4

BILAG I PRODUKTRESUME

5

1. LÆGEMIDLETS NAVN HumaSPECT 10 mg pulver og opløsningsmiddel til injektionsvæske. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Kit til tilberedning af 99mTc mærket HumaSPECT. Votumumab, den aktive bestanddel, er et humant monoclonalt antistof, MAb 88BV59. HumaSPECT kittet indeholder følgende sterile, pyogenfri komponenter: • et hætteglas med lyofiliseret Votumumab (12 mg); • et hætteglas med lyofiliseret stannoreagens (0.275 mg); • et hætteglas med en opløsning af diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA) (0.006 mMol, 3 ml); • et hætteglas med sterilt vand til injection (5 ml); • et sterilt hætteglas til tilberedningen; • et filter 0,45 µm.

3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og opløsningsmiddel til injektionsvæske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Efter genfortynding med natrium pertechnetat [99mTc] opløsning er HumaSPECT [99mTe] indiceret til patienter med histologisk bekræftet carcinoma i colon eller rectum for billedoptagelse af recidiv og/eller metastaser. HumaSPECT [99mTc] benyttes i ovennævnte patienter som supplement til ikke-invasive diagnostiske teknikker som ultrasonografi eller CT-scanning i følgende tilfælde: • Patienter hvor der er mistanke om recidiverende og/ eller metastaserende carcinoma i colon eller rectum, for

vurdering af omfanget af lidelsen, før resection og/ eller anden behandling • Patienter hvor der er mistanke om recidiverende og/ eller metasterende carcinoma i colon eller rectum i

forbindelse med stigende værdier af carcinoembryonalt antigen (CEA) 4.2 Dosering og administrering Tilberedning og administrering af HumaSPECT [99mTc] skal foretages af en kvalificeret person i godkendte lokaler. HumaSPECT skal genfortyndes med natrium pertechnat [99mTc] opløsning før brug. Den anbefalede voksendosis af HumaSPECT [99mTc] for en patient på 70 kg er en enkeltdosis af 10mg Votumumab mærket med fra 900 - 1300 MBq Technetium [99mTc]. Man har størst erfaring med brug at doser omkring 1300 MBq. Dosis administreres intravenøst over 5 minutter og bør ikke blandes med anden medicin under administreringen. Det anbefalede tidspunkt for billedoptagelse er 14-20 timer efter injektion af antistof. Radioimmunoscintigrafi kan udføres i indtil 24 timer efter injektionen. Injektionsproceduren kræver ingen forberedelse af patienten, der kan gå hjem efter infusionen. Den følgende morgen kan patienten komme tilbage til scanning. Patienten må ligge stille i 1 til 2 timer under scanningen. Lægen kan afbryde scanningen for at få patienten til at urinere eller for at få et lavement, hvis små mængder radioaktivitet i blære eller tarm interfererer med billeddannelsen. Gentagen administrering diskuteres i punkt 4.4.10. 4.3 Kontraindikationer • Patienter med kendt overfølsomhed overfor enhver af komponenterne i HumaSPECT eller overfor human

protein. • Graviditet.

6

• Amning (se punkt 4.6.3) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen 4.4.1 Brug af radiofarmaceutiske markører • Radiofarmaceutiske markører må kun benyttes af personer med speciel tilladelse til brug, tilberedning og

håndtering af radionucleider. • Denne radiofarmaceutiske markør må kun modtages, håndteres og benyttes af autoriseret personale på

specialklinikker/afdelinger. Modtagelse, opbevaring, brug, transport og destruktion skal følge myndighedernes foreskrifter.

• Radiofarmaceutiske markører skal tilberedes således at både strålingssikkerhed og farmaceutisk kvalitet bliver tilgodeset. Passende aseptiske forholdsregler skal følges.

4.4.2 Tilberedning Før brug skal indholdet af hætteglassene fortyndes for at tilberede HumaSPECT [99mTc]. Indholdet af kittets enkeltkomponenter (hætteglas) må ikke administreres direkte til patienter. 4.4.3 Anbefalet procedure for billedoptagelse For at få optimale billeder med HumaSPECT [99mTc] bør der benyttes et gammakamera med stort billedfelt udstyret med en parallelhuls kollimator med høj opløsningsevne eller en almindelig lavenergi kollimator. Kameraet bør være kalibreret med brug af 140 keV fotopeak'et og et 20% symmetrisk vindue. Det anbefalede tidspunkt for optagelse af diagnostiske billeder fra mellem 14-20 timer efter injektion af HumaSPECT [99mTc], men kan foretages indtil 24 timer efter injektionen. For at få optimale counting statistikker skal man anvende plane billeder i anteriore og posteriore sessioner af 10 minutters varighed. SPECT billeder af udvalgte områder vil give yderligere information om tilstedeværelse og lokalisation af patologiske ændringer. SPECT billeder er specielt nyttige til at skelne ikke-specifik optagelse fra optagelse i regioner med tumoraktivitet. Billeder kan vise aktivitet i tyktarmen p.g.a. radioaktivitet i fæces, og indgift af et afførende middel før undersøgelsen kan være nødvendigt. 4.4.4 Tumorspecificitet HumaSPECT er ikke specifikt for colorectale carcinomer, da antigenet det reagerer med også findes i andre carcinomer. Disse inkluderer forskellige carcinomer i mave-tarm kanalen (f.eks. ventrikel og colon carcinoma) og carcinoma i lunger, mammae, ovarier og prostata. 4.4.5 Falske positive resultater 15 (5%) af 294 patienter, mistænkt for at have mindst et fokus med histopatologisk bekræftet recidiverende colorectal cancer, blev klassificeret som falske positive. Af disse 294 patienter blev 5 (10%) af 49 med negative eller tvivlsomme CT scanninger og stigende CEA værdier klassificerede som falske positive. De falske positive var: reaktive (3) og normale (1) lymfe glandler, lever (1) og ovarie (2) cyster, fokal nodulær lever hyperplasi (1), lever hæmangiom (1), lever nekrose (1), lever adenom (1), normal galdeblære (1), cholangitis (1), tyndtarmsadhæsioner (1), præsakralt fibrøst væv (1). Der er størst sandsynlighed for falske positive resultater i nærheden af blære eller nyrer. Blæretømning før undersøgelsen mindsker aktiviteten i blæren. SPECT teknik af abdomen og bækken anbefales for at kunne skelne normale strukturer fra områder med recidiverende tumorer. 4.4.6 Varme, "omkransede" og kolde læsioner Kun varme eller "omkransede" læsioner bør betragtes som positive for tumorer, med mindre andre bekræftende fund understøtter den antagelse, at en kold læsion er cancrøs. Ofte vil udbredte læsioner fremstå som kolde på grund af ringe vaskularisering. Metastaser til leveren fremstår som kolde læsioner, hvilket indicerer, at kolde læsioner med stor sandsynlighed er maligne. Resultaterne af andre diagnostiske tests bør indgå I vurderingen af disse. I de kliniske afprøvninger fandt man ingen patienter med ”omkransede” eller varme hepatiske læsioner. 4.4.7 Diagnostisk værdi af HumaSPECT [99mTc] • Det ekstrahepatiske abdomen og pelvis:

7

Ved diagnostisering af patienter med recidiverende og/eller metastaserende carcimoma i colon eller rectum, er HumaSPECT [99mTc] som eneste metode signifikativte mere sensitiv end CT (80% versus 62%). Den har en positiv prædiktiv værdi (PPV) på 97% og har en negativ prædiktiv værdi på 41% svarende til en total præcision på 80%. Ved diagnostisering af patienter med recidiverende og eller metastaserende carcinoma i colon eller rectum samtidig med stigende koncentrationer af carcioembrionalt antigen (CEA), har HumaSPECT [99mTc] en sensitivitet på 66% og en specificitet på 94%. Den positive prædiktive værdi (PPV) er 97% og den negative prædiktive værdi (NPV) er 55% svarende til en total præcision på 75%.

• Knogler og hjerne: Konventionelle diagnostiske metoder, og ikke HumaSPECT [99mTc], bør benyttes for at identificere mulig metastasering af colorectal cancer til knogler og hjerne.

4.4.8 Hypersensitivitet Allergiske reaktioner, inkl. anafylaksi, kan forekomme hos patienter der får monoklonale antistoffer. Alvorlige reaktioner af denne art er dog ikke rapporteret ved kliniske afprøvninger af HumsSPECT [99mTc]. Medicin til behandling af anafylaktiske reaktioner bør være let tilgængelig ved indgift af HumaSpect [99mTc]. 4.4.9 Humant Anti-Humant Antistof (HAHA) Administreringen af HumaSPECT [99mTc] bør i teorien kunne inducere dannelse af HAHA. Tilstedeværelse af HAHA (>100 ng/ml) har dog ikke kunne påvises i serum fra 353 patienter, undersøgt før og fra 3 til 6 uger efter HumaSPECT [99mTc] givet som enkeltdosis eller som gentagne injektioner. 4.4.10 Gentagen administrering Der findes kun begrænsede data med hensyn til gentagen administrering af HumaSPECT [99mTc] til patienter med recidivenende colorectal cancer. Niogtyve (29) patienter har totalt fået 66 injektioner af HumaSPECT [99mTc], administreret med intervaller på mindst en måned mellem injektionerne. Indtil dato har ingen patient udviklet en positiv HAHA-titer, og frekvens og sværhedsgrad af bivirkninger har ikke været forskellig fra, hvad der er rapporteret ved administrering af en enkelt injektion. Hverken plane eller SPECT billeder viser ændringer i biodistributionen ved gentaget administrering. Gentagen administrering kan udføres med intervaller på mindst 1 måned. Den totale strålingsdosis, patienterne bliver udsat for, må tages i betragtning. 4.4.11 Personer under 18 år. Effekt og tolerabilitet ved brug til personer under 21 år er ukendt.

4.4.12 Nyre og leverlidelser. Der er ikke foretaget specielle studier med patienter med nyre- og leverlidelser. Da det er en yderst ringe proteinmængde der administreres og da halveringstiden for 99mTc er kort, er justering af dosis sandsynligvis ikke nødvendig. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført specielle interaktionsstudier og ingen lægemiddelinteraktion er indtil nu blevet rapporteret. Interaktion med test kits for HIV 1+2, EBV, HCV, CEA og CA19,9 er blevet undersøgt, og erfaringerne viser at administrering af HumaSPECT [99mTc] ikke giver falske forhøjede værdier af disse in vitro immunoassays. 4.6 Graviditet og amning 4.6.1 Kvinder i den fertile alder Når det er nødvendigt at administrere radioaktive lægemidler til kvinder i den fertile alder, skal man altid være opmærksom på eventuel graviditet. Enhver kvinde hvor menstraution er udeblevet skal betragtes som gravid indtil det modsatte er påvist. Hvis der er tvivl, er det vigtigt at benytte den lavest mulige stråledosis for at få den ønskede kliniske information. Alternative metoder, hvor man ikke benytter ioniseret stråling bør overvejes.

8

4.6.2 Graviditet Må ikke anvendes. Radionuclide undersøgelser der udføres på gravide, medfører at fosteret udsættes for ioniseret ståling. HumaSpect [99mTc] er derfor kontraindiceret ved graviditet. Administrering af 900 til 1300 MBq HumaSPECT [99mTc] beregnes at give en absorberet dose på omkring 4,8 til 6,9 mGy til et embryon/foster tidligt i graviditeten. 4.6.3 Amning Før administrering af radioaktive lægemidler til en ammende kvinde, bør man overveje om undersøgelsen kan udsættes til efter ammeperioden, samt overveje hvorvidt det bedst egnede radioaktive middel er blevet valgt med tanke på udskillelse af radioaktivitet i modermælk. Hvis administreringen skønnes nødvendig, skal amningen ophøre og den producerede mælk skal kasseres. Man kan normalt tilråde at amningen genoptages når stråledosis til barnet er under 1 mSv. Da halveringstiden for 99mTc er kort, kan man forvente at dosis ligger under 1 mSv i mælken 48 timer efter administrering af HumaSPECT [99mTc]. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ingen kendt indflydelse. 4.8 Bivirkninger Den almindeligste bivirkning man relaterer til HumaSPECT [99mTc] er feber, der forekom hos < 1,6% af patienterne. Forbigående episoder af hypertension, bedømt som relateret til HumaSPECT [99mTc] injektion, blev observeret hos under 1,5% af patienterne. Der er set en svag tendens til leucocytosis i op til 18% af patienterne ugen efter administration af HumaSPECT [99mTc]. Dette er muligvis relateret til HumaSPECT [99mTc], men kan også skyldes kirurgisk behandling. Andre bivirkninger, der hver sås i mindre end 1% af patienterne, angivet med faldende hyppighed: Forhøjede leverfunktionsprøver, hypotension, bradykardi, kvalme, opkastninger, hyperbilirubinæmi og lokalreaktion på injektionsstedet. Den samlede incidens af bivirkninger ved gentagen administrering af HumaSPECT [99mTc] svarede til hvad man fandt ved enkeltdoser eller ved initialdosis. For hver patient må exponeringen med ioniseret stråling være begrundet i den forventede diagnostiske fordel ved at benytte metoden. Den administrerede radioaktivitet skal være så lav som det er muligt for at opnå det forventede diagnostiske resultat. Exponering for ioniseret bestråling kan inducere cancer og arvelige defekter. For diagnostik med nuklearmedicinske teknikker er der dog kun ringe risiko, da man benytter lave stråledoser. For flertallet af de diagnostiske nuklearmedicinske metoder er de anvendte doser (effektiv dose/EDE) mindre end 20 mSv. Højere doser kan dog retfærdiggøres under specielle kliniske omstændigheder. 4.9 Overdosering Intravenøse doser af op til 100 mg votumumab har ikke givet alvorlige bivirkninger. I det usandsynlige tilfælde at der administreres en for stor dosis radioaktivt HumaSPECT [99mTc], kan den del af dosis der absorberes i vævene, reduceres ved intravenøs indgift, eller peroral tilførsel af væske for at fremme ekskretionen af isotopmærket stof. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk gruppe: Diagnostisk radioaktivt lægemidler til tumormarkering, ATC V091 A01. Votumumab, også betegnet MAb 88BV59 er et totalt humant monoklonalt antistof af IgG3 isotype, let kæde (kappa). Det er rettet mod et tumor-associeret komplex af antigener, der udtrykkes differentieret af adenocarcinomer. Det antigen der påvises v.hj.a. votumumab er et kompleks af cytokeratin polypeptider med en molekylevægt på mellem 35 – 43 kDa, der benævnes CTAA16.88 eller CTA#1. Dette antigen kompleks reagerer med

9

murine monoklonale antistoffer, der er specifikke for cytokeratin 8, 18 og 19 , hvilket indicerer, at disse cytokeratiners epitoper er til stede i dette polypeptid kompleks. Ved de koncentrationer og den radioaktivitet, der benyttes ved de diagnostiske procedurer, har votumumab [99mTc] ingen farmakodynamisk virkning. Votumumab er ikke specifikt for colorectale carcinomer, idet det antigen det reagerer med også udtrykkes af andre carcinomer (se punkt 4.4.4). I in vitro immunohistologiske undersøgelser er det vist at Votumumab reagerer med over 90 % af colorectale adenocarcinomer og med flertallet af bryst, prostata, lunge og ventrikelcarcinomer. Votumumab reagerer generelt ikke med normalt væv fra voksne, men der er kvantitative forskelle mellem reaktiviteten med normale kirtelvæv. I kliniske afprøvninger fandt man at HumaSpect [99mTc] akkumuleredes i recidiverende, metastatiske og occulte colorectale carcinomer. Yderligere radioaktiv akkumulation sås i lever, nyrer, inflammeret væv og i abcesser, samt i tarm, blod og blære. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Farmakokinetikken for technetium Tc 99m-mærket Votumumab er karakteriseret ved et bifasisk eliminationsmønster med en fordelingshalveringstid (t½α, 6±4 timer), samt en relativ lang halveringstid for terminalfasen (t½β, 35±11 timer) og en mean residence time (MRT, 44±13 timer). Serumclearance er lav (cl, 1,4±0,5 ml/min) og fordelingvolumenet er ringe (Vss, 3,4±0,9 l). Farmakokinetikken er ens i patienter der får én dosis og i patienter der får gentagen dosis, samt i mænd og i kvinder. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toksikologiske dyreundersøgelser med enkelt doser og med gentagne doser har ikke vist toksiske effekt på noget organ. Det bør dog bemærkes, at der ikke er foretaget undersøgelser for carcinogenicitet eller mulig effekt på forplantningsevnen. Votumumab har ikke udvist mutagenicitet eller clastogenicitet i in vitro assays. 5.4 Bestrålingsdosimetri For dette produkt er den effektive dosis efter administreringen af fra 900 – 1300 MBq normalt 8 – 10,4 mSv for en person på 70 kg. Technetium [99mTc] nedbrydes ved emission af gammastråling med frigivelse af en energi på 140 keV og en halveringstid på 6 timer for technetium [99Tc], der kan betragtes som quasistabil. Bestrålingsdosimetri for enkeltorganer viser generelt en lav aktivitet. Som det må forventes af et [99mTc] mærket antistof, er aktiviteten størst i nyrer og urinblære. Værdierne blev udregnet i overensstemmelse med Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD).

10

Tabel 1: Estimeret absorberet dose (µGy/MBq) for hele kroppen og for enkelt organer efter henholdsvis enkelt og gentagen intravenøs infusion af HumaSPECT [99mTc].

Organ Dosis (µGy/MBq) 1. Infusion (N=9) 2. Infusion (N=8) Alle Infusioner (N=17) Organ Mean SD Range Mean SD Range Mean SD Range

Binyrer 8 2 5-11 7 2 5-9 7 2 5-11

Hjerne 2 1 1-3 3 0 2-3 2 0 1-3

Mammae 4 0 4-4 4 0 3-4 4 0 3-4

Galdeblærevæg 8 2 4-12 7 1 5-9 7 2 4-12

Nedre tyktarmsvæg 4 1 3-6 5 0 4-5 4 1 3-6

Tyndtarm 5 1 4-5 5 0 4-5 5 1 4-5

Mavesæk 5 1 4-6 5 1 4-6 5 1 4-6

Øvre tyktarmsvæg 5 1 4-6 5 1 4-5 5 1 4-6

Hjertevæg 17 3 15-22 18 3 15-23 18 3 15-23

Nyrer 29 23 7-79 22 11 8-39 26 18 7-79

Lever 17 8 6-33 14 4 6-21 15 6 6-33

Lunger 13 2 10-17 13 3 11-18 13 3 10-18

Muskler 4 1 3-4 4 0 3-4 4 0 3-4

Æggestokke a 5 0 5-6 5 0 5-5 5 0 5-6

Bugspytkirtler 7 2 5-10 7 1 5-9 7 2 5-10

Rød marv 7 1 6-9 8 1 6-10 7 1 6-10

Knogleoverflade 8 1 6-9 8 1 7-10 8 1 6-10

Hud 2 0 1-3 2 0 2-2 2 0 1-3

Milt 17 12 4-42 13 8 5-28 15 11 4-42

Testikler b 3 1 1-3 3 0 3-3 3 0 1-3

Thymus 5 1 4-6 6 1 5-7 5 1 4-7

Gld. Thyreoidea 3 1 1-4 3 0 3-3 3 0 1-4

Urinblærevæg 20 4 12-23 20 3 15-27 20 3 12-27

Uterus 6 0 5-6 6 0 5-6 6 0 5-6

Hele kroppen 4 1 3-5 4 1 4-5 4 1 3-5 Effektiv dose (µSv/MBq)

8 1 6-10 8 1 6-9 8 1 6-10

a Gennemsnitsværdier baseret på det antal kvindelige dosimetripatienter, der fik henholdsvis 1 1 injektion (N = 4), 2 injektioner (N = 4) eller alle injektioner (N = 8). b Gennemsnitsværdier baseret på det antal mandlige doimetripatienter, der fik henholdsvis 1 injektion (N = 5), 2 injektioner (N = 4) eller alle injektioner (N = 9).

11

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Komponent A, stannoreagens hætteglas: Stannochlorid dihydrat, monokalium salt af d-saccharin syre,

natrium hydrogencarbonat. Komponent B, Votumumab hætteglas: Antistof 88BV59, natrium chlorid, natrium dihydrogenphosphat

monohydrat, natrium dihydrogenphosphat heptahydrat, laktose monohydrat.

Komponent C, DTPA opløsning hætteglas: Diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA), natrium hydrogencarbonat, natrium chlorid.

Vand til injektion, Ph.Eur. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder. Må ikke benyttes efter den påtrykte udløbsdato. Efter fortynding skal de ikke-radioaktive komponenter A og B i kittet benyttes inden 4 timer til tilberedning af Technetium Tc 99m votumumab. Den tilberedte isotopmærkede HumaSPECT [99mTc] dosis skal benyttes inden 1 time efter isotopmærkningen, for at kunne levere en dosis på fra 900 – 1300 MBq. 6.4 Særlige opbevaringsforhold HumaSpect kittet skal opbevares mellem 2-8°C. Må ikke nedfryses. HumaSPECT [99mTc] (technetium Tc 99m votumumab) skal opbevares ved 15-30°C i en afskærmet beholder. 6.5 Emballage (art og indhold) HumaSPECT kittet består af fire hætteglas:

1. Komponent A: Et Type I hætteglas indeholdende lyofiliseret stannoreagens (0,275 mg), lukket med en gummiprop og en aluminium “flip-off” hætte.

2. Komponent B: Et Type I hætteglas med lyofiliseret buffet votumumab (12mg), der indeholder laktose, lukket med en gummiprop og en aluminium “flip-off” hætte.

3. Komponent C: Et Type I hætteglas med 3,2 ml af en vandig opløsning på 0,006mM diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA) lukket med en gummiprop og en aluminium “flip-off” hætte.

4. Et flint hætteglas med 5 ml vand til injektionsvæsker, lukket med en gummiprop og “flip-top crimp" hætte.

Indholdet i alle hætteglas er sterilt, pyogenfrit og uden konserveringsmidler. Hvert HumaSPECT kit indeholder desuden et sterilt 0,45 µm filter, et tomt, sterilt hætteglas til tilberedning, 2 etiketter til hætteglas, 2 bestrålingsbeskyttelsesmærker samt en indlægsseddel. 6.6 Instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Læs brugsanvisningen nøje før tilberedningen. Alle procedurer skal foregå med aseptiske metoder med overholdelse af standardforholdsregler for håndtering af isotoper. Indholdet af et HumaSPECT kit skal kun benyttes til tilberedning af en enkeltdosis af HumaSPECT [99mTc]. Indholdet af enkeltkomponenterne i kittet må ikke administreres direkte til patienten. Lægemidler til parenteral administration skal kontrolleres for urenheder og misfarvning før anvendelse, hvis dette konstateres må lægemidlet ikke benyttes. Ændring af mængden af en komponent, inklusiv den anbefalede mængde technetium Tc 99m, der

12

benyttes til isotopmærkning, kan ødelægge undersøgelsesresultatet og må derfor frarådes. 6.6.1 Fremgangsmåde før tilberedning og kvalitetskontrol 6.6.1.1 Tilberedning

1. 30 minutter før isotopmærkning stilles det nedkølede HumaSPECT kit i stuetemperatur. 2. Fjern “flip off” hætten og aftør gummiproppen på alle hætteglas med en vatpind med alkohol. 3. Med en steril engangssprøjte med kanyle, opløses indholdet i hætteglasset, komponent A,

stannoreagenset, med 1,2 ml vand til injektionsvæske. Omrør let for at fremme opløsningen. 4. Overfør 1 ml af denne opløsning til hætteglasset med komponent B, der indeholder votumumab.

Omrør let. Undgå at ryste eller bringe væsken i kraftig rotation. Sæt hætteglasset i en strålebeskyttende beholder med et passende låg.

5. Inkuber i 45 minutter ved 37°C. 6. Med en ny steril sprøjte med kanyle overføres pyogenfrit Tc 99m (Ph.Eur) i højst 2 ml til

komponent B hætteglasset og ryst forsigtigt for at blande indholdet. Man skal benytte 1000 – 1500 MBq for at få den anbefalede aktivitet af HumaSPECT [99mTc] inden 1 time efter tilberedning.

7. Inkuber i 5 minutter ved 37°C. 8. Tag hætteglasset. Med en ny steril sprøjte med kanyle tilføres 3 ml af komponent C, DTPA

opløsning, til komponent B hætteglasset hvorefter glasset rystes let, for at blande indholdet. 9. Tilfør tilstrækkeligt sterilt, pyogenfrit 0,9% NaCl til injektion (dette findes ikke i kittet) for at nå 6

ml og ryst forsigtigt (subtraktion af det volumen technetium Tc 99m der blev tilført i punkt 6 fra 2 ml vil give det volumen fysiologisk NaCl der skal tilføres i ml).

10. Med en steril kanyle på en 10 ml sprøjte med beskykttelseskappe, fjernes al indholdet af komponent B hætteglasset. Fjern kanylen og påsæt det medfølgende 0,45 µm filter og en ny kanyle. Aftør gummiproppen på tilberedningshætteglasset med en vatpind med alkohol. Indholdet i sprøjten overføres gennem filteret til tilberedningshætteglasset.

11. Med en 10 ml sprøjte, med beskyttelseskappe og kanyle optrækkes hele HumaSPECT [99mTc] dosen. Udskift kanylen med en ny steril kanyle.

12. Mål sprøjte med indhold i en dosiskalibrator. 13. På den medfølgende identifikationsetiket skrives patientens navn eller anden identifikation, dato og

tidspunkt for måling, volumen og radioaktivitet i sprøjten og kittets batchnummer. Klæb denne etiket på sprøjtens beskyttelseskappe.

14. Beregn, baseret på henfaldsdato for Tc 99m, i hvilket tidsinterval HumaSPECT [99mTc] bør administreres til patienten.

6.6.1.2 Kvalitetskontrol med ITLC metode. Bestem den radiokemiske renhed umiddelbart med tyndlags kromatografi på glasfiber strips (1cm X 8 cm) impregneret med silica gel ved brug af ITLC stødpude opløsning* (Natrium acetat, pH5). Når opløsningens forkant er indenfor 0,5 cm fra toppen af strippen, fjernes denne. Skær strippen i 2 stykker 1 X 3 cm (top) og 1 X 5 cm (bund). Mål begge dele i en gamma scintillatortæller, dosiskalibrator eller radioaktivitetsscanner. Beregn den procentdel technitium Tc 99m der er bundet til antistof. Det isotopmærkede produkt bør ikke indeholde mere end 10% fri technetium.

100)(

det% ×+

=bundfrastykketopfrastykkecountsTotal

bundfrastykketiCountsantistoftilbunTc

* Fremstil en opløsning (A) ved at tilsætte 0,3 ml iseddikesyre til 50 ml deioniseret vand. Fremstil en

anden opløsning (B) ved at tilsætte 0,8 g vandfrit natriumacetat til 100 ml deioniseret vand. Bland 30 ml af opløsning A med 70 ml opløsning B for at få ITLC stødpude opløsningen.

6.6.2 Bortskaffelse Brugte hætteglas, sprøjter og kanyler skal bortskaffes i overensstemmelse med bestemmelserne om radioaktivt affald. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

13

Organon Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland 8. NUMMER I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

14

BILAG II

INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER

BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

15

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG BATCHFRIGIVELSE

Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Nederlandene Virksomhedsgodkendelse udstedt den 7. september 1981 af Ministerie van Volksgezondheid en Milieuhygiene. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter begrænset recept (jf. afsnit 4.2 i produktresuméet).

16

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

17

A. ETIKETTERING

18

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE. HumaSPECT 10 mg pulver til injektionsvæske og opløsningsmiddel, votumumab. Kit til tilberedning af technetium Tc 99m votumumab (humant monoklonalt antistof, 88BV59) i form af pulver til injektionsvæske. Kit til tilberedning af 99mTc mærket HumaSPECT. Votumumab, den aktive substans er et humant monoklonalt antistof 88BV59. HumaSPECT kittet indeholder følgende sterile, pyogenfrie komponenter:

• et hætteglas med lyofiliseret votumumab (12 mg); • et hætteglas med lyofiliseret stannoreagens; • et hætteglas med diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA) opløsning; • et hætteglas med vand til injektionsvæske; • et sterilt hætteglas til tilberedning; • et filter o,45 μm.

Komponent A, stannoreagens hætteglas: Stannochlorid dihydrat, monokalium salt af d-saccharin syre,

natrium hydrogencarbonat. Komponent B, votumumab hætteglas: Antistof 88BV59, natrium chlorid, natrium dihydrogenphosphat

monohydrat, natrium dihydrogenphosphat heptahydrat. Komponent C, DTPA opløsning hætteglas: Diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA), natrum

hydrogencarbonat, natrium chlorid. Vand til injektionsvæske, Ph.Eur. Kun til intravenøs administrering. Opbevares utilgængeligt for børn. Udløbsdato måned/år Skal opbevares ved 2-8°C. Må ikke nedfryses. Bortskaffelse af hætteglas, sprøjter og kanyler skal følge foreskrifterne for håndtering af radioaktivt affald. Organon Teknika BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland Batch No.:______ Lægemiddelet må kun udleveres efter recept..

19

MINDSTEKRAV TIL OPLYSNINGER, DER SKAL ANFØRES PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HumaSPECT-Komponent A Stannoreagens, lyophiliseret Stanno chlorid dihydrat 0,275 mg Batch No.:_____ Udløbsdato: mm,yyyy Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland Skal fortyndes med 1,2 ml vand til injektionsvæsker.

20

HumaSPECT-Komponent B Votumumab, pulver til injektionsvæske. Batch No.:____ Udløbsdato: mm,yyyy Organon,BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland Skal fortyndes med 1 ml fortyndet stannoreagens (Komponent A)

21

HumaSPECT- Komponent C DTPA opløsning 0,006 mM 3ml Batch No.:_____ Udløbsdato: mm, yyyy Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland

22

HumaSPECT-fortyndingsvæske Vand til injektionsvæske 5 ml Batch No.:_________ Udløbsdato: mm.yyyy Organon Teknika, BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland Skal benyttes til fortynding af stanno reagenset (Komponent A)

23

ETIKETTE TIL DET STERILE TILBEREDNINGSGLAS HumaSPECT-Tilberedningsglas Patient ID:_______________________ Kit Batch No.:____________________ Tc 99m aktivitet:__________________ Volumen:________________________ Tidspunkt:_______________________ Dato:____________________________ Opbevares ved stuetemperatur (15 - 30°C) ADVARSEL: RADIOAKTIVT MATERIALE

24

B. INDLÆGSSEDDEL

25

HumaSPECT 10 mg pulver og opløsningsmiddel for injektionsvæske. Votumumab Hjælpestoffer: Komponent A, hætteglas med stannoreagens: Stannochlorid dihydrat, monokalium salt af

d-saccharin syre, natrium hydrogencarbonat. Komponent B, hætteglas med votumumab: Antistof 88BV59, natrium chlorid, natrium

dihydrogenphosphat monohydrat, natrium dihydrogenphosphat heptahydrat.

Komponent C, hætteglas med DTPA opløsning: Diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA), natriumhydrogencarbonat, natrium chlorid.

Vand til injektionsvæsker, Ph.Eur. HVAD DIN MEDICIN INDEHOLDER Den aktive bestanddel af HumaSPECT er et monoklonalt antistof. Et antistof er et proteinstof, der er dannet i menneskekroppen, som kan bindes til indtrængende fremmede stoffer f.eks infektioner og svulster. Man danner mange forskellige antistoffer. Nogle af disse er dannet af den samme gruppe celler med det formål at genkende et bestemt indtrængende stof. Disse betegnes “Monoklonale antistoffer”. Votumumab, den aktive bestanddel af HumaSPECT, er et humant monoklonalt antistof, betegnet MAb 88BV59, der bindes til en bestemt type svulster. En farmaceut eller en anden kvalificeret person på hospitalet binder det monoklonale antistof kemisk til et radioaktivt stof der hedder Technetium, Tc 99m. Når antistoffet med den radioaktive isotop technetium Tc 99m (HumaSPECT [99mTc]) bliver injiceret, finder stoffet en bestemt type svulster og bindes til disse. Med et specielt kamera kan lægen nu lokalisere eventuelle områder med radioaktivitet og på denne måde vurdere omfanget af sygdommen. HVAD ER HumaSPECT? Votumumab, den aktive substans, er et pulver til injektionsvæske, opløsning. HumaSPECT kittet består af følgende sterile, pyogenfri komponenter:

• et hætteglas med lyofiliseret votumumab (12mg) • et hætteglas med lyofiliseret stannoreagens • et hætteglas med en opløsning af diethylentriaminopentaeddikesyre (DTPA) • et hætteglas med sterilt vand til injektion • et sterilt hætteglas til tilberedningen • et Millex filter 0,45 µm

HVORFOR BENYTTE HumaSPECT? HumaSPECT [99mTc] er en radiomakør der benyttes til at undersøge om der er svulster, der stammer fra tyktarm eller endetarm, og hvis der er svulster, til at bestemme beliggenheden af disse. Kort tid efter at HumaSPECT er blevet blandet med den radioaktive technetium isotop, vil lægen injicere dette i en vene. 14-20 timer senere skal du hvile på et specielt leje mens der bliver taget billeder med et specielt kamera, der kan vise eventuelle svulster. Før undersøgelsen skal man tømme blæren. HVEM FORHANDLER HumaSPECT? Organon Teknika BV Boseind 15 5281 RM Boxtel Holland

Læs denne indlægsseddel grundigt. Den indeholder vigtig information om HumaSPECT [99mTc]. Hvis du har yderligere spørgsmål, spørg da lægen eller sygeplejersken. Gem denne seddel, da du måske senere ønsker oplysninger.

26

HVEM FREMSTILLER HumaSPECT? Intracel Corp. 1330 Piccard Dr., Rockville, Maryland 20850, USA HVORNÅR MAN SKAL BENYTTE HumaSPECT? Huma SPECT er et monklonalt antistof, der er bundet til et radioaktivt stof technetium. Det benyttes efter at svulster i tyktarm eller endetarm er blevet diagnosticeret med mikroskopi. Antistoffet bindes til visse typer svulster, der kaldes adenocarcinomer og som danner et stof, der kaldes CTAA 16.88. Når det radioaktive antistof binder sig til svulster, kan lægen lokalisere disse med et specielt kamera, der viser områder med radioaktivitet. Lægen kan således bestemme udbredelsen af sygdommen. Det vil hjælpe lægen med at afgøre om man skal operere eller hvilken anden behandling, der er den bedste. HVORNÅR SKAL MAN IKKE BENYTTE HumaSPECT? HumaSPECT bør ikke bruges hvis du er allergisk overfor monoklonale antistoffer (immunoglobulin), hvis du er under 21 år, da stoffet ikke er undersøgt på børn og unge, eller hvis du er gravid eller du ammer. Der er indtil nu ikke beskrevet interaktioner med andre lægemidler. KAN HumaSPECT BENYTTES UNDER GRAVIDITET ELLER NÅR MAN AMMER? Der findes ingen information om brug af HumaSPECT til gravide. HumaSPECT er kontraindiceret ved graviditet eller hvis du prøver at blive gravid. Hvis du er i den fødedygtige alder, må du bruge sikker prævention eller have en negativ graviditetstest før du får HumaSPECT [99mTc]. Der er ingen information om brug af HumaSPECT i kvinder der ammer. Det vides ikke om HumaSPECT [99mc] udskilles i modermælken. Det anbefales at HumaSPECT [99mTc] ikke benyttes når man ammer. Man bør aldrig amme indenfor 48 timer efter en injektion af HumaSPECT [99mTc], da en del af strålingen kan være tilbage i mælken. I denne periode skal den dannede mælk kasseres. MÅ DU FØRE MOTORKØRETØJ ELLER BETJENE MASKINER EFTER AT HAVE MODTAGET HumaSPECT [99mTc]? Der er intet der tyder på at HumaSPECT [99mTc] påvirker evnen til at føre bil eller til at betjene maskiner. DEN MÆNGDE MEDICIN DU VIL FÅ Du vil få en enkeltdosis på 10 mg HumaSPECT. Dette vil indeholde den radioaktive isotop, technetium i en mængde, der benævnes 900 - 1300 MBq. HVORDAN BLIVER HumaSPECT BRUGT. En læge der er erfaren i at håndtere radioaktive stoffer, vil tilberede HumaSPECT med de radioaktive stof, technetium. 10 mg HumaSPECT vil blive mærket med 900 - 1300 MBq technetium. Dette vil blive injiceret i en vene. Injektionen vil strække sig over ca. 5 minutter. Under injektionen vil du blive overvåget af hensyn til eventuelle bivirkninger. Den bestråling du bliver udsat for, svarer til bestrålingen ved et røntgenbillede af brystkassen. Denne ringe mængde bestråling er uskadelig for dig og de personer du kommer i kontakt med og vil være udskilt efter 24 timer. Selve injektionen kræver ingen forberedelse og du kan forlade afdelingen efter denne. Den følgende formiddag skal du møde til billedoptagelsen, hvor du skal ligge stille på et leje i 1-2 timer under undersøgelsen. Under undersøgelsen skal du måske have et lavement eller tømme blæren, hvis radioaktiviteten i tarm eller blære påvirker billeddannelsen. HVOR OFTE VIL DU BLIVE GIVET HumaSPECT?

27

HumaSPECT er beregnet til brug én gang. Din læge kan dog beslutte sig til at gentage undersøgelsen efter adskillige ugers forløb. FORHOLDSREGLER I TILFÆLDE AF OVERDOSERING. IndIntravenøs indgift af votumumab i doser på op til 100 mg har ikke medført alvorlige bivirkninger. Hvis det lidet sandsynlige skulle ske, at der bliver indgivet en overdosering af HumaSPECT, kan den absorberede dosis reduceres ved intravenøs administrering af væske eller ved at drikke meget vand, for at fremme udskillelse. HVILKE BIVIRKNINGER KAN JEG MULIGVIS FÅ? Der er en meget ringe sandsynlighed for allergiske reaktioner. De mest almindelige symptomer er:

• åndedrætsproblemer • stigning eller fald i blodtrykket • hududslæt • øget puls • feber • smerter i ryggen

Lægen eller sygeplejersken vil blive hos dig medens du får HumaSPECT [99mTc] for at opdage og behandle uønskede virkninger. Kvalme, opkastninger og forhøjede leverfunktions tests, er også blevet rapporteret i enkelte tilfælde. Hvis du oplever en eller flere af disse symptomer, eller bivirkninger der ikke er nævnt, skal du nævne det for lægen. Selvom antistoffet også i nogen grad bindes til normalt væv, er der intet der tyder på at man kan få antistofrelateret organbeskadigelse. Der er en yderst ringe sandsynlighed for at din krop danner antistof mod HumaSPECT [99mTc] og på denne måde forøger risikoen for en allergisk reaktion, hvis du igen får HumaSPECT [99mTc]. Dette er ikke set i over 300 patienter der har fået en dosis eller gentagen dosis HumaSPECT [99mTc]. HVAD ER HOLDBARHEDEN AF HumaSPECT OG HVORDAN SKAL DET OPBEVARES HumaSPECT opbevares på hospitalet i et køleskab ved 2-8°C. Holdbarheden er 18 måneder. Udløbsdatoen er trykt på hætteglasset. Produktet må ikke benyttes efter udløbsdatoen. Når opløsningen er tilberedt og isotopmærket, kan opløsningen opbevares ved stuetemperatur (15-25°C). Dette skal bruges inden 1 time fra tilberedning med isotopmærkningen for at kunne give den anbefalede dosis. DATO FOR SENESTE ÆNDRING AF INDLÆGSSEDLEN