29.09.2015

1

Individualisert kreftbehandling

Herish GarresoriSpesialist i onkologi, Seksjonsoverlege

Avdeling for blod og kreftsykdommer

Stavanger universitetssykehus

24.09.15

Innhold• Biologi

• The hallmarks of cancer

• Genmutasjoner

• Kreftgener

• DNA skade

• Kreft i Norge

• Kreft på verdensbasis

• Kreftbehandling fra historisk perspektiv

• Individualisert kreftbehandling

• Målrettede kreftmedikamenter

• Immunterapi

• Nye utviklinger ved metastatisk malignt melanom

• Gensekvensering

• Oppsummering

29.09.2015

2

Cellesyklus

• G1 og G2: protein og RNA syntese

• S: DNA syntese

• M: celledeling

29.09.2015

3

Biologi av kreft

• Forståelse av biologi er helt sentralt

for god kreftbehandling.

• Cellesyklus

• Celledeling

• DNA skade

• Genetiske mutasjoner

• Kreftgener

• Tumor mikromiljø

• Signal-hemming

• Diverse molekylære og biologiske aspekter av tumor

The hallmarks of Cancer

• Douglas Hanahan & Robert Allan Weinberg

• Cell, januar 2000

29.09.2015

4

De 6 karakteristika for kreftsvulster

1. Selvforsynt mht. vekstimuli.

2. Responderer ikke på antivekst signaler.

3. Nedsatt apoptose.

4. Ubegrenset replikerende potensial.

5. Oppregulert angiogenese.

6. Evne til vevsinvasjon og metastase.

The hallmarks of Cancer

29.09.2015

5

The Hallmarks of cancer: the next generation, 2011

• Deregulert metabolisme

• Unndra immunforsvaret

• Ustabil DNA

• Inflammasjon

Beningt vs. malignt

Benign svulstLangsomt vekst

Non-invasive

Ikke-metastaserende

Malign svulstHurtig vekst

Invasive

Kan metastasere

29.09.2015

6

Hvordan oppstår en kreftsvulst?

• Utvikles vanligvis fra en celle etter feilmutasjon eller genfeil.

• Langsom progresjon fra normal tilstand til en initiert og videre til en malign tilstand.

• Uavklart og komplisert prosess.

• Kan ta flere måneder/år.

29.09.2015

7

Årsaker til cellemutasjon

• Virus: HTLV1 (T cellet leukemi).

• Bakterier: H. Pyroli (Cancer ventrikkel).

• Kjemikalia: Benzo[a]pyrene (BaP) (Cancer pulm).

• UV og ioniserende stråling (Hudkreft).

• Røyking (Cancer pulm).

Kreftgener

• Kreftgener koder for proteiner som er involvert

i kontroll av cellens vekst og død.

- Tumor suppressor gener (brems).

- Onkogener (gasspedal).

- DNA repair gener (DNA opprettholdelse/reparasjon).

29.09.2015

8

DNA skade

• Mange interne og eksterne faktorer kan gi DNA skade.

• Skadene repareres ved hjelp av DNA repair gener.

• Programmert celledød (apoptose) kan skje dersom umulig å reparere skadene pga. skadeomfang.

• Mulighet for mutasjon dersom reparering og apoptose ikke er mulig.

• Gjentatte mutasjoner over langt tid kan føre til kreftutvikling.

29.09.2015

9

Er kreft arvelig?

• Kreft er genetisk sykdom, men som regel ikke arvelig.

• Mutasjoner som bidrar til kreft er ofte somatiske.

• 80-90% av krefttilfellene skyldes ytre faktorer.

• 5-10% av tilfellene foreligger arvelige faktorer.

Kreft på verdensbasis

• 14 million nye tilfeller i 2012

• 8 million dødsfall i 2012

• Insidensen øker ca. 70% de neste 20 årene.

• 10 trillion NOK hvert år

29.09.2015

10

Kreft i Norge

• 30,099 nordmenn fikk kreft i 2012.

• Rundt 10,500 pas. dør av kreft hvert år.

• Ved utgangen av 2011 var det 215,733 nordmenn som har

hatt kreft eller som lever med kreft.

• Halvparten av alle nye tilfeller oppstår etter fylte 70 år.

• Den vanligste dødsårsaken i Norge etter hjerte-karsykdommer.

Kilde: Kreftregisteret

29.09.2015

11

Insidensrater for forskjellige krefttyper i Norge hos

menn og kvinner 1954-2008.

Kilde: Kreftregisteret

Status per i dag…..

• Befolkningsveksten i Norge i 2011-2013 er den høyeste på 90 år.

• Andelen av eldre vil fortsette å øke fra 10% nå til 20% i 2070.

• Risikofaktorer for kreft (fedme, fysisk inaktivitet, livstil, soling, tobakk, alkohol, kosthold) er fremdeles til stede.

• Langt flere pas. med kreft.

• Befolkningen har store forventninger fra helsevesenet.

• Er vi klare for den utvikling med dagens kapasitet/ressurser??

29.09.2015

12

Kreft og kreftbehandling

fra et historisk perspektiv

”Tradisjonell kreftbehandling”

• Kirurgi

• Kjemoterapi

• Radioterapi

• Hormonterapi

• Kulde/varme behandling

• ”Alternativ behandling”

• Kombinasjon

29.09.2015

13

Kreftens tidlig historie

• Første beskrivelse av kreft ca. 3000 år f.Kr. i Egypt.

• Hippocrates (460-370 f.Kr) brukte “carcinos og carcinoma” for å

beskrive klumper.

• På gresk “carcinos” betyr en krabbe, mest sannsynlig pga.

fingerlignende vekst av svulstene.

• Den romerske lege Celsus (28-50 f.Kr) brukte ordet “cancer”.

• Galen (130-200 f.Kr) brukte “onco” for å beskrive svulster.

Historien av kirurgisk behandling

• Eldste behandling for kreft.

• Celsus skrev “After excision, even when a scar has formed,

none the less the disease has returned.”

• Hippokratisk og Galenisk tilnærming: kreft er uhelbredelig.

• Meget langsom utvikling i behandling.

• Større forståelse av menneskekroppen i det 15. århundre.

29.09.2015

14

Historien av kirurgisk behandling

• Galileo og Newton brukte vitenskapelig metode som ble brukt for å studere sykdom.

• I 1761 gjorde Giovanni Morgagni obduksjoner som la grunnlaget for vitenskapelig

onkologi.

• John Hunter (1728-1793) mente enkelte kreftformer kan bli kurert ved kirurgi.

• Et århundre senere utvikling av anestesi ved kirurgi.

• Store fremskritt ble gjort i kreft kirurgi i 19. og tidlig 20. århundre.

• William Halsted utviklet mastektomi i løpet av det siste tiåret av det 19. århundre.

1938 American Society for the Control of Cancer

29.09.2015

15

Historien av endokrinbehandling

• Thomas Beatson ved Universitetet i Edinburgh beskrev forholdet

mellom eggstokkene og melk dannelse i brystene i 1874.

• Ooforektomi hos kaniner gis stopp i melk produksjon.

• Eggstokkene kan være årsaken til brystkreft.

• Hans arbeid ga grunnlag for moderne bruk av hormonterapi.

• Flere år senere rapporterte Charles Huggins dramatisk tilbakegang

av prostatakreft etter fjernelse av testikkelne.

Historien av strålebehandling

Røntgen bilde av Bertha Roentgens

venstre hånd, 8.nov. 1895

Wilhelm Roentgen (1845-1923)

Pierre Curie (1859-1906)

Marie Sklodowska Curie (1867-1934)

29.09.2015

16

Historien av kjemoterapi

• I begynnelse av 19. århundre ble kjemoteapi

først beskrevet for å behandle sykdom og

infeksjoner.

• Mustard gass ble brukt i andre verdenskrig.

• Kjemoterapi ble først brukt for pas. med

chorikarsinom og lymfom på 60 tallet.

Historien av kjemoterapi

• Sidney Farber (1903-1973)

• «Father of modern chemotherapy»

• ALL og Wilms tumor

29.09.2015

17

Karakterisering av keftsvulster

• Histopatologi:

-Type: adenoakrsinom, plateepitelt krsinom, nevroendokrint karsinom,

melanom, lymfom, glioblastom, sarkom, GIST, osv…….

- Grad: høyt differensiert, moderat diff., lav diff.

• Tumor lokalisasjon og størrelse

• Lymfeknute- og fjernmetastase

• TNM status

Karakterisering av kreftsvulster

på 90-tallet

• Cancer mamma dexter.

29.09.2015

18

Karakterisering av keftsvulster

• Revolusjon de siste 10 årene.

• Flere molekylærbiologiske markører brukes

for bedre definisjon av kreftsvulster.

• Stor betydning for valg av behandling,

overlevelse og prognose.

Karakterisering av keftsvulster

de siste årene

• Cancer mammae dexter, infiltrerende

duktaltkarsinom, pT2c (3,4cm), pN2b, M0,

ER 90% pos, PR 60% pos, HER2 neg,

Ki67 hotspot15%.

29.09.2015

19

Økt forståelse om sykdommens mekanismer gir mulighet for bedre medisiner

Multimodal kreftbehanding

Cancer mamma (for eksempel):

• Kirurgi

• Adjuvant kjemoterapi (to typer).

• Adjuvant strålebehandling.

• Adjuvant hormonbehandling (to typer).

• Adjuvant antistoff (Herceptin).

• Adjuvant benresorpsjonshemmer (Zometa).

29.09.2015

20

Individualisert kreftbehandling

29.09.2015

21

Individualisert kreftbehandling

• Behandling ut ifra biologiske egenskaper

av kreftsykdommen.

• Basert på svulstens mutasjonsprofil og

molekylærbiologiske egenskaper.

• Optimal behandling til den enkelte pasient.

Individualisert kreftbehandling

• Ikke lenger diagnosen alene eller lokalisasjon av

svulsten som styrer behandlingen.

• To pasienter med det samme histologi og samme

kreftsykdom kan få ulike typer kreftbehandling.

• Praktiseres per i dag til en stor grad ved de fleste

kreftsykdommer.

29.09.2015

22

Historien av målrettet kreftbehandling

• Første genetiske avvik innen kreft som ble

beskrevet var kromosomforandring i KML,1960.

• Flere tiår senere ble molekylær målrettet terapi

introdusert i kreftbehandling.

• KML pas. med kromosomforandringen t(9; 22),

responderer på Imatinib, 1999.

29.09.2015

23

Prinsipper for individualisert kreftbehanding

• På overflaten av celler er det reseptorer som

tar imot signaler og sender dem til cellekjernen

• Reseptorene kan starte opp flere programmer i

cellekjernen.

• Medikamenter kan hemme disse reseptorene

og påvirke kreftsvulstens vekst.

29.09.2015

24

Tumor angiogenese

• Dannelse av nye kar fra eksisterende blodårer.

• Viktig både som normal fysiologisk prosess og ved utvikling av kreftsvulster.

• Prognosen forverres med økt angiogenese i flere krefttyper.

29.09.2015

25

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

• Protein som hjelper for å danne nye blodårer.

• Monoklonalt antistoff mot VEGF.

• Bavacizumab (Avastin).

• Redusere blodtilførsel til tumor.

• Kan forlenge overlevevelse ved flere krefttyper.

29.09.2015

26

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

• Receptor på overflaten av kreftceller.

• Stanley Cohen fikk Nobel pris i 1986.

• Medikamenter som hemmer EGFR har antineoplastisk effekt.

• Cetuximab og Panitumumab.

• K-ras og N-ras mutasjoner før behandlingen.

29.09.2015

27

Human epidermal growth factor receptor (HER2)

• Er et transmembrant protein.

• Positivt hos 15-25% av brystkreft pasienter.

• Gir ofte en aggresiv sykdom, høy risiko for recidiv og

dårlig overlevelse.

• Trastuzumab (Herceptin): Monoklonalt antistoff mot

HER2 reseptor.

29.09.2015

28

Tyrosine kinase hemmere (TKI)

• Tyrosine kinase er et enzym som er viktig for cellefunskjon og cellesyklus.

• Finnes i friske og maligne celler.

• Store mengder i maligne svulster.

• Hemming av proteinet kan bremse vekst av kreftsvulster.

• 30% av legemiddelsindustriens budsjett globalt går til utvikling av TKI.

29.09.2015

29

Tyrosine kinase hemmere• Imatinib (GIST, KML).

• Dasatinib (KML, ALL)

• Lapatinib (Ca mamma)

• Sunitinib (Ca renis, GIST, NET)

• Sorafenib (HCC, Ca renis)

• Pazopanib (Ca renis, sarkom)

• Regorafenib (Colorectal ca, GIST)

• Axitinib (Nyrekreft)

• Nilotinib (KML)

• Afatinib (Ikke-småcellet lungekreft)

• Erlotinib (Ikke-småcellet lungekreft)

29.09.2015

30

Noen statistiske begreper

• Total overlevelse (OS):

Prosentandelen av pasienter i en studie som fortsatt er i

live etter en viss tid etter at de startet en behandling (5 år)

• Sykdomsfri overlevelse (DFS):

Tid fra randomisering til tilbakefall av kreft eller død

uavhengig av årsak.

• Tid til progresjon (TTP):

Tid fra randomisering til objektiv tumorprogresjon; utenom

dødsfall.

Metastatisk malignt melanom:

Paradigmeskifte og revolusjon i individualisert

kreftbehandling….

29.09.2015

31

Kreft insidens de siste 5 år i Norge

Kreft insidens de siste 5 år i Norge

29.09.2015

32

Effekt av kjemoterapi ved metastatisk malignt melanom

Medikament Antall Pasienter CR+PR % 95% CI (%)

Decarbazine 1936 382 (20) 18-22

Temozolomide 56 12 (21) 11-32

Carmustine (BCNU) 122 22 (18) 11-25

Lomustine (CCNU) 270 35 (13) 9-17

Fotemustine 153 37 (24) 17-31

Cisplatin 188 43 (23) 17-29

Carboplatin 43 7 (16) 5-27

Vinblastine 62 8 (13) 5-21

Vindesine 273 39 (14) 10-18

Paclitaxel 65 12 (18) 9-28

Docetaxel 26 4 (15) 2-29

CR: complete response; PR: partial response; 95% CI: confidence interval for response rates.Adapted from Atkins, MB, The role of cytotoxic chemotherapeutic agents either alone or in combination with biological response modifiers, In: Molecular Diagnosis, Prevention & Therapy of Melanoma, Kirkwood, JK (Ed), Marcel Dekker, 1997, p. 219

BRAF er en attraktiv target

Aktivert BRAF fører til hyperaktivering av MEK (Mitogen activated protein kinase) dermed økt celle deling.

29.09.2015

33

BRAF hemmer• BRAF er et gene som produserer protein B-raf, som

finnes i cellemembranen av kreftceller.

• Hemming av BRAF kan redusere celledeling i svulsten.

• 2 anti-BRAF:

• Vemurafenib (Zelboraf).

• Dabrafenib (Tafinlar).

Genetiske mutasjoner i melanomer

~55%

29.09.2015

34

Forskjellige effekter av BRAF inhibition i BRAFV600

mutert melanoma og BRAF wild type

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAFV600

BRAFV600 mutert melanoma BRAF wild type celler

MAPK signaling

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAFV600

PLX4032

MAPK signaling

CRAF

MEK1/2

ERK

P

P

BRAF

MAPK signaling

RAS

29.09.2015

35

BRAF hemmer (Vemurafenib)

BRAF hemmer (Vemurafenib)

29.09.2015

36

PET-CT av pasient med metastatisk malignt melanom; 2 uker etter oppstart med BRAF hemmer

McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350.

Før behandling 15 uker 23 uker

BRAF hemmer (Vemurafenib)

29.09.2015

37

BRAF hemmer (Vemurafenib)

God respons, men kortvarig

• En annen BRAF hemmer…..

• Dabrafenib (Tafinlar)

29.09.2015

38

MEK hemmer

• MEK (mitogen-activated protein kinase enzymes)

er en kjede av celleproteiner som formidler signal

fra reseptor på overflaten av cellen til DNA i

cellekjernen.

• Hemming av MEK reseptor kan hemme

deling av kreftceller.

• Trametinib, Selumetinib, Binimetinib, Cobimetinib

• Trametinib

.

29.09.2015

39

MEK hemmer (Trametinib)

29.09.2015

40

Hva med å kombinere BRAF hemmer

og MEK hemmer?

BRAF+MEK hemmer (CoBRIM)

29.09.2015

41

29.09.2015

42

29.09.2015

43

Immunterapi

• Bruke immunsystemet for å bekjempe kreftceller.

• Enten gi immunstoffer eller stoffer som stimulere

immunsystemet.

• Etablert behandling i mange ti år for en rekke

immunmedierte og infeksiøse sykdommer.

• 1.immunterapi var Rituximab for lymfom, 1997.

29.09.2015

44

Sir Frank Macfarlane Burnet (1899-1985)

“small accumulations of tumor cells may develop and because of their possession of new antigenic potentialities provoke an effective immunological reaction with regression of the tumor and no clinical hint of its existence”

Immunterapi typer

• 1. Cytokiner, Interleukiner og Interferon.

• 2. Cancer vaksiner: under utvikling.

• 3. Monoklonalt antistoff:

• Alemtuzumab (Campath) Lymfomer

• Bevacizumab (Avastin) Colorektal cancer

• Cetuximab (Erbitux) Colorektal cancer

• Ipilimumab (Yervoy) Malignt melanom

• Ofatumumab (Arzerra) KLL

• Panitumumab (Vectibix) Colorektal cancer

• Rituximab (Rituxan) Lymfom

• Trastuzumab (Herceptin) Breast cancer, Ventrikkel cancer

• Pembrolizumab (Keytruda) Malignt melanom

• Nivolumab (Opdivo) Malignt malanom

29.09.2015

45

To helt forskjellige mekanismer av effekt

Målet er immunsystemet

Målet

er

tumor

Immunterapi Targeted-terapi

Kan immunsystemet være en viktig

våpen i kampen mot kreft?

29.09.2015

46

Svaret er: Ja

• T-celler i tumor gir bedre prognose ved noen kreftsykdommer:

Mindre avansert stadium

Fravær av metastaser

Økt overlevelse

Mindre risiko for tilbakefall

• Ved nedsatt immunsystem er risikoen for å utvikle visse kreftformer høyere:

HIV pas.

Transplanterte pasienter

Hematopoietic Stem cell

NK cells

Macrophages

Dendritic cells

B cells

T cells

.

Myeloid-

derived cells

Present antigens

derived from

pathogens and

nascent tumor cells to

immune cells,

including T cells, B

cells, and

NK cells

Lymphoid-

derived cells

Eradicate

pathogens and

nascent tumor cells

through their

response to

antigens that are

not expressed in

normal tissue

The Immune System Can Fight Tumors Via A

Variety of Functionally Specialized Cells1Immunsystemet kan kjempe svulster ved

bruk av en rekke spesielle celler

29.09.2015

47

Tumorceller kan uttrykke flere antistoffer, som ikke er tilfelle ved normale celler

TUMOR

CELLENORMAL CELLE

Tumorceller frigjør forskjellige

antistoffer som blir identifisert som

ukjente molekyler og utløser en

immunrespons.

Normale celler frigjør molekyler som blir

fanget opp av antigenpresenterende

celler uten det utløses en immunrespons.

TUMOR

Antistoffer frigjøres av kreftceller og

blir fanget opp av Dendrittiske celler

Dendritic cell

T-celler er viktig del av immunsystemet for å

oppdage og ødelegge kreftceller

29.09.2015

48

Kan kreftceller bremse kroppens

immunrespons?

1. Stopper antistoff frigjøring

2. Frigjør immunsuppressive cytokiner og

rekruttere immunsuppressive celler

3. Utnyttelse av immun sjekkpunkter (PD-1)

Dendritic

cell T cell

MHC

B7

TCR

CD28

Antigen

CTLA4

Ipilimumab binder seg til CTLA4 og opphever effekten av CTLA4 (økt T-celle proliferasjon)

29.09.2015

49

Survival Rate Ipi + gp100 N=403Ipi + pbo

N=137gp100 + pbo

N=136

1 year 44% 46% 25%

2 year 22% 24% 14%

Ipilimumab øker total overlevelse

Ipi + gp100 (A)

Ipi alone (B)

gp100 alone (C)

1 2 3 4Years

29.09.2015

50

Bivirkninger av Ipilimumab skal alltid håndterses med respekt!

% av pasienter

irAE

Ipi + gp100N=380

Ipi + pboN=131

gp100 + pbo

N=132

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Organ 9.7 0.5 12.2 2.3 3.0 0

Hud 2.1 0.3 1.5 0 0 0

GI 5.3 0.5 7.6 0 0.8 0

Endocrin 1.1 0 2.3 1.5 0 0

Lever 1.1 0 0 0 2.3 0

Dødsfall 1.3 1.5 0

29.09.2015

51

Konklusjon

• Signifikant bedring i total overlevelse for

pasienter med metastatisk malignt melanom

som allerede har fått annen 1. linjesbehandling.

• Langvarig effekt hos ca. 4.del av pasienter.

• Livstruende bivirkninger for noen pasienter.

Kan Vemurafenib øke effekt av immunterapi?

29.09.2015

52

År

Immunotherapy BRAF hemmer

ove

rle

ve

lse

Ove

rle

ve

lse

1 2 30 1 2 30År

Kombinasjon av immunterapi og BRAF hemmer

Kombinasjon

Ove

rle

ve

lse

1 2 30År

?

PD-1 hemmer

29.09.2015

53

PD-1

• Programmert celledød protein 1 er en reseptor

som finnes i celleoverflater.

• PD-1 virker som en immun checkpoint og spiller

en viktig rolle i å nedregulere immunsystemet ved

å forhindre aktivering av T-celler.

• Hemming av PD-1 reseptor kan gi antitumor effekt.

29.09.2015

54

PD-1 hemmere

• Pembrolizumab (Keytruda)

• Nivolumab (Opdivo)

• Pidilizumab (CT-011)

Pembrolizumab

29.09.2015

55

Kaplan–Meier Estimates of Progression-free and Overall Survival.

Konkulsjoner

• 6 mnd. PFS:

47.3% for pembrolizumab hver 2. uke.

46.4% for pembrolizumab hver 3.uke.

26.5% for ipilimumab.

• 12- mnd. overlevelse:

74.1% pembrolizumab hver 2. uke.

68.4% pembrolizumab hver 3.uke.

58.2% for ipilimumab

• Bedre toleranse og mindre bivirkninger for Pembrolizumab sammenlignet

med Ipilimumab.

29.09.2015

56

Pembrolizumab

• Dose: 2mg/kg hver 3 uke.

• 60kg x 2= 120mg

• 50mg=20,000 nok

• dvs: ca 50,000 NOK per behandling

• Behandlingen gis kontinuerlig til progresjon eller

uakseptabel toksisitet.

Nivolumab

• PD-1 hemmer

• 3 mg/kg i.v. i løpet av 60 mnt. hver 2. uke.

• Kost: 30,000 NOK per mnd.

29.09.2015

57

Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma

James Larkin, M.D., Ph.D., Vanna Chiarion-Sileni, M.D., Rene Gonzalez, M.D., Jean Jacques Grob, M.D., C. Lance Cowey, M.D., Christopher D. Lao, M.D., M.P.H., Dirk

Schadendorf, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Michael Smylie, M.D., Piotr Rutkowski, M.D., Ph.D., Pier F. Ferrucci, M.D., Andrew Hill, M.D., John

Wagstaff, M.D., Matteo S. Carlino, M.D., John B. Haanen, M.D., Michele Maio, M.D.,

Ph.D., Ivan Marquez-Rodas, M.D., Ph.D., Grant A. McArthur, M.D., Paolo A. Ascierto, M.D., Georgina V. Long, M.D., Margaret K. Callahan, M.D., Ph.D., Michael

A. Postow, M.D., Kenneth Grossmann, M.D., Mario Sznol, M.D., Brigitte Dreno, M.D., Lars Bastholt, M.D., Arvin Yang, M.D., Ph.D., Linda M. Rollin, Ph.D., Christine

Horak, Ph.D., F. Stephen Hodi, M.D., and Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D.

N Engl J MedVolume 373(1):23-34

July 2, 2015

Progression-free Survival

29.09.2015

58

Respons til behandling

Bivirkninger

29.09.2015

59

Konklusjoner

• Signifikant bedring i PFS hos pasienter som fikkNivolumab alene eller Nivolumab+Ipilimumabsammenlignet med Ipilimumab alene.

• Grad 3 eller 4 bivirkninger:

16.3% Nivolumab

55.0% Nivolumab+Ipilimumab

27.3% Ipilimumab

Lovende resultater av immunterapi

• Lungekreft

• Ventrikkelkreft

• Nyrekreft

• Brystkreft

• Colorektalkreft

29.09.2015

60

Fordeler for de nye målrettede antineoplastiske midlene

• Direkte effekt på kreftceller.

• Mindre effekt på frisktvev.

• Mindre toksisitet og bivirkninger.

• Gi flere behandlingsalternativer.

• Bedre prognose/overlevelse.

29.09.2015

61

• Aldri skade

• Av og til helbrede

• Ofte lindre

• Alltid trøste

Hippokrates

”Ulemper” for de nye målrettede antineoplastike midlene

• Bivirkninger.

• Kostnad.

• Ukontrollert antall studier og medikamenter.

• Forvirrende for pasient og behandler?

29.09.2015

62

Genomsekvensering

• Teste kreftsvulster for mutasjoner i gener som har

klinisk betydning.

• Gi muligheter for tilpasset kreftbehandling man

tidligere knapt har kunne drømme om.

• Kreft bør behandles ut fra hvilke genetiske

endringer som har bidratt til kreftutviklingen.

• Identifisere pasienter som kan ha nytte av å delta

i kliniske studier.

Norwegian Cancer Genomics Consortium

• Analysere alle menneskets 22 000 gener

for å finne mutasjonene i kreftsvulstene.

• Kartlegger genfeil i svulster hos flere

grupper kreftpasienter: bryst, melanom,

tarmkreft.

• Avanserte maskiner kan sekvensere små

mengder av DNA.

29.09.2015

63

Pris for genomsekvensering

• Initialpris i 2007: 2,1 million NOK.

• Pris nå: < 6000 NOK.

29.09.2015

64

«Ikke alle skritt fremover er et fremskritt»

Utfordringer ved genomsekvensering

• Utfordringer av medisinsk, praktisk, etisk og

juridisk karakter.

• Helsepersonell i Norge behandler pasienter

som har fått resultat av gentester og trenger

råd om genetiske risikoinformasjon.

• Hver pasient får sin egen sykdom.

29.09.2015

65

Kan genomsekvensering ha betydning

for fremtidens klinisk praksis?

29.09.2015

66

Oppsummering• Kreft er en genetisk, men som regel ikke arvelig sykdom.

• God kreftbehandling forutsetter forståelse av cancer biologi.

• Kreftbehandling blir mer og mer komplisert, multimodalt og kostbart.

• Persontilpasset kreftbehandling har allerede kommet inn i den kliniske hverdagen.

• Fremtidens kreftbehandling er mindre basert på hvilke organer og celletyper kreftcellene har kommet fra.

• Immunterapi er revolusjon og paradigmeskifte.

• Gensekvensering kan være lovende.

• Enorm forskning og flere strategier er under utvikling.

29.09.2015

67

Referanser• Kurs i tumorbiologi, Legeforeningen, HUS.

• Genomsekvensering for persontilpasset kreftbehandling, Skotheim et al,Nr. 21-12.nov 12. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:2406 – 8.

• Individualisert kreftbehandling - dagens situasjon og fremtidige muligheter. Åse Bratland, Kreft og kirurgiklinikken, DNR, OUS.

• Individuell genomsekvensering. D E Undlien. Nr. 3 – 7. februar 2012. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:264, doi:10.4045/tidsskr.11.1490.

• Intern undervisning ved Israr Hussain, ABK, SUS.

• Nature.com

• NEJM

• FDA

• Uptodate

• Pubmed

• Folkehelseinstitutt

• Oncolex

• SSB

• ESMO

• ASCO

• Felleskatalogen

• Kreftgenomikk.no

• Kreftregisteret

• MD Anderson

• Cancer Research UK

• Time.com

• WHO

• Intern praksis ved ABK, SUS

• Hjemmesider til diverse legemidler

• Wikipedia

• Bilder fra internett

29.09.2015

68