УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ

ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Семинарски рад

БИОЛОШКА АКТИВНОСТ ЦЕФАЛОСПОРИНА

Кандидат: Ментор:

Перо Саиловић Проф. Др Радана Ђуђић

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

Бања Лука, aприл 2012. године

САДРЖАЈ

1. УВОД...............................................................................................................................3

2. ХЕМИЈСКА СТРУКТУРА ЦЕФАЛОСПОРИНА.............................................................4

3. МЕХАНИЗАМ ДЕЈСТВА.................................................................................................8

4. СТАБИЛНОСТ ЦЕФАЛОСПОРИНА..............................................................................10

5. ЛИТЕРАТУРА.................................................................................................................12

2

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

1. УВОД

Цефалоспорини су бактерицидни β-лактамски антимикробни лијекови.

Употребљавају се од седамтесетих година прошлог вијека. У употреби је око 50

различитих цефалоспоринских антибиотика, који се ради свог проширеног

антимикробног спектра претјерано примијењују. Позитивно им је својство ниска

токсичност. Спектар дјеловања је сличан пеницилинима широког спектра, уз нешто

већу отпорност према β-лактамазама.

Први цефалкоспорини који су уведени у терапију имали су веома сличан

антимикробни спектар дејства, дјелују на грам-позитивне аеробе док не дјелују на

грам-негативне анаеробе. Да би се отклонили ови недостаци проширен је спектар

дејста цефалоспорина.

Цефалоспорини се дијеле у четири генерације. Прва генерација цефалоспорина

дјелују на грам-позитивне аеробе док не дјелују на грам негативне анаеробе. Друга

генерација цефалоспорина има проширен спектар дејства према грам-негативним

бактеријама, али је интересантно да су мање отпорни на грам-позитивне аеробе

него прва генерација. Трећа генерација примарно дјелује на грам-негативне

бактерије и неке анаеробе. Представља додатни напредак у клиничким

ситуацијама које нису ријешене 1. и 2. генерацијом цефалоспорина. Најновији

цефалоспорини уведени у терапију у току посљедње декаде прошлог вијека се

означавају као четврта генерација. Имају веома широк антимикробни спектар.

Цефалоспорини треће и четврте генерације су најбројнији у савременој терапији.

Структурно сви цефалоспорини су деривати 7-аминоцефалоспоранске и 7α-

метокси-7β-амино-цефалоспоранске киселине. Уопштено посматрано,

цефалоспорини су хемијски стабилнији од пеницилина и мање су подложни

инактивацији у присуству β-лактамаза.

Нити један од цефалоспорина нема задовољавајући учинак на метицилин

резистентни S. aureus (MRSA) и метицилин резистентни S. epidermidis (MRSE), те

ентерококе. Примјењени са аминогликозидима показују синергистички учинак.

3

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

2. ХЕМИЈСКА СТРУКТУРА ЦЕФАЛОСПОРИНА

Цефалоспорини су бета-лактамски (лактам је унутрашњи четверочлани

циклични амид, азетидинон) антибиотици, деривати цефема 3 (према Chemical

Abstract номенкалтури) односно 8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]-2-oktena (према

IUPAC номенклатури). Начин кондензације, хемијско структура и обиљежавање

бицикличног хетероцикла приказани су планарно.

цефем 3 (Chemical Abstract)

8-okso-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]-2-okten (IUPAC)

Структурно сви цефалоспорини су деривати цефалоспоранске киселине,

односно ацил деривати 7-амино-цефалоспоранске киселине.

Цефалоспоранска киселина 7-аминоцефалоспоранска киселина

Присуство двоструке везе у бицикличном прстену је услов за антимикробну

активност. Изомеризацијом положаја двоструке везе нпр. у положај С3 доводи до

потпуног губитка антимикробне активности.

4

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

Цефалоспорини су друга велика група β-лактамских антибиотика. Од

пеницилина се разликују по томе што у својој сртктури имају азетидонски прстен

закачен на дихидротиазински прстен. Друга разлика која је још значајнија са

аспекта медицинске хемије је постојање функционалне групе на позицији 3

бицикличног прстена. Ово дозвољава да се на позицију 7 на мјесто -групе

уводе молекулске варијације као и да се утиче на промјене особина мјењајући

групе на позицији 3.

Ускоро је постало очито да се мијењањем супституената у позицији 7 добијени

корисни лијекови са ширим антибактеријским спектром него прије. Уз то многи од

ових нових лијекова показали су велику отпорност на ензим β-лактамозу.

Варијација супституената на позицији 3 утицала је на факторе као што су ниво и

брзина апсорпције, дистрибуција кроз ткиво и метаболичке особине.

Општа формула цефалоспорина

У сљедећој табели су приказани цефалоспорини хронолошки према настанку

Име R7’ R3 R7 Коментар

Прва генерација

Цефалсопорин Ц

Слаб антибактеријски

Цефалотин

Подлијежу метаболичкој деацетацији у јетри

5

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

Цефапирин

Цефацетрил

ЦефазолинMетаболички

стабилан

Цефалексин

неметаболички CH3 на

позицији 3. Сва три се

добро орално апсорбују

Цефандин

Цефадроксил

Друга генерација

ЦефаманадолИзазива

реакцију са алкохолом

ЦефуроксимОтпоран на хидролизу

Цефокситин

7-метокси цфалоспори,

назива сецефамицин

6

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

Цефотетан

ЦефахлорОрално активан

Трећа генерација

Цефотаксим

Цефтизоксим

Метаболички отпоран, аналогно

Цефотаксиму

Цефтриаксон

ЦефтазидимНе

метболише

Миксалактам

О замјењује S атом у

тиазидном прстену

ЦефиксимОрално активан

ЦефтибутенОрално активан

ЦефпрозилОрално активан

7

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

3. МЕХАНИЗАМ ДЕЈСТВА

Сви бета-лактамски антибиотици па тако и цефалоспорини имају сличан

механизам антимикробне активности. Продиру у унутрашњост бактеријске ћелије

кроз канале (порине) и везују се за специфичне бактеријске протеине, познате под

називом пеницилин-везујући протеини (ПВП) и пептидил-трансферазе. Утврђено

је да се микроорганизми разликују квалитативно и квантитативно према присуству

појединих протеинских функција ПВП-а. Биосинтеза бактеријског зида је

вишефазни процес. Основна биолошка улога ових протеина је стварање и

повезивање пептидогликана, које се врши у претпосљедњој и посљедњој фази

биосинтезе ћелијског зида бактерија. Пептидогликани садрже структурно

неуобичајене аминокиселине, као што је Д-аланин. Структурна истраживања

показују да 7-аминоцефалоспоранска киселина (чији су деривати цефалоспорини)

има стереохемијску сличност са дипептидом Д-аланил-Д-аланином, који је

заступљен у структури пептидогликана. Структурна сличност бета-лактамских

антибиотика и наведеног дипептида може се приказати на сљедећи начин:

Слика1. Стереохемијски однос између Д-аланил-Д-аланина и β-лактамских

антибиотика

Утврђена је извјесна колерација поређењем растојања између присутних

хетероатома и функционалних група (слободне карбоксилне групе, пептидне везе и

β-лактама) дипептида и антибиотика, као и њиховог стереохемијског односа.

Бактерицидни ефекат β-лактамских антибиотика постиже се прекидањем

синтезе ћелијског зида, инхибирањем група ензима чија функција укључује спајање

Д-аланил пептида у пептидогликански ланац који доводи до увећања ћелијског

зида. Инхибирање се врши на начин да цефалоспорини због сличности у структури

са Д-аланил пептидом, реагују са ПВП-ом (eнзимом транспептидазом) и спрјечавају

8

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

биосинтезу пептидогликана. Пеницилин-везујући протеини (ПВП) велике

молекулске масе су апсолутно неопходни за синтезу ћелијског зида. Инактивација

било ког од ових протеина води до смрти ћелије, што се дешава врло брзо.

Ћелијски зид је одговоран за постојаност бактеријске ћелије у различитим

условима средине, а нарочито је значајан у спречавању прекомерног бубрења

бактерије у хипотоничној средини. Ремећење интрегитета ћелијског зида бактерију

чини подложну прекомјерном уласку воде, а коначан ефекат јесте, уз

нагомилавање прекурсора пептидогликана, бактерицидан. Бактерија пуца, или

подлијеже лизи, а на дејство бета-лактамских антибиотика најосјетљивија је у фази

диoбе.

Бета-лактамски антибиотици везујући се за протеине (ПВП) лоцирани су са

спољашње стране плазма мембране бактерија и обављају различите ензимске

улоге, најчешће понашајући се као транспептидазе и карбоксипептидазе.

Овај проблем можемо боље разумјети ако га погледамо у два корака,

карбоксипептизација (1) и транспептизација (2).

Бета-лактамски лијекови ихнибирају ове реакције јер је њихова структура

аналогна са структуром Д-аланил-Д-аланин дијела пептидогликана гдје је О=С-N из

цефалоспорина исто као код пептидне везе.

Од фундаменталног значаја за дејство ових антибиотика је иреверзибилна

инхибиција транспептидаза. Транспептидазе, током нормалног процеса биосинтезе

ћелијског зида, катализују уклањање једног остатка D-аланина из пептида везаног

за N-ацетилмураминску киселину што омогућава реакцију преосталог терминалног

9

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

D-аланина са пентаглицинским остатком оближњег пептида. На овај начин се

формирају унакрсне пептидне везе неопходне за стабилност ћелијског зида.

4. СТАБИЛНОСТ ЦЕФАЛОСПОРИНА

Цефалоспорини су стабилнији од пеницилина у киселој средини. Неке бактерије

које стварају β-лактамозе катализују цјепање β-лактамског прстена, при чему се

инактивирају цефалоспорин и ензим. Ациламино радикал у положају 7 се

хидролитички цијепа под утицајем неких ензима из групе амидаза. Други типови

естера у положају 3, као што су естери карбаминске киселине, стабилнији су према

хидролитичким реакцијама.

Замјеном ацетилоксиметил групе у положају 3 метил, метокси или

хетроцикличном тиометил групом добијени су стабилнији цефалоспорини у киселој

средини, који се ресорбују из гастроинтестиналног тракта.

Проведено је много истраживања да би се повећала стабилност β-лактамског

прстена против β-лактамозе. Откриће цефамицинске врсте цефалоспорина, довело

је до откривања корисног дејства 7- -метокси супституента. Он рапидно утиче на

повећање отпорности на деградацију β-лактамозом. Повећање активности на грам-

негативне бактерије постиже се повећањем поларности положаја 7, увођењем

амино или карбоксилних функционалних група. Пошто таква -група на позицији

7 може учествовати у реакцији отварања прстена, конвертована је у метоски групу

што је утицало значајном стабилношћу прстена. Тако је цефамицин Ц издвојен за

молекуларне модификације како би оптимизовањем максимално искористио

пожељне квалитете и развио нове.

Цефамицин Ц

10

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

NDM-1 је новооткривени ензим који бактерије чини отпорним на велики број

бета-лактамских антибиотика. Ту спадају и карбапенемски антибиотици који су

досад коришћени у терапији најтежих резистентних инфекција. Ген који кодира овај

ензим припада великој генској фамилији одговорној за кодирање ензима бета-

лактамазе који се зове карбапенемаза.

Почетком августа 2010. је откривено да се хемијско једињење названо GSK-

299423 може успешно користити против бактерија отпорних на антибиотике јер

спречава њихово размножавање, тако да је могуће да ће се употребљавати као

терапија за инфекције изазване бактеријама са NDM-1 геном.

GSK-299423

11

УНИВЕРЗИТЕТ У БАЊОЈ ЛУЦИ ТЕХНОЛОШКИ ФАКУЛТЕТ

Биолошка активност Цефалоспорина

5. ЛИТЕРАТУРА

1. С. Владимиров, Д. Живанов-Стакић, Фармацеутска хемија 2. дио, Фармацеутски факултет, Београд, 2006

2. А. Gringauz, Medical Chemistry-How Drugs Act and Why, Wiley-vch, 1996

3. В. М. Варагић, М. П. Милошевић, Фармакологија, Елит-медица, Београд 2004

4. http://sr.wikipedia.org/wiki/ Цефалоспорини

5. A. C. Moffat, M. D. Osselton, B. Widdop, Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons

12