Biofarm Farmacoc

Biofarmacia yFarmacocinticaBsica

Antonio M Rabasco lvarez

L a Biofarmacia estudia la influencia de la formulacin y la tcnicade elaboracin de un medicamento sobre su actividad teraputi-ca. En ella se consideran los efectos de la forma de dosificacin so-bre la respuesta biolgica y los factores que pueden afectar al prin-cipio activo y a la forma farmacutica que lo incluye.

La Farmacocintica explica la permanencia del frmaco en el orga-nismo, cuantificando todos los procesos que se producen.

El inters bsico del estudio de estas materias se basa en determi-nar las dosis ms adecuadas y el intervalo de administracin en for-mas farmacuticas de biodisponibilidad ptima. Por otra parte, permi-te predecir y calcular la concentracin de los frmacos en diferentesrganos, con el fin de instaurar un rgimen teraputico ptimo.

El conjunto de procesos que caracterizan la evolucin temporal deun medicamento, tras ser administrado a un organismo, en determi-nadas condiciones y bajo una va de administracin especfica, sedenomina LADME.

El acrnimo LADME est formado por las iniciales de las cinco eta-pas que pueden llegar a producirse durante el trnsito del medica-mento por el organismo: liberacin, absorcin, distribucin, metabo-lizacin y excrecin. Globalmente, la metabolizacin y excrecinpueden agruparse bajo el trmino eliminacin y, junto con la distri-bucin, reciben la denominacin de disposicin (Figura 1).

LIBERACIN

Constituye la salida del frmaco de la forma farmacutica que lotransporta. Por lo general, implica la disolucin del frmaco en algnmedio corporal. Mediante la aplicacin de procesos farmacotcnicosadecuados se puede conseguir modular la velocidad de liberacin,pudindose liberar rpidamente o, de forma alternativa, efectuarsede un modo mucho ms lento.

Entre los factores que influyen en la velocidad de liberacin pue-den citarse (Tabla I):

Tamao de partcula del frmaco. Para una misma cantidad, unmenor tamao de partcula dar lugar a un aumento de la superficiede contacto entre el frmaco no disuelto y el medio de disolucin y,

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Biofarmacia y Farmacocintica Bsica

C O N C E P T O S G E N E R A L E S E N F A R M A C O L O G A

por tanto, a una mayor velocidad de disolucin. Por ello, en el casode los frmacos muy poco solubles en agua, como por ejemplo gri-seofulvina, es habitual utilizar polvo micronizado con el fin de conse-guir incrementar su velocidad de disolucin.

Pero no todo son ventajas: al disminuir el tamao de partcula, au-mentar su reactividad y, por tanto, la posibilidad de degradacin si elfrmaco es inestable en el medio gstrico o provocar efectos indesea-bles locales, si se trata de productos irritantes (Figura 2).

Solubilidad del frmaco: por regla general, los frmacos suelenser cidos o bases dbiles. Por ello, su solubilidad vara enorme-mente en funcin del pH del medio donde se encuentren.

As, los frmacos bsicos se disuelven mucho ms fcilmente en unmedio cido, como el gstrico, mientras que los cidos lo hacen pre-ferentemente en medio alcalino. De este modo, pequeas modifica-ciones del pH del medio de disolucin pueden hacer variar la solubili-

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FORMULACION A

FORMULACION B

Tiempo (h)

Con

cen

trac

in

pla

smt

ica

(mg

/ml)

0 1 2 3 4 6

2,0

4,0

6,0

8 10 12 14 16 201/2

Figura 1. Curvas de concentracin-tiempo para cantidades iguales de frmaco y formulaciones diferentesen administracin oral. (Cortesa de D.I. Chodos and A.R. Di Santo, Fuente interna).

B I O F A R M A C I A Y F A R M A C O C I N T I C A B S I C A

dad de una determinada sustancia y, por ello, aumentar o disminuir lafraccin ionizada, que es la ms soluble en agua, con las consiguien-tes implicaciones que conlleva a efectos de disolucin y absorcin.

Pero, adems, existen otros factores que influyen de forma nota-ble sobre la solubilidad de un frmaco: tal es el caso de la formacinde sales y steres o la eleccin de diferentes polimorfos.

Formulacin del medicamento: el tipo de excipientes que se inclu-yan en la formulacin juega un importante papel, ya que segn seasu naturaleza hidrfila o lipfila pueden favorecer o dificultar elcontacto entre el frmaco y los lquidos corporales, hidrfilos, y asmodificar su velocidad de disolucin.

Tcnica de elaboracin: en algunas formas farmacuticas, la tc-nica de elaboracin utilizada no presenta mucha relevancia en cuan-to a los aspectos de liberacin pero, en ciertos casos, como en loscomprimidos, puede ser un factor determinante.

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mg

/ml

0

0,5

1,0

Griseofulvina micronizada 500 mg

Griseofulvina ultramicronizada 250 mg

Griseofulvina ultramicronizada 500 mg

2 4 6 8 10 12 24

Tiempo (h)

Figura 2. Concentraciones plasmticas de griseofulvina tras dosis nica en formas micronizada y ultrami-cronizada. (Adaptado de Barret y Bianchini, con la autorizacin de Therapeutic Research Press, Inc.).


Tipo de forma farmacutica utilizada: junto a la formulacin y ala tcnica de elaboracin, la forma galnica adoptada por el medi-camento posibilita la obtencin de velocidades de liberacin ms omenos rpidas en funcin de los deseos del fabricante.

De modo muy general, la velocidad de liberacin de las diferen-tes formas galnicas va a mantener, de mayor a menor, el siguien-te orden: soluciones acuosas, emulsiones O/A, soluciones oleo-sas, emulsiones A/O, suspensiones acuosas y suspensionesoleosas para las formas lquidas.

En el caso de las formas slidas: polvos y granulados, cpsulas degelatina duras, comprimidos y grageas.

ABSORCIN

Podra afirmarse que es la verdadera entrada del frmaco en el or-ganismo, atravesando diferentes membranas. Evidentemente, slocabe hablar de absorcin en el caso de una administracin extrava-sal, ya que si un medicamento se administra directamente en un va-so sanguneo, no se produce ni liberacin ni absorcin.

La absorcin implica el paso de las molculas del frmaco a travsde una o ms membranas biolgicas, antes de llegar a la circulacinsistmica. Por tanto, es necesario describir brevemente las caracte-rsticas de estas membranas.

La membrana celular est constituida por una doble capa de fosfo-lpidos, que orientan sus cadenas hidrocarbonadas, hidrfobas, ha-cia el interior, frente a frente. La parte hidrfila de dichas molculasse orienta hacia el exterior, estando en contacto con los mediosacuosos extra e intracelulares.

Por otra parte, existen protenas globulares que se sitan recu-briendo algunas zonas o incluyndose entre los lpidos, as como po-ros de dimetro variable, entre 8 y 80 , aproximadamente, segn eltipo de membrana (Figura 3).

El paso de los frmacos a travs de estas membranas puede efec-tuarse siguiendo diferentes vas:

Difusin pasiva: es el mecanismo de absorcin ms utilizado porlos frmacos. El flujo del frmaco a travs de la membrana se lleva

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Tabla I

FA C T O R E S Q U EI N F L U Y E N E N L AV E L O C I D A D D E

L I B E R A C I N

Tamao de partculadel frmaco: superficie.

Solubilidad delfrmaco:- pH del medio.- Formacin de salesy steres.- Eleccin de diferentespolimorfos.

Formulacin delmedicamento.

Tcnica deelaboracin.

Tipo de formafarmacutica.


a cabo debido a la existencia de un gradiente de concentracin. Si-gue una cintica de primer orden, en la que la velocidad de transfe-rencia es proporcional a la concentracin del frmaco en el lugar deabsorcin. La velocidad de difusin es funcin directa de la superfi-cie de absorcin, del coeficiente de difusin del frmaco a travs dela membrana y de la diferencia de concentraciones a un lado y otrode la misma; es funcin inversa del espesor de la membrana. La di-fusin pasiva no requiere gasto de energa.

Filtracin: en este caso, el paso del frmaco a travs de la mem-brana se efecta a travs de los pequeos poros que la atraviesan.Puede ser til solamente en el caso de pequeas molculas hidro-solubles. No gasta energa.

Transporte activo: este tipo de mecanismo se efecta en contrade un gradiente de concentracin. Necesita transportadores, puedesufrir procesos de saturacin y necesita un aporte de energa. No esdemasiado utilizado en el caso de los frmacos.

Difusin facilitada: tambin utiliza transportadores. Se distinguedel transporte activo en que no se lleva a cabo en contra de un gra-diente de concentracin y, por tanto, no consume energa. Poco utili-zada para frmacos.

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Figura 3. Esquema tridimensional de la membrana celular segn S.J. Singer yG.L. Nicolson (Science, 175: 720-731). Los crculos representan los polos hidr-filos de las molculas de lpidos, mientras que las lneas suponen los cidos gra-sos lipfilos de esas mismas molculas. Las imgenes globulares representanprotenas. (Reproduccin autorizada).


Pinocitosis y fagocitosis: en este caso, la membrana se invagina,englobando una gota de lquido extracelular (pinocitosis) o una part-cula slida (fagocitosis), para depositarla, posteriormente, en el in-terior de la clula. Es poco habitual.

Por regla general, los frmacos se absorben mediante difusin pa-siva o mediante difusin convectiva (paso a travs de poros). Paraque puedan producirse estos procesos es necesario que el principioactivo se encuentre disuelto en el lugar de absorcin. Por ello, en elcaso de ciertos frmacos muy poco solubles, la disolucin es unaetapa limitante de la absorcin. Segn la va de administracin selec-cionada, el proceso de absorcin presentar ciertos matices particu-lares, como se expone a continuacin.

VA ORAL

Cuando se administra un medicamento por va oral, ste debe su-perar diferentes etapas antes de acceder a la circulacin general.Despus de pasar por el esfago, el medicamento llega al estma-go, lugar inespecfico de absorcin, con un pH cido que oscila entorno a las 2 unidades. Debido a ello, la disolucin de los frmacoscidos queda dificultada, mientras que la de los bsicos se va a en-contrar favorecida.

Por otra parte, los frmacos cidos se encuentran mayoritariamen-te en forma no ionizada, liposoluble, lo que contribuira a su absor-cin, mientras que en los bsicos predominar la forma ionizada,ms hidrosoluble, lo que dificulta el paso a travs de las membranaspor difusin pasiva.

Es necesario recordar tambin que ciertas sustancias son inesta-bles en el medio cido gstrico. Por ello, si permanecen durante de-masiado tiempo en l pueden sufrir cierta degradacin, lo que darlugar a un descenso del grado o intensidad de absorcin.

A continuacin, el frmaco, disuelto o no, accede a travs del plo-ro al intestino delgado, donde encontrar un pH que oscila entre las5,5 y 7,5 unidades, aproximadamente. En este lugar se va a produ-cir la absorcin de la mayora de los frmacos, ya que se trata deuna zona especficamente preparada para ello debido a una serie defactores. Entre ellos se debe citar, en primer lugar, la gran superficie

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disponible para la absorcin, pero no slo por su longitud (600 cmen el hombre, aproximadamente), sino sobre todo por los pliegues,vellosidades y microvellosidades que hacen que la superficie totalefectiva de absorcin sea de unos 200 m2 en un adulto.

Otro factor importante que hay que tener en cuenta es el flujo san-guneo, bastante ms elevado en este lugar (1.000 ml/min) que enel estmago (250 ml/min). En tercer lugar, se puede citar la presen-cia de la bilis que se vierte en el duodeno, lo que favorecer la ab-sorcin de los frmacos a travs de diferentes mecanismos.

Asimismo, se debe mencionar que aquellos frmacos que se ab-sorban por mecanismos activos, con ayuda de los transportadores,solamente podrn hacerlo a este nivel, puesto que es el nico lugardel tracto gastrointestinal donde se encuentran presentes.

Pero, al igual que suceda en el estmago, en el intestino delgadotambin se puede producir la degradacin de algunos principios acti-vos debido, sobre todo, a ciertas enzimas situadas en el lumen o enla pared intestinal. Este es el caso de clorpromazina, flurazepam, le-vodopa, pentazocina, fenilefrina y salbutamol, entre otros.

Finalmente, a travs de la vlvula leocecal, se accede al colon. Enla mayora de los casos, el frmaco ya se habr absorbido en su to-talidad, si bien, en otras ocasiones, puede que no lo haya hechocompletamente y quede algo disuelto, o que incluso permanezcacierta cantidad remanente por disolver, si su velocidad de disolucines demasiado baja.

El colon es un lugar inespecfico de absorcin, mostrando caracte-rsticas mucho ms desfavorables que el duodeno, yeyuno e leon aestos efectos. Al igual que en casos anteriores, los frmacos pue-den sufrir cierta degradacin, principalmente, debida a enzimas pro-cedentes de la flora bacteriana colnica.

Una vez que el frmaco ha sido absorbido en cualquier lugar deltracto gastrointestinal, es transportado por la vena porta hasta el h-gado, debiendo atravesar este rgano antes de llegar a la circulacingeneral. Si el frmaco se metaboliza considerablemente a este nivel,sufrir una importante degradacin, accediendo a la circulacin sis-tmica slo una cierta fraccin de la cantidad absorbida.

Este proceso recibe el nombre de efecto de primer paso heptico ypuede conducir a una reduccin e, incluso, a la desaparicin de la

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actividad del frmaco. Entre los frmacos que sufren este procesopueden citarse: codena, lidocana, morfina, imipramina, pentazoci-na y propranolol.

Tambin es necesario subrayar la importancia que puede ejercerla velocidad de vaciado gstrico sobre la intensidad y/o velocidadde absorcin de ciertos frmacos. De forma muy general, se puedeafirmar que una menor permanencia del frmaco (cido o bsico)en el estmago va a dar lugar a un aumento en su velocidad de ab-sorcin, si se hace a travs de mecanismos pasivos. Por el contra-rio, los que sufran procesos activos de absorcin y aqullos que po-sean una velocidad de disolucin muy baja, tendrn una menorintensidad de absorcin.

Entre los factores fisiolgicos y patolgicos que pueden acelerar lavelocidad de vaciado gstrico pueden citarse la ingestin de lqui-dos, bebidas fras, el ejercicio fsico moderado, la existencia de l-cera duodenal, etc. Entre los que la disminuyen se pueden mencio-nar los alimentos (sobre todo si son ricos en lpidos), un aumentoen la viscosidad o presin osmtica del contenido gstrico, el ejer-cicio fsico fuerte, la mayora de los procesos patolgicos a nivelgstrico, etc. (Tabla II).

VA SUBLINGUAL

La administracin de los medicamentos por esta va permite evitar elpaso del frmaco por el hgado, ya que la cantidad absorbida pasa, atravs de las venas maxilares y sublinguales, a las venas yugulares,siendo stas afluentes subsidiarias de la vena cava superior. La ab-sorcin se efecta a travs de la mucosa sublingual, zona muy vascu-larizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad.

La principal limitacin que encuentra el frmaco a ese nivel es lapoca superficie disponible de absorcin, por lo que slo los frma-cos con gran potencia farmacolgica pueden ejercer una accin sis-tmica por esta va. Adems de obviar el efecto de primer paso he-ptico, entre las ventajas de esta administracin puede destacarseel hecho de que se evita el trnsito del frmaco a travs de todo eltracto gastrointestinal, eludiendo, de este modo, el ataque de lasenzimas digestivas, pH cido y flora intestinal, as como las interfe-rencias de los alimentos (Tabla III).


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V A O R A L

Estomgo: lugar inespe-cfico de absorcin (pH = 2).

Intestino delgado:- Lugar especfico (pH =5,5-7,5).- Gran superficie disponi-ble (200 m2).- Flujo sanguneo elevado(1.000 ml/min).- Presencia de bilis.- Degradacin de algunosfrmacos.

Colon: lugar inespecfi-co de absorcin.

Tabla II

V A S U B L I N G U A L

Zona muy vasculari-zada (pH ~ neutralidad).

Poca superficiedisponible.

Evita el paso delfrmaco por el tractogastrointestinal.

Evita las interferen-cias de los alimentos.

Evita el efecto deprimer paso heptico.

Tabla III


VA PARENTERAL

En esta va de administracin, el medicamento se inyecta directa-mente dentro del organismo, bien de forma intravenosa, en la queno existe fase de absorcin ya que el frmaco accede directamentea la sangre, bien de forma extravasal, en la que el medicamento seinyecta en otros lugares, principalmente a nivel subcutneo o intra-muscular. Los lquidos inyectados por estas dos vas se reparten enel tejido conjuntivo subcutneo o en la trama conjuntiva que rodealos fascculos musculares, producindose a partir de esos lugaresla absorcin.

Entre los factores que la modifican pueden citarse algunos referen-tes al organismo receptor (edad, talla y peso corporal, temperatura,flujo sanguneo, pH, viscosidad del medio, etc.) y otros relacionadoscon la forma galnica de administracin del preparado, ya sea porciertas caractersticas del frmaco (coeficiente de reparto, peso mo-lecular, pka, o, en el caso de suspensiones, tambin la forma cristali-na, solubilidad y tamao de la partcula) o debidos a la formulacin(vehculo acuoso u oleoso, soluciones o suspensiones, pH, presenciade agentes viscosizantes, vasoconstrictores o promotores de la ab-sorcin, volumen de lquido inyectado, etc.). Adems, en ciertas oca-siones, el modo en el que se administra el inyectable puede ejerceruna importante influencia sobre su velocidad de absorcin.

De forma general, se puede afirmar que, en igualdad de condicio-nes, la velocidad de absorcin de estos preparados a partir del lugarde inyeccin, ser ligeramente superior en el caso de la administra-cin intramuscular, debido sobre todo a la existencia de un mayorflujo sanguneo (Tabla IV).

VA RECTAL

Al administrar por esta va preparados semislidos, como los su-positorios, la absorcin se producir exclusivamente en la ampollarectal, mientras que las formas lquidas, enemas, pueden accederhasta el colon. En ambos casos, el mecanismo seguido es la difusinpasiva, constituyendo un factor limitante la escasa superficie de ab-sorcin de la ampolla rectal, de 200 a 400 cm2. La vascularizacin aeste nivel est integrada por las venas hemorroidales inferiores, me-

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V A PA R E N T E R A L :FA C T O R E S Q U E

M O D I F I C A NL A A B S O R C I N .

Organismo receptor:- Edad y talla.- Peso corporal.- Temperatura.- Flujo sanguneo.- pH del medio.- Viscosidad del medio.

Forma farmacutica. - Frmaco:

- Coeficiente de reparto.- Peso molecular.- pKa.- Forma cristalina.- Solubilidad.- Tamao de partcula.

- Formulacin:- Naturaleza del vehculo.- Soluciones o suspensiones.- pH del inyectante.- Viscosizantes.- Vasoconstrictores.- Promotores.- Volumen inyectado.

Modo de administra-cin.

Tabla IV


dias y superiores, desembocando las dos primeras, inferiores y me-dias, en las venas ilacas internas que, a su vez, llegan hasta la venacava inferior, con lo que se evita el trnsito inicial por el hgado y, porconsiguiente, un posible efecto de primer paso heptico.

Por el contrario, las hemorroidales superiores acceden a la venamesentrica inferior, que ingresa en la vena porta. Por ello, puedeproducirse cierta biotransformacin heptica presistmica. Los fac-tores que afectan a la absorcin por esta va son similares a los co-mentados previamente pero, por regla general, podra aseverarseque la absorcin de un frmaco se favorecer mediante la utilizacinde un excipiente en el que sea poco soluble.

VA PERCUTNEA

La piel es el rgano ms extenso y accesible del cuerpo humano.Es una capa elstica, rugosa, con capacidad para autorregenerarse.Tiene slo unos milmetros de grosor y separa el interior del organis-mo del medio ambiente exterior. Est constituida por tres capas detejidos: epidermis, dermis e hipodermis, unidas entre s en toda suextensin. Cuando se administra un medicamento por va tpica, sepretende conseguir uno de los siguientes fines:

a) Que se mantenga en la cara ms externa de la piel.

b) Que penetre en el interior de la piel.

c) Que acceda hasta la circulacin general.

En realidad, slo se podra hablar de absorcin percutnea en eltercero de los casos, en el que se produce el acceso del frmacoaplicado por va tpica al torrente circulatorio.

Como el sistema vascular no presenta ningn tipo de accesibili-dad desde el exterior, es necesario atravesar la barrera cutnea y,por ello, cabe hablar de penetracin como el paso de un determina-do compuesto al interior de una capa de la piel; permeacin, comola difusin de ese compuesto a travs de las capas de la piel; y ab-sorcin, que sera el acceso del frmaco al torrente sanguneo atra-vesando la membrana de un vaso.

La piel es mucho menos permeable que cualquier otro epitelio derevestimiento, de ah que la absorcin se va a encontrar bastante

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ms limitada que por otras vas. En cualquier caso, presenta sufi-ciente permeabilidad, por lo que la penetracin y absorcin de unfrmaco se puede producir a travs de la piel y sus anejos de unaforma adecuada.

De los distintos componentes de la piel, la principal barrera limi-tante de carcter lipfilo es la capa crnea, que presenta una es-tructura extremadamente densa y con una elevada cohesin entresus clulas cornificadas.

Por citar un dato, y a ttulo de ejemplo comparativo, se ha obser-vado que el coeficiente de difusin de las molculas a travs de es-ta capa es de mil a un milln de veces inferior al que se observa enotras membranas celulares. Evidentemente, si por alguna razn fal-tara esta capa crnea, la absorcin se efectuara de un modo mu-cho ms rpido.

VA PULMONAR

La absorcin se produce, exclusivamente, por difusin pasiva atravs de las membranas de los bronquios, bronquiolos y alvolos.

Dada la gran superficie existente a este nivel (de 100 a 200 m2,segn diferentes autores) y el elevado flujo sanguneo que poseenlos pulmones, se puede afirmar que esta va constituye una excelen-te entrada de frmacos en el organismo.

FACTORES

Como resumen, los factores que ms influyen sobre la absorcinde los frmacos por las diferentes vas son:

a) Dependientes del frmaco: hidrosolubilidad, coeficiente de re-parto, peso molecular, pKa.

b) Dependientes del lugar de absorcin: tipo o naturaleza del lugarde absorcin, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de con-tacto, pH del medio del lugar de absorcin.

c) Dependientes de factores farmacotcnicos (indirectos): tipo deformulacin y de forma farmacutica (Tabla V).

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FA C T O R E S Q U EI N F L U Y E N S O B R E

L A A B S O R C I N

Dependientesdel frmaco:- Hidrosolubilidad.- Coeficiente de reparto.- Peso molecular.- pKa.

Dependientes dellugar de absorcin:- Tipo o naturaleza.- Superficie disponible.- Flujo sanguneo.- Tiempo de contacto.- pH del medio.

Dependientes de fac-tores farmacotcnicos:- Formulacin.- Forma farmacutica.

Tabla V


PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOS CON LA ABSORCIN

En el momento de evaluar la absorcin de un frmaco es impor-tante distinguir dos aspectos: velocidad e intensidad de absorcin.

- La velocidad de absorcin hace referencia a la mayor o menor ra-pidez con que un frmaco pasa a la sangre.

- Por otra parte, la intensidad indica el porcentaje de frmaco quealcanza la circulacin sangunea.

Constante de velocidad de absorcin (ka): constituye una cons-tante de primer orden y se expresa en t1. La velocidad de absorcinviene dada por el producto de esta constante por la concentracinde frmaco disponible en el lugar de absorcin.

Area bajo la curva (AUC o ABC, segn se utilice terminologa an-glosajona o espaola): es un parmetro que indica el grado o la in-tensidad de absorcin que se consigue tras la administracin de unmedicamento.

Corresponde al rea existente entre el eje de abscisas y la curvaque se obtiene al representar las concentraciones plasmticas deun frmaco en funcin del tiempo. Viene expresada en unidades deconcentracin por tiempo.

tmx: tiempo necesario para llegar a la mxima concentracin plas-mtica. Se expresa en unidades de tiempo.

cmx: concentracin mxima plasmtica que se alcanza tras la ad-ministracin de un medicamento. Se expresa en unidades de con-centracin (Tabla VI y Figura 4).

DISTRIBUCIN

Despus de acceder a la circulacin general, el frmaco se repartepor todo el organismo transportado por la sangre.

Su comportamiento siempre es el mismo, con independencia de lava por la que se administre.

Una vez en el espacio vascular, los frmacos pueden unirse a pro-tenas plasmticas en un determinado porcentaje o penetrar en eri-trocitos u otras clulas sanguneas.

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A B S O R C I N :P A R M E T R O S

FARMACOCINTICOS.

Constante de veloci-dad de absorcin (ka).

Area bajo la curva(AUC, ABC).

tmx.

cmx.

Tabla VI


Por otra parte, el frmaco libre, que no ha seguido ninguna de lasdos vas anteriores, puede comportarse siguiendo dos posibilidades:filtrarse por los capilares, no atravesar las membranas celulares yquedar en espacios extravasculares o, lo ms usual, distribuirse adiferentes tejidos, donde permanece disuelto, difundiendo a travsde las membranas celulares.

FIJACIN A ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE

En la sangre, los frmacos pueden penetrar en los hemates, encuyo interior encontrarn un pH mayor que en la sangre debido al ex-ceso de cargas catinicas presentes en la hemoglobina.

Por ello, los aniones se fijan ms que los cationes y pueden acumu-larse en los eritrocitos; otros elementos formes, como los leucocitos,participan de forma poco frecuente en el transporte de los frmacos.

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Co

nce

ntr

aci

n p

lasm

tic

a

Tiempo

Cmx

tmx

Concentracin txica

Concentracin inefectiva

Intervalo de concentracinplasmtica teraputica

AUC

Figura 4. Evolucin de los niveles plasmticos en funcin del tiempo tras la administracin extravasal deun medicamento.


UNIN A PROTENAS PLASMTICAS

La unin de los frmacos con las protenas plasmticas se efecta atravs de enlaces reversibles, encontrndose en equilibrio la fraccinlibre y la unida a protenas plasmticas.

Las protenas mayoritarias que intervienen son: albmina, alfa-1-glicoprotena cida, globulinas y lipoprotenas.

El porcentaje de unin es variable, pudiendo oscilar desde 0 hastams del 99%. Este porcentaje de unin a protenas plasmticas sepuede considerar como una constante para cada frmaco, siendo in-dependiente de su concentracin plasmtica.

De modo muy general, se puede afirmar que los frmacos queson cidos dbiles se unen prioritariamente a la albmina, mien-tras que las bases dbiles lo hacen indistintamente a todas lasprotenas citadas anteriormente. A este respecto, el compor ta-miento de la albmina es totalmente diferente segn se trate defrmacos cidos o bsicos.

En el caso de los primeros, existen pocos lugares de unin y unagran afinidad; por tanto, es muy posible que se pueda producir satu-racin y desplazamiento de los lugares de unin por la administra-cin concomitante de otro frmaco cido. As ocurre, por ejemplo,con la fenilbutazona, salicilatos y sulfamidas.

Por el contrario, los frmacos bsicos presentan poca afinidad porla albmina y poseen un elevado nmero de lugares de unin; en es-te caso, se hace muy poco probable la existencia de saturacin o po-sibles desplazamientos por competicin.

Las consecuencias de la fijacin de los frmacos a las protenasplasmticas son numerosas:

La fraccin que se encuentra unida es farmacolgicamente inacti-va. Acta como si fuera un reservorio o una forma de transporte;permanece en la sangre, no siendo metabolizada ni excretada yconstituye una reserva mvil del frmaco. Solamente la fraccin li-bre se halla disponible para su distribucin a tejidos, la biotransfor-macin o la excrecin y es la que ejerce la accin farmacolgica.

Al unirse a las protenas puede aumentar la solubilidad del frmaco.Este es el caso del dicumarol, poco soluble en agua, que se disuelve

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bien en el plasma, ya que su unin a protenas plasmticas es del99%. Igual ocurre con otros frmacos muy lipfilos, insolubles en agua,que pueden ser transportados por las lipoprotenas plasmticas.

DISTRIBUCIN TISULAR

Constituye el proceso de reparto del frmaco en el conjunto de r-ganos y tejidos, efectundose este equilibrio de distribucin de unfrmaco en el organismo a diferente velocidad, segn el tipo de te-jido de que se trate.

Entre otros, los factores que de modo predominante influyen so-bre este proceso son: caractersticas fisicoqumicas del frmaco,su capacidad para unirse a protenas plasmticas, irrigacin del r-gano (inicialmente, la mayor per fusin sangunea de un rgano de-terminado suele implicar una mayor posibilidad del frmaco paraacceder a ese tejido concreto. Posteriormente, se produce una re-distribucin ms lenta a partir de estos tejidos hacia otros, menosirrigados, en la que intervienen otra serie de factores) y afinidadparticular del frmaco por un tejido especfico (en muchas ocasio-nes, se ha podido detectar cier to tropismo del frmaco hacia deter-minados tejidos, hecho que puede facilitar su accin farmacolgica.Tal es el caso, por citar algunos, de griseofulvina, que se depositaentre las laminillas de queratina en formacin, fenil butazona e in-dometacina, que tienden a acumularse en tejidos inflamados, o te-traciclinas, que suelen presentar alta concentracin en los tejidosen va de calcificacin, como los cartlagos de conjugacin y dien-tes) (Tabla VII).

Otros aspectos importantes relacionados con la distribucin:

Paso de la barrera hematoenceflica: el cerebro y lquido cefalo-rraqudeo se encuentran protegidos por un complejo sistema de ba-rreras que regulan la composicin del lquido cefalorraqudeo e impi-den el acceso de numerosos frmacos.

La barrera hematoenceflica est constituida por los capilares delcerebro que, de manera opuesta a otros capilares, estn formadospor clulas endoteliales estrechamente unidas por angostas zonasde unin, que obligan a las molculas a pasar a travs de la mem-brana y el contenido de la clula.

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D I S T R I B U C I N

Fijacin a elementosformes de la sangre.

Unin a prote nasplasmticas:- Enlaces reversibles.- Equilibrio libre-unida.- Porcentaje de uninvariable.- Naturaleza del frmaco.- Consecuencias.

Distribucin tisular:- Caractersticas delfrmaco.- Unin a protenasplasmticas.- Irrigacin del rgano.- Afinidad del frmaco porel tejido.

Tabla VII


Por regla general, las sustancias ionizadas o hidrosolubles tienenmucha dificultad para poder atravesar la barrera hematoenceflica,mientras que los compuestos liposolubles penetran en el cerebrode una forma fcil.

Paso de la barrera placentaria: existen numerosos frmacos que,administrados a la mujer durante la gestacin o en el momento delparto, pueden llegar al feto y repercutir en su desarrollo, producien-do efectos txicos o farmacolgicos.

La placenta se comporta como muchas otras membranas biolgi-cas con respecto a las sustancias extraas al organismo: las lipfi-las van a difundir fcilmente, mientras que las hidrfilas son pocoabsorbidas.

Pero, adems, puede comportarse como una membrana activa pa-ra las sustancias biolgicas necesarias para el feto, existiendo me-canismos de transporte activo y de difusin facilitada para ciertoscompuestos, como algunos iones, aminocidos, glucosa, etc. Porello, determinados frmacos con estructura similar a los anteriorescompuestos podran atravesarla.

PARMETROS FARMACOCINTICOSRELACIONADOS CON LA DISTRIBUCIN

Volumen aparente de distribucin (V): es un parmetro farmaco-cintico que permite medir la amplitud de la distribucin de un fr-maco en el organismo. La magnitud de este volumen aparente, fic-ticio, ser dependiente de la capacidad del frmaco para unirse aprotenas plasmticas o tisulares. Aqullos que presenten un altogrado de afinidad por los tejidos tendern a poseer elevados valo-res de volumen de distribucin, indicativo de una amplia difusin ti-sular del frmaco. Por el contrario, los que se unen en alta propor-cin a protenas plasmticas pueden mostrar valores altos o bajosen este parmetro. Viene expresado en unidades de volumen o vo-lumen/peso.

Porcentaje de unin a protenas plasmticas: oscila entre 0 hastams del 99%. Se puede considerar como una constante para cadafrmaco, siendo independiente de la va de administracin y de suconcentracin plasmtica (Tabla VIII).

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D I S T R I B U C I N :P A R M E T R O S

FARMACOCINTICOS.

Volumen aparente dedistribucin (V).

Porcentaje de unin aprotenas plasmticas.

Tabla VIII


ELIMINACIN

Una vez que el frmaco ha accedido a la sangre, el organismo, co-mo siempre que reconoce la entrada de una sustancia extraa, poneen marcha una serie de mecanismos destinados a su expulsin. Sedividen en dos grupos: biotransformacin y excrecin (Tabla IX).

BIOTRANSFORMACIN

La biotransformacin, tambin denominada metabolizacin, es elproceso por el que se produce una modificacin en la estructura qu-mica del frmaco debido a la actuacin de los sistemas enzimticosdel organismo. Como consecuencia de ello, se obtienen productosde transformacin, metabolitos, por regla general ms hidrosolublesy menos activos que los productos iniciales de partida. Se trata, portanto, de un proceso dinmico e irreversible.

Las reacciones de biotransformacin pueden ser clasificadas encuatro grupos: reacciones de oxidacin, reduccin, hidrlisis y conju-gacin. La mayora de los frmacos son metabolizados por el hga-do, pero los riones, tracto gastrointestinal, pulmones y muchosotros tejidos poseen enzimas susceptibles de participar en el meta-bolismo de ciertos frmacos.

Los sistemas enzimticos que intervienen en estas reacciones po-seen naturaleza y localizacin muy variadas: pueden ser solubles,como las esterasas, estar ubicados en las mitocondrias (monoami-nooxidasa), pero lo ms frecuente es que se encuentren contenidosen la fraccin microsomal de los homogenados de las clulas hep-ticas, por lo que reciben la denominacin de enzimas microsomales,caracterizndose estas ltimas por su baja especificidad.

Habitualmente, los frmacos son metabolizados por diferentes ru-tas metablicas, por lo que existirn diversos sistemas enzimticosimplicados en su biotransformacin. Por ello, es un hecho frecuentela obtencin de numerosos metabolitos, algunas veces activos yotras inactivos, que provienen de un nico frmaco. A continuacin,los metabolitos que se hayan formado se excretarn por diferentesvas, como despus se comentar.

Los factores que pueden modificar la metabolizacin de un frma-co pueden clasificarse en cinco grupos: fisicoqumicos, genticos

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E L I M I N A C I N

Biotransformacin:modificacin en la estruc-tura qumica del frmacodebido a la actuacin delos sistemas enzimticosdel organismo, dando lu-gar a los metabolitos.

Excrecin: eliminacindel frmaco sin sufrir mo-dificaciones.

Tabla IX


(acetiladores rpidos y lentos), farmacodinmicos, fisiolgicos(edad, alimentacin) y bioqumicos (induccin, inhibicin). Cabedestacar este ltimo aspecto, ya que existen algunos frmacos quepueden estimular la actividad de cier tos sistemas enzimticos; porello, estos frmacos inductores aceleran el metabolismo de otroscuando se administran conjuntamente, con el consiguiente riesgoteraputico por prdida de actividad.

Anlogamente, los inhibidores enzimticos pueden ocasionar elefecto opuesto, es decir, el incremento de la duracin de su accino acumulacin (Tabla X).

EXCRECIN

Es el proceso por el que se elimina el frmaco sin sufrir modifica-ciones. Inicialmente, se puede afirmar que todas las vas de elimi-nacin de lquidos del organismo pueden ser vlidas para producir laexcrecin de los frmacos.

As, se podran citar la orina, saliva, bilis, sudor y leche materna;los frmacos que sean voltiles tambin pueden excretarse por vapulmonar. De todas las posibilidades, la ms usual es la excrecinrenal, a la que se le prestar una atencin especial.

Excrecin renal

El rin es el principal rgano de excrecin de principios activos yde metabolitos. Para ello, ejecuta tres funciones: filtracin glomeru-lar, secrecin tubular y reabsorcin tubular.

Filtracin glomerular: el paso del frmaco del plasma al filtradoglomerular se efecta a travs de la pared del glomrulo por filtra-cin debida a un gradiente de presin. Solamente pueden atravesaresta membrana las molculas que posean un tamao lo suficiente-mente reducido; las macromolculas, como la albmina, las globuli-nas y otras protenas plasmticas no pueden atravesarla, ni muchomenos el frmaco que se encuentre unido a ellas.

La velocidad de filtracin es funcin del flujo sanguneo renal, porlo que en casos de insuficiencia cardaca se producir un descensode la excrecin renal de los frmacos. Se trata de un proceso pasivoque no requiere gasto de energa.

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BIOTRANSFORMACIN

Proceso dinmico eirreversible. .

Mltiples sistemas en-zimticos (hgado).

Oxidacin, reduccin,hidrlisis y conjugacin.

Factores:- Fsicoqumicos.- Genticos.- Farmacodinmicos.- Fisiolgicos.- Bioqumicos.

Tabla X


Secrecin tubular: proceso que sigue un mecanismo de transpor-te activo, que se efecta en el tbulo proximal, por el que algunosfrmacos presentes en la sangre pasan a la luz tubular. Se trata deun proceso saturable, existiendo, por tanto, mecanismos de compe-ticin por un mismo sistema de transporte activo.

Reabsorcin tubular: proceso por el que el frmaco que ha llegadoa la luz tubular, ya sea por filtracin glomerular o por secrecin tubu-lar, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de nuevo a la sangre. Esteproceso se efecta por difusin pasiva, por lo que influyen notable-mente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso moleculardel frmaco a reabsorber.

Conviene recordar que el pH de la orina puede modificar el gradode ionizacin de numerosos frmacos y, por tanto, su mayor o menorfacilidad para poder ser reabsorbidos y pasar a la sangre o, de formaalternativa, ser excretados en la orina. A la vista de todo lo anterior,se puede afirmar que la velocidad de excrecin renal de un frmacoser igual a la velocidad de filtracin ms la de secrecin, menos lavelocidad de reabsorcin (Tabla XI).

EXCRECIN BILIAR Y CICLO ENTEROHEPTICO

Otra de las rutas de excrecin de los frmacos es a travs de la bilis.Cuando se excreta el frmaco en la bilis y sta se vierte en el duodeno,aqul puede seguir dos posibilidades: avanzar por el tracto intestinal yeliminarse por heces, o reabsorberse, entrando de nuevo en la circula-cin sistmica. Esta ltima situacin se denomina ciclo enteroheptico.

La excrecin biliar de un frmaco es un proceso bastante similar ala secrecin tubular, siguiendo tambin mecanismos de transporteactivo. Pueden diferenciarse tres sistemas de transporte activo parala excrecin biliar: uno para cidos, otro para bases y un tercero parasustancias neutras. Evidentemente, se trata de procesos saturables.

OTRAS VAS DE EXCRECIN

Existen otros rganos que tambin contribuyen a la excrecin, aun-que su importancia, desde un punto de vista cuantitativo, es mnima.Entre las posibles vas pueden citarse fluidos como la saliva, lgrimas,sudor y leche materna. El mecanismo que suelen seguir es la difusin

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E X C R E C I NR E N A L

Filtracin glomerular:- Proceso pasivo.- Gradiente de presin.- Molculas de reducidotamao.- Flujo sanguneo renal.

Secrecin tubular:- Transporte activo.- Proceso saturable.

Reabsorcin tubular:- Paso a la sangre.- Difusin pasiva:

Liposolubilidad.pKa.

Tabla XI


pasiva, si bien, existe algn proceso activo, como la excrecin de tio-cianatos por la saliva. No hay que olvidar la importancia excretora delos pulmones en el caso de los frmacos voltiles, como los anestsi-cos generales administrados por inhalacin o ciertas esencias.

PARMETROS FARMACOCINTICOS RELACIONADOSCON LA ELIMINACIN

Constante de velocidad de eliminacin (ke): por regla general, la eli-minacin de un frmaco del organismo, mediante biotransformacin, ex-crecin o por los dos mecanismos a la vez, es un proceso que sigue unacintica de orden uno, que viene establecido por la siguiente ecuacin:

dQ = - keQ

dt

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oral

e.v.

i.v.

Distribucin

Excrecin Metabolismo

Biotransformacinen T.G.I.

Ciclo enteroheptico

Efecto de primer paso heptico

T.G.I.

Hgado

PLASMA

TEJIDOS

Figura 5. Representacin esquemtica del trnsito de un frmaco por el organismo tras su administracinpor distintas vas (T.G.I.: tracto gastrointestinal, e.v.: extravasal).

E L I M I N A C I N :P A R M E T R O S

FARMACOCINTICOS.

Constante de veloci-dad de eliminacin (ke).

Semivida biolgica deeliminacin (t1/2).

Aclaramiento (Cl).

Tabla XII


siendo ke la constante de eliminacin y Q la cantidad de frmacoremanente. Por tanto, la velocidad de eliminacin ser proporcionala la cantidad de frmaco remanente en el organismo. Viene expre-sada en t1.

Semivida biolgica de eliminacin (t1/2): se define como el tiemponecesario para que una concentracin plasmtica determinada des-cienda al 50%. Puede calcularse de forma sencilla, conociendo laconstante de eliminacin. Es un parmetro que orienta sobre el tiem-po de permanencia del frmaco en la sangre. Viene expresado enunidades de tiempo.

Aclaramiento: se define como el volumen de sangre que es depu-rada de un frmaco por unidad de tiempo. Sus unidades son v.t1. Pa-ra evaluar la capacidad de aclaramiento de un rgano para un deter-minado frmaco se hace necesario conocer el coeficiente deextraccin, que se define segn la siguiente ecuacin:

E =Ca - Cv

Ca

siendo Ca la concentracin de entrada y Cv la de salida. Por tanto, el co-eficiente de extraccin alcanzar valores entre 0 y 1, siendo un parme-tro adimensional. Para conocer el aclaramiento, deber multiplicarse elcoeficiente de extraccin por el flujo sanguneo de ese rgano concreto.

El aclaramiento total de un frmaco ser la suma del aclaramientode ese frmaco por todas las vas (aclaramiento renal, heptico,etc.). La velocidad de desaparicin de un frmaco del organismo se-r la suma de las velocidades de todos los procesos de eliminacin,ya sean mediante metabolizacin o biotransformacin, o a travs delas diferentes rutas de excrecin (Tabla XII y Figura 5).

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica es un parmetroespecfico de un medicamento concreto, que queda caracterizado, asu vez, por otros dos parmetros: la cantidad de principio activo ab-sorbido a partir de una determinada forma farmacutica y la veloci-dad a la que se produce dicho fenmeno.

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E Q U I V A L E N C I A

Qumica:- Mismo frmaco.- Idnticas dosis.- Distintas formas farma-cuticas, pero con la mis-ma va de administracin.

Farmacutica:- Mismo frmaco.- Idnticas dosis.- Idnticas formas farma-cuticas (pueden variar losexcipientes).

Biolgica:- Equivalentes qumicos ofarmacuticos.- Misma biodisponibilidad(en intensidad y velocidad).- Mismo individuo.- Idnticas condicionesexperimentales.

Tabla XIII


Puede definirse como la fraccin de frmaco administrado que al-canza la circulacin general y la velocidad con que ocurre dicho pro-ceso. Se expresa en porcentaje, pudiendo encontrar valores desdemuy prximos a 0 (frmacos con una absorcin muy pobre, o con im-portantes efectos de primer paso) hasta alcanzar el 100%, que indi-cara que la totalidad del frmaco administrado ha llegado a la circu-lacin sistmica sin sufrir ningn tipo de prdida. Como patrn dereferencia, la administracin intravenosa de cualquier medicamentose considera que tiene una biodisponibilidad del 100%.Existen dis-tintos tipos de equivalencia:

Equivalencia qumica: se produce cuando se incorporan en dosformas farmacuticas, a administrar por la misma va (por ejemplo,comprimidos y cpsulas), un frmaco con dosis idnticas.

Equivalencia farmacutica: corresponde a la incorporacin en dosformas farmacuticas iguales de un frmaco con dosis idnticas.Los dos medicamentos podran incluir excipientes diferentes.

Equivalencia biolgica o bioequivalencia: corresponde a dos me-dicamentos, equivalentes qumicos o farmacuticos, que posean lamisma biodisponibilidad, tanto en intensidad como en velocidad, enun mismo individuo y bajo las mismas condiciones experimentales.Por tanto, las dos curvas de niveles plasmticos, obtenidas tras laadministracin de estos dos medicamentos, deben ser prcticamen-te superponibles (Tabla XIII).

ANEXO

PROCESO DE ORDEN UNO

Sigue la ecuacin: dC/dt = k*C; siendo dC/dt: velocidad.

k: constante de orden uno; C: concentracin o cantidad.

Es un proceso en el que la velocidad es variable, dependiendo delvalor que vaya tomando C.

PROCESO DE ORDEN CERO

Sigue la ecuacin: dC/dt = ko; siendo dC/dt: velocidad.

ko: constante de orden cero.

Es un proceso en el que la velocidad es siempre constante, con in-dependencia de la concentracin y el tiempo.

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B I B L I O G R A F A

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