatan antereolateral.144-147 Mortalitas yang berkaitan dengan prosedur penyelamatan bedah adalah rendah, dan karena semua pasien yang bersangkutan sebelumnya mengalami radioterapi radikal, morbiditas terkait pada beberapa pasien, seperti trismus dan fistula pada palatum, telah dapat diterima. Selama sisa tumor atau tumor yang kambuh dapat dieradikasi secara memadai, hasil jangka panjang telah terbukti memuaskan. Kontrol 5-tahun aktuaria tumor di nasofaring adalah sekitar 65% dan angka tingkat kelangsungan hidup bebas dari penyakit selama 5 tahun sekitar 54% .159,160Radioterapi eksternal

Untuk tumor lebih lanjut atau infiltratif, penggunaan kedua (second course) radioterapi eksternal adalah diperlukan.161 Pemberian radioterapi eksternal yang bersamaan dengan kemoterapi telah dicoba; pendekatan ini dibangun atas pengalaman yang diperoleh dari penggunaan kemoradioterapi bersamaan dalam perawatan primer. Perawatan ini telah dilaporkan memberikan 5 tahun tingkat kelangsungan hidup dengan keseluruhan rata-rata ketahanan hidup 26% meskipun mempunyai risiko toksisitas lanjut yang signifikan.162 Penggunaan radioterapi presisi seperti radioterapi intensitas-termodulasi dapat meningkatkan rasio terapi untuk kontrol lokal; hasil awal yang menjanjikan telah dilaporkan,85 tetapi metastasis jauh akan tetap menjadi masalah utama bagi pasien dengan kekambuhan lokal.Metastasis jauhKemoterapi kombinasi berbasis cisplatin adalah pengobatan yang paling efektif untuk karsinoma nasofaring metastasis. Cisplatin dan infusional 5-fluorouracil telah menjadi pengobatan standar dengan respon 66-76%.163 Beberapa fase II studi tentang agen baru telah dilaporkan.164-167 Lebih banyak kombinasi intensif memberikan tingkat respons yang lebih tinggi, tetapi juga biasanya berhubungan dengan peningkatan toxicities.168-170 Tak satu pun dari kombinasi ini sudah dibandingkan dengan kombinasi cisplatin dan infusional 5-fluorouracil. Pengobatan metastasis karsinoma nasofaring, terutama dengan kemoterapi, pada dasarnya paliatif, meskipun efek bebas penyakit jangka panjang telah dilaporkan.171 Untuk pasien tertentu dengan metastase sedikit, perawatan locoregional tambahan dapat memberikan kelebihan untuk kontrol penyakit. Reseksi metastasis ke paru-paru bisa mengakibatkan kontrol berkepanjangan untuk pasien yang penyebaran karsinoma ke paru-paru telah diliminasi.172 Dalam kasus di mana telah ada sedikit penyebaran ke kelenjar mediastinal, penambahan radioterapi kepada kemoterapi juga bisa mengakibatkan kontrol tumor berlarut-larut.173Perkembangan terbaru

Selain pendekatan pengobatan baru yang umumnya berlaku untuk kanker di bagian tubuh lain, hubungan erat antara EBV dan karsinoma nasofaring memberikan peluang lebih lanjut untuk pengobatan baru. Strategi ditargetkan pada EBV termasuk terapi gen dan terapi kekebalan, dan bukti prinsip penelitian (proof-of-principles studies) telah dilakukan di laboratorium. Terapi gen dengan vektor baru adenovirus kekurangan replikasi (replication-deficient adenovirus vector) di mana ekspresi transgen berada di bawah regulasi transkripsional oriP EBV telah dilaporkan.174 pendekatan terapi kekebalan telah memasukkan augmentasi terapi sitotoksik T-limfosit responses175 dan transfer autologous EBV-spesifik sitotoksik T-cells.176 Studi masa depan tentang peran virus dalam transformasi dan fungsi protein laten EBV dapat membantu untuk mengidentifikasi target pengobatan baru lainnya.177Daftar pustaka1. Sham JS, Choy D, Wei WI, et al. Detection of subclinicalnasopharyngeal carcinomaby fibreoptic endoscopy and multiple biopsy. Lancet 1990; 335: 371-74.2. Jackson C. Primarycarcinomaof the nasopharynx: a table of cases. JAMA 1901; 37: 371-77.3. New GB. Syndrome of malignant tumors of the nasopharynx, a report of seventy-nine cases. JAMA 1992; 79: 10-14.4. Digby KH, Fook WL, Che YT.Nasopharyngeal carcinoma. Br J Surg 1941; 28: 517-37.5. Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J, eds. Cancer incidence in five continents, vol 7. IARC 1997; 143: 814-15.6. Nielsen NH, Mikkelsen F, Hansen JP.Nasopharyngealcancer in Greenland: the incidence in an Arctic Eskimo population. Acta Pathol Microbiol Scand 1977; 85: 850-58.7. Dickson RI, Flores AD.Nasopharyngeal carcinoma: an evaluation of 134 patients treated between 1971-1980. Laryngoscope 1985; 95: 276-83.8. Buell P. The effect of migrationonthe risk ofnasopharyngealcancer among Chinese. Cancer Res 1974; 34: 1189-91.9. Godtfredsen E.Onthe histopathology of malignantnasopharyngealtumors. Acta Pathol Microbiol Scand 1944; 55 (suppl): 38-319.10. Svoboda D, Kirchner F, Shanmugaratnam K. Ultrastructure ofnasopharyngeal carcinomain American and Chinese patients: an application of electron microscopy to geographic pathology. Exp Mol Pathol 1965; 4: 189-204.11. Prasad U. Cells of origin ofnasopharyngeal carcinoma: an electron microscopical study. J Laryngol Otol 1974; 88: 1087.12. Gulley ML. Moleculardiagnosisof Epstein-Barr virus-related diseases. J Mol Diagn 2001; 3: 1-10.13. Raab-Traub N. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of NPC. Semin Cancer Biol 2002; 12: 431-41.14. Young LS, Murray PG. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours. Oncogene 2003; 22: 5108-21.15. Shanmugaratnam K, Sobin LH. Histological typing of tumours of the upper respiratory tract and ear. In: Shanmugaratnam K, Sobin LH, eds. International histological classification of tumours: no 19. Geneva: WHO, 1991: 32-33.16. Michaeu C, Rilke F, Pilotti S. Proposal for a new histopathological classification of thecarcinomasof the nasopharynx. Tumori 1978; 64: 513-18.17. Nicholls JM.Nasopharyngeal carcinoma: classification and histological appearances. Adv Anat Path 1997; 4: 71-84.18. Shanmugaratnam K, Sobin LH. Histological typing of tumors of upper respiratory tract and ear. In: Shanmugaratnam , Sobin LH, eds. International histological classification of tumours, 2nd edn. Geneva: WHO, 1991: 32-33.19. Reddy SP, Raslan WF, Gooneratne S, Kathuria S, Marks JE. Prognostic significance of keratinization in nasopharygealcarcinoma. Am J Otolaryngol 1995; 16: 103-08.20. Marks JE, Philips JL, Menck HR. The National Cancer Data Base reportonthe relationship of race and national origin to the histology ofnasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998: 83: 582-88.21. Lee AWM, Foo W, Law SCK, et al.Nasopharyngeal carcinoma-presenting symptoms and duration beforediagnosis. HK Med J 1997; 3: 355-61.22. Ozyar E, Atahan IL, Akyol FH, Gurkaynak M, Zorlu AF. Cranial nerve involvement innasopharyngeal carcinoma: its prognostic role and response to radiotherapy. Radiat Med 1994; 12: 65-68.23. Sham JS, Poon YF, Wei WI, Choy D.Nasopharyngeal carcinomain young patients. Cancer 1990; 65: 2606-10.24. Zeng Y, Zhang LG, Wu YC, et al. Prospective studieson nasopharyngeal carcinomain Epstein-Barr virus IgA/VCA antibody-positive persons in Wuzhou City, China. Int J Cancer 1985; 36: 545-47.25. Zong YS, Sham JS, Ng MH, et al. Immunoglobulin A against viral capsid antigen of Epstein-Barr virus and indirect mirror examination of the nasopharynx in the detection of asymptomaticnasopharyngeal carcinoma. Cancer 1992; 69: 3-7.26. Cheng WM, Chan KH, Chen HL, et al. Assessing the risk ofnasopharyngeal carcinoma onthe basis of EBV antibody spectrum. Int J Cancer 2002; 97: 489-92.27. Chien YC, Chen JY, Liu MY, et al. Serologic markers of Epstein-Barr virus infection andnasopharyngeal carcinomain Taiwanese men. N Engl J Med 2001; 345: 1877-82.28. Sham JS, Cheung YK, Choy D, Chan FL, Leong L.Nasopharyngeal carcinoma: CT evaluation of patterns of tumor spread. Am J Neuroradiol 1991; 12: 265-70.29. Chong VF, Fan YF, Khoo JB.Nasopharyngeal carcinomawith intracranial spread: CT and MR characteristics. J Comput Assist Tomogr 1996; 20: 563-69.30. Dillon WP, Mills CM, Kjos B, DeGroot J, Brant-Zawadzki M. Magnetic resonance imaging of the nasopharynx. Radiology 1984; 152: 731-38.31. Olmi P, Fallai C, Colagrande S, Giannardi G. Staging and follow-up ofnasopharyngeal carcinoma: magnetic resonance imaging versus computerized tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 795-800.32. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, et al. Prognostic features and treatment outcome in locoregionally advancednasopharyngeal carcinomafollowing concurrent chemotherapy and radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 755-62.33. Sham JS, Tong CM, Choy D, Yeung DW. Role of bone scanning in detection of subclinical bone metastasis innasopharyngeal carcinoma. Clin Nucl Med 1991; 16: 27-29.34. Kraiphibul P, Atichartakarn V, Clongsusuek P, Kulapaditharom B, Ratanatharathorn V, Chokewattanaskul P.Nasopharyngeal carcinoma: value of bone and liver scintigraphy in the pretreatment and follow-up period. J Med Assoc Thai 1991; 74: 276-79.35. Leung SF, Metreweli C, Tsao SY, Van Hasselt CA. Staging abdominal ultrasonography innasopharyngeal carcinoma. Australas Radiol 1991; 35: 31-32.36. Sham JS, Chan LC, Loke SL, Choy D.Nasopharyngeal carcinoma: role of marrow biopsy atdiagnosis. Oncology 1991; 48: 480-82.37. Kumar MB, Lu JJ, Loh KS, et al. Tailoring distant metastatic imaging for patients with clinically localized undifferentiatednasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 688-93.38. Nakamoto Y, Osman M, Wahl RL. Prevalence and patterns of bone metastases detected with positron emission tomography using F-18 FDG. Clin Nud Med 2003; 28: 302-07.39. Cellai E, Olmi P, Chiavacci A, et al. Computed tomography innasopharyngeal carcinoma-part II: impactonsurvival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 1177-82.40. Emami B, Sethi A, Petruzzelli GJ. Influence of MRIontarget volume delineation and IMRT planning innasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 57: 481-88.41. Chong VF, Fan YF. Detection of recurrentnasopharyngeal carcinoma: MR imaging versus CT. Radiology 1997; 202: 463-70.42. Chong VF, Mukherji SK, Ng SH, et al.Nasopharyngeal carcinoma: review of how imaging affects staging. J Comput Assist Tomogr 1999; 23: 984-93.43. Ng SH, Chang JT, Ko SF, Wan YL, Tang LM, Chen WC. MRI in recurrentnasopharyngeal carcinoma. Neuroradiology 1999; 41: 855-62.44. Fang FM, Leung SW, Wang CJ, et al. Computed tomography findings of bony regeneration after radiotherapy fornasopharyngeal carcinomawith skull base destruction: implications for local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 305-09.45. Lu TX, Mai WY, Teh BS, et al. Important prognostic factors in patients with skull base erosion fromnasopharyngeal carcinomaafter radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 589-98.46. Yen RF, Hung RL, Pan MH, et al. 18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in detecting residual/recurrentnasopharyngeal carcinomasand comparison with magnetic resonance imaging. Cancer 2003; 98: 283-87.47. Sobin LH, Wittekind, eds. TNM classification of malignant tumours, 5th edn. New York: Wiley-Liss, 1997: 25-30.48. Ho JHC. An epidemiologic and clinical study ofnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978; 4: 182-98.49. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual, 5th edn. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: 33-35.50. Sham JST, Cheung YK, Choy D, Chan FL, Leong L. Cranial nerve involvement and base of the skull erosion innasopharyngeal carcinoma. Cancer 1991; 68: 422-26.51. Chua DTT, Sham JST, Kwong DLW, Choy D, Au GKH, Wu PM. Prognostic value of paranasopharyngeal extension ofnasopharyngeal carcinoma. Cancer 1996; 78: 202-10.52. Teo P, Yu P, Lee WY, et al. Significant prognosticator after primary radiotherapy in 903 nondisseminatednasopharyngeal carcinomaevaluated by computer tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 291-304.53. Ho JH. Stage classification ofnasopharyngeal carcinoma: a review. International Agency for ResearchonCancer, publication no. 20, 1978; 99-113.54. Lee AW, Foo W, Law SC, et al. Staging ofnasopharyngeal carcinoma: from Ho's to the new UICC system. Int J Cancer 1999; 84: 179-87.55. Cooper JS, Cohen R, Stevens RE. A comparision of staging systems fornasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998; 83: 213-19.56. zyar E, Yildiz F, Akyol FH, Atahan II. Comparison of AJCC 1988 and 1997 classifications fornasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:1079-87.57. Sham JS, Choy D. Prognostic factors ofnasopharyngeal carcinoma: a review of 759 patients. Br J Radiol 1990; 63: 51-58.58. Perez CA, Devineni VR, Marcial-Vega V, Marks JE, Simpson JR, Kucik N.Carcinomaof the nasopharynx: factors affecting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 271-80.59. Sham JS, Choy D. Prognostic value of paranasopharyngeal extension ofnasopharyngeal carcinoma onlocal control and short-term survival. Head Neck 1991; 13: 298-310.60. Cheng SH, Yen KL, Jian JJ, et al. Examining prognostic factors and patterns of failure innasopharyngeal carcinomafollowing concomitant radiotherapy and chemotherapy: impactonfuture clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 717-26.61. Chua DT, Sham JS, Kwong DL, et al. Volumetric analysis of tumor extent innasopharyngeal carcinomaand correlation with treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 711-19.62. Chang CC, Chen MK, Liu MT, Wu HK. The effect of primary tumor volumes in advanced T-stagednasopharyngealrumors. Head Neck 2002; 24: 940-46.63. Sze WM, Lee AW, Yau TK, et al. Primary tumor volume ofnasopharyngeal carcinoma: prognostic significance for local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 21-27.64. Lo YM. Quantitative analysis of Epstein-Barr virus DNA in plasma and serum: applications to tumor detection and monitoring. Ann N Y Acad Sci 2001; 945: 68-72.65. Chua DT, Sham JS, Wei WI, Ho WK, Au GK. The predictive value of the 1997 American Joint CommitteeonCancer stage classification in determining failure patterns innasopharyngeal carcinoma. Cancer 2001; 92: 2845-55.66. Al-Sarraf M, Leblanc M, Giri S, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advancednasopharyngealcancer: phase III randomized Intergroup Study 0099. J Clin Oncol 1998; 16: 1310-17.67. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, et al. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advancednasopharyngeal carcinoma: positive effectonoverall and progression-free survival. J Clin Oncol 2003; 21: 631-37.68. Mesic JB, Fletcher GH, Goepfert H. Megavoltage irradiation of epithelial tumors of the nasopharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 447-53.69. Hoppe RT, Goffinet DR, Bagshaw MA.Carcinomaof the nasopharynx-eighteen years' experience with megavoltage radiation therapy. Cancer 1976; 37: 2605-12.70. Lee AW, Poon YF, Foo W, et al. Retrospective analysis of 5037 patients withnasopharyngeal carcinomatreated during 1976-1985: overall survival and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 261-70.71. Wang CC. Improved local control ofnasopharyngeal carcinomaafter intracavitary brachytherapy boost. Am J Clin Oncol 1991; 14: 5-8.72. Kwong DL, Sham JS, Chua DT, Choy DT, Au GK, Wu PM. The effect of interruptions and prolonged treatment time in radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 703-10.73. Lee AW, Sham JS, Poon YF, Ho JH. Treatment of stage Inasopharyngeal carcinoma: analysis of the patterns of relapse and the results of withholding elective neck irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: 1183-90.74. Kwong D, Sham J, Choy D. The effect of loco-regional controlondistant metastatic dissemination incarcinomaof the nasopharynx: an analysis of 1301 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 1029-36.75. Levendag PC, Lagerwaard FJ, de Pan C, et al. High-dose, high-precision treatment options for boosting cancer of the nasopharynx. Radiother Oncol 2002; 63: 67-74.76. Le QT, Tate D, Koong A, et al. Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients withnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 1046-54.77. Chua DT, Sham JS, Kwong PW, Hung KN, Leung LH. Linear accelerator-based stereotactic radiosurgery for limited, locally persistent, and recurrentnasopharyngeal carcinoma: efficacy and complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56: 177-83.78. Waldron J, Tin MM, Keller A, et al. Limitation of conventional two dimensional radiation therapy planning innasopharyngeal carcinoma. Radiother Oncol 2003; 68: 153-61.79. Cheng JC, Chao KS, Low D. Comparison of intensity modulated radiation therapy (IMRT) treatment techniques fornasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 2001; 96: 126-31.80. Wolden SL, Zelefsky MJ, Hunt MA, et al. Failure of a 3D conformai boost to improve radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 1229-34.81. Wu VW, Kwong DL, Sham JS. Target dose conformity in 3-dimensional conformal radiotherapy and intensity modulated radiotherapy. Radiother Oncol 2004; 71: 201-06.82. Hsiung CY, Yorke ED, Chui CS, et al. Intensity-modulated radiotherapy versus conventional three-dimensional conformal radiotherapy for boost or salvage treatment ofnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 638-47.83. Lee N, Xia P, Quivey JM, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment ofnasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience. Int J Radiat Oncol BM Phys 2002; 53: 12-22.84. Kwong DL, Pow EH, Sham JS, et al. Intensity-modulated radiotherapy for early-stagenasopharyngeal carcinoma: a prospective studyondisease control and preservation of salivary function. Cancer. 2004; 101: 1584-93.85. Lu TX, Mai WY, Teh BS, et al. Initial experience using intensity-modulated radiotherapy for recurrentnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 682-87.86. Lee AW, Sze WM, Yau TK, Yeung RM, Chappell R, Fowler JF. Retrospective analysisontreatingnasopharyngeal carcinomawith accelerated fractionation (6 fractions per week) in comparison with conventional fractionation (5 fractions per week): reporton3-year tumor control and normal tissue toxicity. Radiother Oncol 2001; 58: 121-30.87. Franchin G, Vaccher E, Talamini R, et al.Nasopharyngealcancer WHO type II-III: monoinstitutional retrospective analysis with standard and accelerated hyperfractionated radiation therapy. Oral Oncol 2002; 38: 137-44.88. Wolden SL, Zelefsky MJ, Kraus DH, et al. Accelerated concomitant boost radiotherapy and chemotherapy for advancednasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19:1105-10.89. Jian JJ, Cheng SH, Tsai SY, et al. Improvement of local control of T3 and T4nasopharyngeal carcinomaby hyperfractionated radiotherapy and concomitant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 344-52.90. Teo PM, Leung SF, Chan AT, et al. Final report of a randomized trialonaltered-fractionated radiotherapy innasopharyngeal carcinomaprematurely terminated by significant increase in neurologic complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1311-22.91. International Nasopharynx Cancer Study Group VUMCA I trial. Preliminary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV(> or = N2, M0) undifferentiatednasopharyngeal carcinoma: a positive effectonprogression-free survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 463-69.92. Chua DT, Sham JST, Choy D, et al. Preliminary report of the Asian-Oceanian Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advancednasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998; 83: 2270-83.93. Ma J, Mai HQ, Hong MH, et al. Results of a prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advancednasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: 1350-57.94. Hareyama M, Sakata K, Shirato H, et al. A prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advancednasopharyngeal carcinoma. Cancer 2002; 94: 2217-23.95. Chan ATC, Teo PML, Ngan RK, et al. Concurrent chemotherapy-radiotherapy compared with radiotherapy alone in loco-regionally advancednasopharyngeal carcinoma: progression-free survival analysis of a Phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2038-44.96. Rossi A, Molinari R, Boracchi P, et al. Adjuvant chemotherapy with vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin after radiotherapy in local-regionalnasopharyngealcancer: Results of a 4-year multicenter randomized study. J Clin Oncol 1988; 6: 1401-10.97. Chi KH, Chang YC, Guo WY, et al. A phase III study of adjuvant chemotherapy in advancednasopharyngeal carcinomapatients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1238-44.98. Chan AT, Ngan R, Teo P, et al. Final results of a phase III randomized study of concurrent weekly cisplatin-RT versus RT alone in locoregionally advancednasopharyngeal carcinoma(NPC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (abstract 5523): 492.99. Chua DTT, Ma J, Sham JST. Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (abstract 5524) 492.100. Kwong DL, Sham JS, Au GK, et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy fornasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol 2004; 22: 2643-53.101. Lee AWM, Lau WH, Tung SY, et al. Prospective randomized studyontherapeutic gain achieved by addition of chemotherapy for T1-4N2-3M0Nasopharyngeal Carcinoma(NPC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (abstract 5506): 488.102. Wee J, Tan EH, Tai BC, et al. Phase III randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemo-radiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with AJCC/UICC (1997) stage 3 and 4nasopharyngealcancer of the endemic variety. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (abstract 5500): 487103. Lin JC, Jan JS, Hsu CY, Jiang RS, Wang WY. Outpatient weekly neoadjuvant chemotherapy followed by radiotherapy for advancednasopharyngeal carcinoma: high complete response and low toxicity rates. Br J Cancer 2003; 88: 187-94.104. Oh JL, Vokes EE, Kies MS, et al. Induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy in the treatment of locoregionally advancednasopharyngealcancer. Ann Oncol 2003; 14: 564-69.105. Chua DT, Sham JS, Au GK. A concurrent chemoirradiation with cisplatin followed by adjuvant chemotherapy with ifosfamide, 5-fluorouracil, and leucovorin for stage IVnasopharyngeal carcinoma. Head Neck 2004; 26:118-26.106. Chua DT, Sham JS, Kwong DL, Au GK. Treatment outcome after radiotherapy alone for patients with Stage I-IInasopharyngeal carcinoma. Cancer 2003; 98: 74-80.107. Cheng SH, Tsai SY, Yen KL, et al. Concomitant radiotherapy and chemotherapy for early-stagenasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18: 2040-45.108. Sanguineti G, Bossi P, Pou A, Licitra L. Timing of chemoradiotherapy and patient selection for locally advancednasopharyngeal carcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003; 15: 451-60.109. Cheng SH, Jian JJ, Tsai SY, et al. Long-term survival ofnasopharyngeal carcinomafollowing concomitant radiotherapy and chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:1323-30.110. Kwong DL, Nicholls J, Wei WI, et al. The time course of histologic remission after treatment of patients withnasopharyngeal carcinoma. Cancer 1999; 85: 1446-53.111. Yan JH, Xu GZ, Hu YH, et al. Management of local residual primary lesion ofnasopharyngeal carcinoma: II. Results of prospective randomized trialonbooster dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 295-98.112. Leung TW, Tung SY, Sze WK, Sze WM, Wong VY, O SK. Salvage brachytherapy for patients with locally persistentnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 405-12.113. Chua DT, Sham JS, Kwong DL, Wei WI, Au GK, Choy D. Locally recurrentnasopharyngeal carcinoma: treatment results for patients with computed tomography assessment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 379-86.114. Sham JS, Choy D, Wei WI, Yau CC. Value of clinical follow-up for localnasopharyngeal carcinomarelapse. Head Neck 1992; 14: 208-17.115. Chiesa F, De Paoli F. Distant metastases fromnasopharyngealcancer. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001; 63: 214-16.116. Hong RL, Lin CY, Ting LL, Ko JY, Hsu MM. Comparison of clinical and molecular surveillance in patients with advancednasopharyngeal carcinomaafter primary therapy: the potential role of quantitative analysis of circulating Epstein-Barr virus DNA. Cancer 2004; 100: 1429-37.117. Mutiranura A, Pornthanakasem W, Theamboonlers A, et al. Epstein-Barr viral DNA in serum of patients withnasopharyngeal carcinoma. Clin Cancer Res 1998; 4: 665-69.118. Lo DYM, Leung SF, Chan LYS, et al. Kinetics of plasma Epstein-Barr virus DNA during radiation therapy fornasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 2000; 60: 2351-55.119. Lin JC, Wang WY, Chen KY, et al. Quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA in patients with advancednasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med 2004; 350: 2461-70.120. Chan AT, Lo YM, Zee B, et al. Plasma Epstein-Barr virus DNA and residual disease after radiotherapy for undifferentiatednasopharyngeal carcinoma. Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614-19.121. Leung SF, Tarn JS, Chan AT, et al. Improved accuracy of detection ofnasopharyngeal carcinomaby combined application of circulating Epstein-Barr virus DNA and anti-Epstein-Barr viral capsid antigen IgA antibody. Clin Cancer Res 2003; 15: 3431-34.122. Wei WI, Yuen AP, Ng RW, Ho WK, Kwong DL, Sham JS. Quantitative analysis of plasma cell-free Epstein-Barr virus DNA innasopharyngeal carcinomaafter salvage nasopharyngectomy. a prospective study. Head Neck 2004; 26: 878-83.123. Fang FM, Chiu HC, Kuo WR, et al. Health-related quality of life fornasopharyngeal carcinomapatients with cancer-free survival after treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 959-68.124. Millan AS, Pow EH, Leung WK, Wong MC, Kwong DL. Oral health-related quality of life in southern Chinese following radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. J Oral Rehab 2004; 31: 600-08.125. Lam KS, Tse VK, Wang C, Yeung RT, Ho JH. Effects of cranial irradiationonhypothalamic-pituitary function-a 5-year longitudinal study in patients withnasopharyngeal carcinoma. Q J Med 1991; 78: 165-76.126. Ho WK, Wei WI, Kwong DL, et al. Long-term sensorineural hearing deficit following radiotherapy in patients suffering fromnasopharyngeal carcinoma: a prospective study. Head Neck 1999; 21: 547-53.127. Pow EH, McMillan AS, Leung WK, Wong MC, Kwong DL. Salivary gland function and xerostomia in southern Chinese following radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. Clin Oral Investig 2003; 7: 230-34.128. Pow EH, McMillan AS, Leung WK, Kwong DL, Wong MC. Oral health condition in southern Chinese after radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma: extent and nature of the problem. Oral Dis 2003; 9:196-202.129. Leung SF, Zheng Y, Choi CY, et al. Quantitative measurement of post-irradiation neck fibrosis basedonthe young modulus: description of a new method and clinical results. Cancer 2002; 95: 656-62.130. Cheng SW, Ting AC, Lam LK, Wei WI. Carotid stenosis after radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 126: 517-21.131. Lee AW, Kwong DL, Leung SF, et al. Factors affecting risk of symptomatic temporal lobe necrosis: significance of fractional dose and treatment time. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 75-85.132. Lin YS, Jen YM, Lin JC. Radiation-related cranial nerve palsy in patients withnasopharyngeal carcinoma. Cancer 2002; 95: 404-09.133. Chang YC, Chen SY, Lui LT, et al. Dysphagia in patients withnasopharyngealcancer after radiation therapy: a videofluoroscopic swallowing study. Dysphagia 2003; 18: 135-43.134. Lam LC, Leung SF, Chan YL. Progress of memory function after radiation therapy in patients withnasopharyngeal carcinoma. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2003; 15: 90-97.135. Cheung M, Chan AS, Law SC, Chan JH, Tse VK. Cognitive function of patients withnasopharyngeal carcinomawith and without temporal lobe radionecrosis. Arch Neurol 2000; 57: 1347-52.136. Lee PW, Hung BK, Woo EK, Tai PT, Choi DT. Effects of radiation therapyonneuropsychological functioning in patients withnasopharyngeal carcinoma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 488-92.137. Lee AW, Law SC, Ng SH, et al. Retrospective analysis ofnasopharyngeal carcinomatreated during 1976-1985: late complications following megavoltage irradiation. Br J Radiol 1992; 65: 918-28.138. Sham J, Choy D, Kwong PW, et al. Radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma: shielding the pituitary may improve therapeutic ratio. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29: 699-704.139. Kao CH, Tsai SC, Wang JJ, Ho YJ, Yen RF, Ho ST. Comparing 18-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography with a combination of technetium 99m tetrofosmin single photon emission computed tomography and computed tomography to detect recurrent or persistentnasopharyngeal carcinomasafter radiotherapy. Cancer 2001; 92: 434-39.140. Wei WI, Ho CM, Wong MP, Ng WF, Lau SK, Lam KH. Pathological basis of surgery in the management of postradiotherapy cervical metastasis innasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 118: 923-29.141. Chua DT, Wei WI, Sham JS, Cheng AC, Au G. Treatment outcome for synchronous locoregional failures ofnasopharyngeal carcinoma. Head Neck 2003; 25: 585-94.142. Wei WI, Lam KH, Ho CM, Sham JS, Lau SK. Efficacy of radical neck dissection for the control of cervical metastasis after radiotherapy fornasopharyngeal carcinoma. Am J Surg 1990; 160: 439-42.143. Wei WI, Sham JS, Choy D, Ho CM, Lam KH. Split-palate approach for gold grain implantation innasopharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 116: 578-82.144. Wei WI, Lam KH, Sham JS. New approach to the nasopharynx: the maxillary swing approach. Head Neck 1991; 13: 200-07.145. Morton RP, Liavaag PG, McLean M, Freeman JL. Transcervicomandibulo-palatal approach for surgical salvage of recurrentnasopharyngealcancer. Head Neck 1996; 18: 352-58.146. Huang SC, Lui LT, Lynn TC.Nasopharyngealcancer: study III. A review of 1206 patients treated with combined modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1789-93.147. Sham JS, Choy D.Nasopharyngeal carcinoma: treatment of neck node recurrence by radiotherapy. Australas Radiol 1991; 35: 370-73.148. Wei WI, Ho WK, Cheng AC, et al. Management of extensive cervical nodal metastasis innasopharyngeal carcinomaafter radiotherapy: a clinicopathological study. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127: 1457-62.149. Lee AW, Law SC, Foo W, et al. Retrospective analysis of patients withnasopharyngeal carcinomatreated during 1976-1985: survival after local recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 26: 773-82.150. Xiao J, Xu G, Miao Y. Fractionated stereotactic radiosurgery for 50 patients with recurrent or residualnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 164-70.151. Wang CC, Busse J, Gitterman M. A simple afterloading applicator for intracavitary irradiation ofcarcinomaof the nasopharynx. Radiology 1975; 115: 737-38.152. Harrison LB, Weissberg JB. A technique for interstitialnasopharyngealbrachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 451-53.153. Choy D, Sham JS, Wei WI, Ho CM, Wu PM. Transpalatal insertion of radioactive gold grain for the treatment of persistent and recurrentnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 505-12.154. Kwong DL, Wei WI, Cheng AC, et al. Long term results of radioactive gold grain implantation for the treatment of persistent and recurrentnasopharyngeal carcinoma. Cancer 2001; 91: 1105-13.155. Leung TW, Tung SY, Wong VY, et al. High dose rate intracavitary brachytherapy in the treatment ofnasopharyngeal carcinoma. Acta Oncol 1996; 35: 43-47.156. Law SC, Lam WK, Ng MF, Au SK, Mak WT, Lau WH. Reirradiation ofnasopharyngeal carcinomawith intracavitary mold brachytherapy: an effective means of local salvage. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54: 1095-113.157. Fisch U. The infratemporal fossa approach fornasopharyngealtumors. Laryngoscope 1983; 93: 36-44.158. Fee WE Jr, Roberson JB Jr, Goffmet DR. Long-term survival after surgical resection for recurrentnasopharyngealcancer after radiotherapy failure. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1991; 117: 1233-36.159. Fee WE Jr, Moir MS, Choi EC, Goffinet D. Nasopharyngectomy for recurrentnasopharyngealcancer: a 2- to 17-year follow-up. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 128: 280-84.160. Wei WI.Nasopharyngealcancer: current status of management. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127: 766-69.161. Leung TW, Tung SY, Sze WK, et al. Salvage radiation therapy for locally recurrentnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1331-38.162. Poon D, Yap SP, Wong ZW, et al. Concurrent chemoradiotherapy in locoregionally recurrentnasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59: 1312-18.163. Wang TL, Tan YO. Cisplatin and 5-fluorouracil continuous infusion for metastaticnasopharyngeal carcinoma. Ann Acad Med Singapore 1991; 20: 601-03.164. Chua DT, Sham JS, Au GK. A phase II study of capecitabine in patients with recurrent and metastaticnasopharyngeal carcinomapretreated with platinum-based chemotherapy. Oral Oncol 2003; 39: 361-66.165. Ngan RK, Yiu HH, Lau WH, et al. Combination gemcitabine and cisplatin chemotherapy for metastatic or recurrentnasopharyngeal carcinoma: report of a phase II study. Ann Oncol 2002; 13: 1252-58.166. Tan EH, Khoo KS, Wee J, et al. Phase II trial of a paclitaxel and carboplatin combination in Asian patients with metastaticnasopharyngeal carcinoma. Ann Oncol 1999; 10: 235-37.167. Chua DT, Kwong DL, Sham JS, Au GK, Choy D. A phase II study of ifosfamide, 5-fluorouracil and leucovorin in patients with recurrentnasopharyngeal carcinomapreviously treated with platinum chemotherapy. Eur J Cancer 2000; 36: 736-41.168. Taamma A, Fandi A, Azli N, et al. Phase II trial of chemotherapy with 5-fluorouracil, bleomycin, epirubicin, and cisplatin for patients with locally advanced, metastatic, or recurrent undifferentiatedcarcinomaof thenasopharyngealtype. Cancer 1999; 86: 1101-08.169. Siu LL, Czaykowski PM, Tannock IF. Phase I/II study of the CAPABLE regimen for patients with poorly differentiatedcarcinomaof the nasopharynx. J Clin Oncol 1998; 16: 2514-21.170. Boussen H, Cvitkovic E, Wendling JL, et al. Chemotherapy of metastatic and/or recurrent undifferentiatednasopharyngeal carcinomawith cisplatin, bleomycin, and fluorouracil. J Clin Oncol 1991; 9: 1675-81.171. Fandi A, Bachouchi M, Azli N, et al. Long-term disease-free survivors in metastatic undifferentiatedcarcinomaofnasopharyngealtype. J Clin Oncol 2000; 18: 1324-30.172. Cheng LC, Sham JS, Chiu CS, Fu KH, Lee JW, Mok CK. Surgical resection of pulmonary metastases fromnasopharyngeal carcinoma. Aust N Z J Surg 1996; 66: 71-73.173. Kwan WH, Teo PM, Chow LT, Choi PH, Johnson PJ.Nasopharyngeal carcinomawith metastatic disease to mediastinal and hilar lymph nodes: an indication for more aggressive treatment. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1996; 8: 55-58.174. Li JH, Chia M, Shi W, et al. Tumor-targeted gene therapy fornasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 2002; 62: 171-78.175. Duraiswamy J, Sherritt M, Thomson S, et al. Therapeutic LMP1 polyepitope vaccine for EBV-associated Hodgkin disease andnasopharyngeal carcinoma. Blood 2003; 101: 3150-56.176. Chua D, Huang J, Zheng B, et al. Adoptive transfer of autologous Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T cells fornasopharyngeal carcinoma. Int J Cancer 2001; 94: 73-80.177. Lopes V, Young LS, Murray PG. Epstein-Barr virus-associated cancers: aetiology and treatment. Herpes 2003; 10: 78-82.

1