BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Tujuan dasar dari desain sediaan adalah untuk mengoptimumkan pemberian obat,

sehingga mencapai suatu ukuran kontrol dari efek terapi dalam menghadapi fluktuasi yang

tidak tentu dalam lingkungan in vivo di mana pelepasan obat berlangsung. Hal ini biasanya

dilakukan dengan memaksimumkan availabilitas obat, yaitu dengan berusaha

mempertahankan suatu laju maksimum dan memperbesar absorpsi obat. Kontrol dari aksi

obat melalui formulasi juga termasuk mengontrol bioavalabilitas untuk mengurangi laju

absorbsi obat. Agar obat dapat berada dalam tubuh dalam jangka waktu yang cukup lama,

tanpa memberikan efek toksik, maka dibuatlah sediaan sustained release.

Penghantaran obat ke reseptor atau tempat bekerjanya obat sering terhambat dengan

adanya efek samping obat ataupun karena pelepasan obat tidak sesuai pada tempat kerjanya.

Untuk itu, obat dibuat dalam bentuk controlled release atau sediaan lepas terkendali. Sediaan

lepas terkendali ini mengatur pelepasan obat di dalam tubuh yang dimaksudkan untuk

meningkatkan efektifitas obat pada reseptornya.

Sediaan sustained release atau sediaan lepas lambat merupakan bagian dari bentuk

controlled relese. Sediaan lepas lambat merupakan sediaan yang menyebabkan obat terlepas

ke dalam tubuh dalam waktu yang lama. Untuk membuat sediaan lepas lambat ini,

dibutuhkan eksipien atau bahan tambahan yang dapat membuat zat aktif atau obat dapat

dilepaskan secara perlahan ke dalam tubuh.

Obat-obat dengan tujuan sustained release dapat dibuat dengan polimer-polimer yang

mekanisme kerjanya yaitu dengan cara sistem difusi yang dikontrol. Polimer-polimer tersebut

dapat dibuat sebagai matriks atau dalam bentuk reservoir. Pada sistem reservoir, terdapat

suatu inti yang mengandung obat tertentu yang terpisah dari cairan biologis dengan adanya

lapisan atau penyalutan dengan polimer yang tidak larut dalam air, dan proses pelepasan dari

obat bergantung dari geometri obat tersebut. Contoh polimer yang umumnya digunakan

sebagai penyalut adalah etil selulosa, polietilenvinilasetat, silikon dan kopolimer akrilat

berbagai jenis.

B. TUJUAN PENULISAN

Tujuan penulisan makalah ini adalah supaya pembaca dapat mengerti apa yang dimaksud dengan :1. Untuk mengetahui definisi dari sediaan sustained release.

2. Untuk mengetahui mekanisme dari sediaan sustained release.

3. Untuk mengetahui obat-obat dari sediaan sustained release.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi sustained release

Bentuk sediaan konvensional dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh

agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya tablet lepas lambat dirancang untuk

melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama dan

memperpanjang kerja obat. Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan

obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain

dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama

dan memperpanjang kerja obat (Ansel, 1989).

Kebanyakan bentuk lepas lambat (sustained release) dirancang supaya pemakaian

satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya,

secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus

menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama

periode waktu yang diperpanjang biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan

ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian

unit dosis (Ansel, 1989). Profil kadar vs waktu antara bentuk sediaan konvensional dengan

sediaan sustained release dapat dilihat pada gambar dibawah ini:

B. Keuntungan dan kerugian sustained release

Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional

menurut Ansel (1989) adalah sebagai berikut:

a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah.

b. Mengurangi frekuensi pemberian.

c. Meningkatkan kepatuhan pasien.

d. Mengurangi efek samping yang merugikan.

e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan.

Kelemahan sediaan lepas lambat menurut Siregar dan Wikarsa (2010) adalah sebagai

berikut:

a. Biaya sediaan lepas lambat pada umumnya lebih mahal dibandingkan sediaan

konvensional.

b. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas

secara cepat.

c. Tidak semua jenis zat aktif sesuai dengan sediaan formulasi lepas lambat.

d. Pemberian sediaan lepas lambat tidak memungkinkan penghentian terapi dengan

segera.

e. Sediaan lepas lambat yang cenderung tetap utuh dapat tersangkut pada suatu

tempat di sepanjang saluran cerna.

C. Sifat fisikokimia dan biologis sediaan sustained release

Sifat fisikokimia dan biologis dari bahan obat yang akan diformulasikan sebagai tablet lepas

lambat merupakan faktor yang perlu diperhatikan. Sifat-sifat fisikokimia ini akan mempengaruhi sifat

fisikokimia tablet yang akan dihasilkan (Lee dan Robinson, 1978) :

• Dosis

Produk yang digunakan peroral dengan dosis lebih besar dari 500 mg sangat sulit

untuk dijadikan sediaan lepas lambat karena pada dosis yang besar akan dihasilkan volume

sediaan yang terlalu besar yang tidak dapat diterima sebagai produk oral.

• Kelarutan

Obat dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok

untuk sediaan lepas lambat. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan lepas lambat adalah

0,1 mg/ml.

• Koefisien partisi

Obat yang mudah larut dalam air memungkinkan tidak mampu menembus membran

biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya, untuk obat yang sangat lipofil

akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.

• Stabilitas obat

Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi di sepanjang

saluran cerna (enzim, variasi pH, flora usus) tidak dapat diformulasikan menjadi sediaan lepas

lambat.

Beberapa sifat biologis yang perlu diperhatikan dalam pembuatan sediaan lepas lambat (Lee

dan Robinson, 1978):

• Absorbsi

Obat yang lambat diabsorbsi atau memiliki kecepatan absorbsi yang bervariasi sulit

untuk dibuat sediaan lepas lambat. Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk

sediaan oral adalah sekitar 0,25/jam dengan asumsi waktu transit gastrointestinal 10-12 jam.

• Volume distribusi

Obat dengan volume distribusi yang benar-benar tinggi dapat mempengaruhi

kecepatan eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat.

• Durasi

Obat dengan waktu paro yang pendek dan dosis yang besar tidak cocok untuk

dijadikan sediaan lepas lambat sedang obat dengan waktu paro yang panjang dengan

sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga tidak perlu

dibuat sediaan lepas lambat. Bahan aktif berwaktu paruh biologis relatif pendek, misalnya 1

jam, mungkin sulit diformulasi menjadi sediaan lepas lambat karena ukurannya juga menjadi

terlalu besar.

• Indeks terapetik

Obat dengan indeks terapi yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar

obat yang dilepaskan dalam darah, sehingga tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat karena

berisiko tinggi terjadinya efek toksik. Oleh karena itu, sediaan lepas lambat dapat berperan

dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks terapetiknya.

D. Mekanisme pelepasan sustained release

a. Difusi

Pada mekanisme ini, obat dapat berdifusi keluar melalui sistem matriks.. Pada

sistem reservoir, inti obat dienkapsulasi dalam membran polimer, sehingga difusi obat

melalui membran dapat dikendalikan kecepatan pelepasannya. Mekanisme pelepasan

obat yang terjadi berawal dari terlarutnya obat di dalam membran dan diikuti oleh

difusi dan terlepasnya obat dari permukaan pada sisi lain dari membran.

Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan

faktor penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran. Sedangkan jika

membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan terlarut membentuk

saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang bersifat konstan.  

b. Disolusi

Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer

menentukan kecepatan pelepasan obat. Sistem ini dapat digunakan untuk menahan

pelepasan obat melalui cara yang berbeda-beda. Salah satunya dengan menempatkan

partikel-partikel obat ke dalam penyalut yang masing-masing memiliki ketebalan yang

bervariasi, akibatnya pelepasan obat akan terjasi secara bertahap. Partikel obat yang

memiliki lapisan penyalut yang paling tipis akan memberikan pelepasan yang segera,

sehingga dapat memenuhi konsentrasi obat yang dibutuhkan pada tahap awal

pemberian dosis, sedangkan lapisan penyalut yang lebih tebal akan memenuhi kadar

obat yang dibutuhkan utuk menjaga agar konsentrasi obat tetap konstan di dalam

tubuh.

c. Osmosis

Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau larutan

obat, menyebabkan adanya pembentukan perbedaan tekanan osmotik antara bagian

dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat keluar dari tablet 

melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat yang diperlama. Pada sistem

ini, membran semipermeabel digunakan untuk mengendalikan kecepatan pelepasan

obat. Kecepatan pelepasan obat dapat konstan selama konsentrasi obat melewati

membran juga tetap.

d. Swelling

Ketika suatu polimer kontak dengan air, maka terjadi penyerapan air yang

menyebabkan polimer dapat mengembang, sehingga obat yang terdispersi di dalam

polimer akan berdifusi keluar. Akibatnya, pelepasan obat bergantung pada dua proses

kecepatan yang simultan yaitu antara proses berdifusinya air ke dalam polimer dan

peregangan rantai polimer.

e. Proses Erosi

Pada sistem ini, polimer pada matriks akan mengalami erosi atau pengikisan

karena terbentuk ikatan labil akibat reaksi yang terjadi secara hidrolisis maupun

enzimatis. Seiring dengan terkikisnya polimer, maka obat akan dilepaskan ke dalam

medium di sekitarnya.

E. Metode formulasi sustained release

Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia atau fisika untuk

mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan,

matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem

pompa osmotik. Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas antara lain :

1. Sistem matriks

Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan dalam

pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di dalam pembawa.

Bahan pembawa yang sering digunakan dapat digolongkan menjadi bahan pembawa tidak larut

air bersifat lilin/wax dan hidrofilik pembuatan gel. Campuran tersebut kemudian dicetak

menjadi tablet.

Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks: 

Karakteristik matriks Bahan

Matriks Hidrofobik Polietilen

PVC

Kopolimer metil akrilat-metakrilat

Etilselulosa

Matriks Lemak Lemak karnauba

- Stearil alkohol, as.stearat, PEG

Lemak kastor

- PEG monostearat

Trigliserida

Hidrofilik Metilselulosa, HEC, HPMC, Na CMC,

Na alginat, karboksipolimetilen.

2. Penyalutan

Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk, pellet

mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi mengendalikan

ketersediaan bahan aktif dalam bentuk larutan. Penyalutan serbuk bahan aktif dapat dilakukan

dengan metode mikroenkapsulasi, antara lain menggunakan teknik koaservasi atau (pemisahan

fase) dengan polimer larut air atau teknik polimerisasi pada antar permukaan antara larutan

bahan aktif dalam pelarut organik dan larutan monomer dalam pelarut air. Ketebalan lapisan

yang berbeda dicampurkan untuk menghasilkan campuran dengan karakteristik pelepasan obat

yang diharapkan.

3. Matriks

sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan

dalam pmbuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di

dalam bahan pembawa tidak larut dalam air bersifat lilin/wax dan hidrofilik yang

dikempa. Sistem ini mampu mengembang diikuti oleh erosi bentuk gel dan terdisolusi

dalam media air. Matriks digolongkan menjadi 3 karakter (Lachman dkk, 1994) yaitu:

a. Matriks tidak larut, inert

Matriks jenis ini telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di

pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak

pecah dalam saluran cerna. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air untuk

melarutkan channeling agent sehingga membentuk matriks yang porous dan berkelok-

kelok. Partikel obat terlarut dalam medium air dan mengisi porous yang dibentuk

channeling agent, berdifusi keluar dari matriks. Contoh matriks inert antara lain

adalah polietilen, polivinil klorida, kopolimer metil akrilat, metakrilat, etilselulosa

(EC).

b. Matriks tidak latur, terkikis

Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi.

Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol,

dan polietilen glikol.

c. Matriks hidrofilik

Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel

sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah

metil selulosa, hidroksipropil metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa, natrium

alginat, xanthan gam dan karbapol. Bila bahan-bahan tersebut kontak dengan air,

maka akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan

mengalami erosi sehingga menjadi terlarut (Collet & Moreton, 2002).

F. Komponen Sediaan Sustained Release

Zat Aktif

Zat aktif yang digunakan dalam pengobatan umumnya merupakan senyawa sintetis

kimia, atau bisa berasal dari hasil ekstraksi alam (tumbuhan dan hewan). Idealnya zat aktif

yag akan diformulasikan mempunyai sifat-sifat sebagai berikut: kemurniannya tinggi, stabil,

kompatibel dengan semua eksipien, bentuk partikel sferis, ukuran dan distribusi ukuran

partikelnya baik, sifat alir baik, optimum moisture content, kompresibilitas baik, tidak

mempunyai muatan pada permukaan, dan mempunyai sifat organoleptis yang baik.

Bahan Pengisi

Bahan pengisi adalah bahan yang digunakan untuk mendapatkan ukuran tablet yang

sesuai dan mempermudah dalam proses pembuatan tablet. Bahan pengisi harus memenuhi

beberpa kriteria yaitu:

1. Harus nontoksik.

2. Harganya harus cukup murah.

3. Tidak boleh saling berkontraindikasi

4. Harus inert/netral.

5. Harus stabil secara fisika dan kimia.

6. Harus bebas dari semua jenis mikroba.

7. Harus color compsatible.

8. Tidak boleh mengganggu bioavailabilitas obat.

Contoh bahan pengikat yaitu: Laktosa, Avicel, Starch 1500, Maistarke.

Bahan Pengikat

Bahan pengikat adalah bahan yang merekatkan partikel serbuk satu dengan yang lain

sehingga membentuk granul yang spheris setelah dilewatkan melalui ayakan. Dengan adanya

pengikat diharapkan bentuk granul akan tetap terutama setelah pengeringan sampai proses

pencetakan. Contoh : PVP, Mucilago amyli, gelatin, HPC-SL, HPMC..

Bahan penghancur

Bahan penghancur adalah bahan yang digunakan untuk tujuan agar tablet dapat

segera hancur bila kontak dengan air atau cairan lainnya. Contoh : Amylum kering,

Eksplotab, Ac-Di-Sol.

Bahan Pelicin

Bahan pelicin mempunyai 3 fungsi, yaitu :

1. Lubrikan berfungsi untuk mengurangi friksi antara permukaan dinding atau tepi

tablet dengan dinding die selama kompresi dan ejeksi.

2. Glidants ditambahkan dalam formulasi untuk menaikkan atau meningkatkan

fluiditas massa yang akan dikempa, sehingga massa tersebut dapat mengisi die dalam

jumlah yang seragam.

3. Antiadherents adalah bahan yang dapat mencegah melekatnya (sticking) permukaan

tablet pada punch atas dan punch bawah.

Contoh bahan pelican: Mg Stearat, Talkum.

G. Macam – Macam Metode Pembuatan Tablet Sustained Release

Granulasi basah

Granulasi Basah yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien

menjadi partikel yang lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat dalam

jumlah yang tepat sehingga terjadi massa lembab yang dapat digranulasi. Granulasi

basah digunakan untuk zat aktif yang tahan terhadap lembab dan panas. Prinsip dari

metode ini adalah membasahi massa atau campuran zat aktif dan eksipien dengan

larutan pengikat tertentu sampai diperoleh tingkat kebasahan tertentu pula.

Keuntungan dari metode granulasi basah, yaitu: memperoleh aliran yang baik,

meningkatkan kompresibilitas, mengontrol pelepasan, mencegah pemisahan

komponen campuran selama proses, distribusi keseragaman kandungan, dan

meningkatkan kecepatan disolusi.

Kerugian dari metode granulasi basah, yaitu: banyak tahap dalam proses

produksi yang harus divalidasi, biaya cukup tinggi, zat aktif yang tidak tahan lembab

dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat termolabil dapat

menggunakan pelarut non air.

Granulasi kering

Granulasi kering sering disebut juga dengan slugging, yaitu memproses

partikel zat aktif dan eksipien dengan mengempa campuran bahan kering menjadi

massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang

berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Metode ini digunakan untuk zat

aktif yang tidak tahan terhadap panas dan kelembaban. Prinsip metode ini adalah

membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya

didapat  melalui gaya.

Keuntungan dari metode granulasi kering, yaitu: Peralatan yang digunakan

lebih sedikit, baik untuk zat aktif yang tidak tahan terhadap panas dan kelembaban,

dan mempercepat waktu hancur.

Kerugian dari metode granulasi kering, yaitu: memerlukan mesin tablet khusus

untuk membuat slug, tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam, dan proses

banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang.

Kempa langsung

Metode Kempa Langsung yaitu pembuatan tablet dengan mengempa langsung

campuran zat aktif dan eksipien kering tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu.

Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat pengerjaannya,

namun hanya dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat

aktif tersebut tidak tahan terhadap panas dan lembab. Secara umum sifat zat aktif

yang cocok untuk metode kempa langsung adalah zat aktif yang sifat alirnya baik,

kompresibilitasnya baik, bentuknya kristal, dan mampu menciptakan adhesifitas dan

kohesifitas dalam massa tablet. Prinsip metode kempa langsung yaitu mencampur zat

aktif dengan eksipien yang memiliki aliran dan kompresibilitas yang baik kemudian

dicetak.

Keuntungan dari metode kempa langsung, yaitu: lebih ekonomis karena

validasi proses lebih sedikit, prosesnya lebih singkat sehingga tidak memakan waktu,

tenaga, dan mesin yang banyak, dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan

terhadap panas dan kelembaban, serta waktu hancur dan disolusinya lebih baik.

Kerugian dari metode kempa langsung, yaitu: perbedaan ukuran partikel dan

kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan stratifikasi di

antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat

aktif di dalam tablet, zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa

langsung, dan sulit dalam pemilihan eksipien.

H. Evaluasi Sediaan Sustained Release

Evaluasi tablet meliputi keseragaman bobot, ukuran, kekerasan, friabilitas, friksibilitas, kadar

zat aktif menggunakan spektrofotometri UV, keseragaman kandungan, dan disolusi. Pelarutan

merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut. Dalam

sistem biologi pelarutan obat dalam media “aqueous” merupakan suatu bagian penting sebelum

kondisi sistemik. Laju pelarutan obat dengan kelarutan dalam air sangat kecil dari bentuk sediaan

padat yang utuh atau terdisintegrasi dalam saluran cerna sering mengendalikan laju absorbsi sistemik

obat.

Disolusi dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang

menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (disperse molekuler) sedangkan kecepatan

pelarutan atau laju pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke dalam

medium tertentu dari suatu padatan.

BAB III

PEMBAHASAN

A. Contoh Obat Sustained Release

1. TeofilinTeofilin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi asma.

Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik

yang sempit yaitu 5 – 20 μg/ml. Formulasi sediaan lepas lambat

diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih

seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat

dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk

mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut. Polimer

hidrofilik secara luas digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas

lambat (modified-release) peroral. Berbagai macam polimer sintetik

turunan selulosa diantaranya: etilselulosa (EC), hidroksiprofil metilselulose

(HPMC), sodium-carboxymetilsellulose (NaCMC), polimetilmetakrilat dan

bahan–bahan alam seperti xanthan gum (XG), guar gum, chitosan; telah

banyak digunakan dalam berbagai penelitian. Dalam hal ini matrik

hidrofilik akan mengembang (swelling) dan mengalami erosi, kedua

proses ini akan mengontrol kecepatan pelepasan .

Uji disolusi teofilin dari sediaan tablet lepas lambat dilakukan secara in

vitro, hal ini dilakukan untuk memprediksi pola pelepasan obat secara in

vivo. Disolusi juga merupakan suatu evaluasi terhadap peranan eksipien

pada pelepasan zat aktif dari sediaan sesuai tujuan pembuatan tablet. Uji

disolusi ini dilakukan untuk menggambarkan proses melarutnya suatu

obat. Uji disolusi menggunakan medium dapar fosfat pH 7,4 yang mana

bertujuan untuk meminimalisir pengaruh pelepasan zat aktif maupun

bahan tambahan lainnya dari perubahan keasaman atau kebasaan.

Lapidus dan Lordi (1969) mengemukakan bahwa hubungan antara

banyaknya obat lepas dan waktu adalah linear apabila mekanisme

pelepasan obat dikontrol oleh erosi matriks dan hubungan antar

banyaknya obat lepas dari matriks dan akar waktu adalah linear apabila

mekanisme pelepasan obat itu dikontrol oleh difusi melewati matriks. Dari

hasil perhitungan tabel 6 terlihat harga koefisien korelasi (r2) dari kurva

hubungan antara persen teofilin terdisolusi terhadap waktu dan akar

waktu dibandingkan dengan harga r tabel pada n = 13 (n-2) dengan taraf

kepercayaan 95 % adalah sebesar 0,553. Semua formula mempunyai

harga r hitung > dari r tabel, dengan demikian semua formula (keculai

formula 1)

diperoleh persamaan garis yang linier. Berdasarkan persamaan menurut

Ritger dan Peppas, maka diperoleh harga n = 0,553, dengan demikian

dapat disimpulkan bahwa mekanisme pelepasan teofilin dari tablet

mengikuti mekanisme pelepasan difusi Fick. Mekanisme pelepasan difusi

lebih dominan, hal ini terlihat dari hubungan persen teofilin terdisolusi

sebagai fungsi akar waktu yang lebih linear daripada sebagai fungsi waktu

(erosi).

2. Dipiridamol

Dipiridamol digunakan untuk pencegahan komplikasi tromboembolik dalam terapi

pasca operasi katup jantung, terapi jangka panjang angina pektoris, dan mengurangi risiko

stroke pada pasien Transient Ischemic Acute.1 Terapi preventif membutuhkan pengaturan

konsentrasi obat dalam plasma darah yang bisa dipenuhi oleh sediaan tablet lepas lambat.

Sediaan lepas lambat memiliki beberapa keunggulan dibandingkan beberapa sediaan tablet

konvensional. Keunggulan tersebut antara lain mengurangi frekuensi pemberian, mengurangi

efek merugikan karena tidak ada fluktuasi kadar obat di dalam darah, serta durasi efek terapi

yang diinginkan lebih panjang.2,3 Pelepasan obat yang diperlambat dapat dicapai dengan

berbagai cara, diantaranya adalah salut penghalang, tablet matriks, tablet kerja berulang, resin

penukar ion dan pembentukan kompleks obat. Tablet matriks terbagi atas matriks lemak

malam, tablet matriks platik, dan tablet matriks hidrofilik. Mekanisme pelepasan obat dari

tablet matriks adalah secara erosi dan difusi. Kecepatan pelepasan obat dari sistem matriks

bergantung pada jenis dan jumlah polimer yang digunakan.

Dipiridamol terabsorbsi paling baik di lambung sehingga untuk meningkatkan

ketersediaan hayati, waktu tinggal tablet di lambung harus diperpanjang. Upaya untuk

memperpanjang waktu tinggal tablet di lambung dapat dicapai melalui beberapa cara seperti

mukoadhesi, pengapungan, pengendapan, pengembangan, atau modifikasi bentuk. Diantara

pendekatan tersebut, metode pengapungan dinilai sebagai metode yang paling efektif dan

aplikatif dalam mengatasi masalah bioavailabilitas.2 Sediaan mengapung dapat dicapai

dengan cara meringankan bobot jenis sediaan sehingga lebih kecil dari bobot jenis cairan

lambung.7-9 Pembawa yang dapat digunakan adalah polimer yang bersifat ringan yang juga

dapat mempengaruhi pelepasan obat dari sediaan.10-12 Sebagai tambahan, hingga kini belum

terdapat sediaan lepas lambat dipiridamol di pasaran dan monografinya dalam compendial

resmi seperti United State Pharmacopoeia, British Pharmacopoeia.

Durasi kerja 8 jam yang beredar di pasaran adalah 50 mg. Oleh karena itu, dosis yang akan

dibuat untuk sediaan tablet lepas lambat dipiridamol adalah 50 mg. Syarat pelepasan

dipiridamol dari tablet disesuaikan dengan konsentrasi terapetik dipiridamol.

Dipiridamol sukar larut dalam air. Untuk mempercepatpembasahan dipiridamol

diperlukan eksipien yang bersifat hidrofilik (HPMC) yang akan mempercepat kontak dengan

medium sehingga meningkatkan kecepatan pelarutan. Walaupun dapat mempercepat

pembasahan, HPMC pada konsentrasi tinggi dapat menahan pelepasan dipiridamol dari

sediaan tablet sekaligus juga berfungsi sebagai matriks tablet mengapung.

Jenis HPMC yang dipilih adalah tipe K karena laju hidrasinya paling cepat dibandingkan tipe

lain seperti tipe E atau F. Laju hidrasi HPMC bervariasi tergantung pada variasi rasio kedua

gugus subtituen yang terdapat pada HPMC (gugus metoksi dan hiroksipropil). HPMC tipe K

memiliki rasio gugus hidroksipropil terhadap metoksi paling besar (gugus metoksi bersifat

hidrofobik, sedangkan hidroksipropil bersifat hidrofilik dan berpengaruh pada laju hidrasi).

Laju hidrasi HPMC meningkat dengan bertambahnya gugus hidroksipropil. Kecepatan

hidrasi berpengaruh kepada kecepatan waktu apung. Makin cepat sediaan menyerap air, maka

semakin cepat sediaan tersebut mengapung.