Upload
dodang
View
216
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Academiejaar 2008 - 2009
Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan
de diagnostiek in de neurologie, de neuro-oftalmologie in het bijzonder.
Sigrid EECKHOUT
Promotor: Prof. Dr. L. Crevits
Scriptie voorgedragen in de 2de
Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
Academiejaar 2008 - 2009
Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan
de diagnostiek in de neurologie, de neuro-oftalmologie in het bijzonder.
Sigrid EECKHOUT
Promotor: Prof. Dr. L. Crevits
Scriptie voorgedragen in de 2de
Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
Toelating tot bruikleen
Voorwoord
Deze scriptie belichaamt het laatste hoofdstuk van vijf interessante theoretische opleidingsjaren. De
auteur ervan staat voor een heuse uitdaging, namelijk zijn steentje bijdragen aan de vooruitgang in de
geneeskunde.
Gedurende deze periode hebben een aantal personen me emotioneel en praktisch bijgestaan. Ik had
hen dan ook graag mijn dank betuigd.
In de eerste plaats wil ik mijn ouders, zus en vrienden bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun,
interesse en begrip tijdens het schrijven van deze scriptie.
Daarnaast had ik graag Prof. Dr. L. Crevits (dienst Neurologie, Universitair Ziekenhuis Gent)
bedankt voor het aanreiken van het onderwerp. Tevens wil ik hem bedanken voor zijn geduld en de
kritische reflectie op mijn werk.
Sigrid Eeckhout, Gent 3 mei 2009
Inhoudstafel
1. Inleiding ................................................................................................................................... 2
1.1. Bezenuwing van de pupil ................................................................................................. 2 1.1.1. Efferent ....................................................................................................................... 2
1.1.1.1. Parasympathisch ................................................................................................ 2 1.1.1.2. Orthosympathisch .............................................................................................. 2
1.1.2. Afferent ....................................................................................................................... 3 1.1.2.1. Lichtreflex .......................................................................................................... 3
1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek ............................................................................... 3 2. Methodologie ........................................................................................................................... 4
3. Resultaten ................................................................................................................................ 5 3.1. Horner-syndroom ............................................................................................................ 5
3.1.1 Druppeltesten ................................................................................................................... 5 3.1.1.1 Cocaïne ..................................................................................................................... 5
3.1.1.2 Apraclonidine ............................................................................................................ 6 3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine ....................................................................... 6
3.1.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................................... 7 3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom ............................................................................................. 8
3.1.4 Conclusie.......................................................................................................................... 8 3.1.4.1 Druppeltesten ............................................................................................................. 8
3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 8 3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom ....................................................................................... 9
3.2. Ziekte van Alzheimer ...................................................................................................... 9 3.2.1. Druppeltesten............................................................................................................... 9
3.2.1.1. Tropicamide ....................................................................................................... 9 3.2.1.2. Pilocarpine ...................................................................................................... 13
3.2.2. Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 13 3.2.3. Oscillaties .................................................................................................................. 15
3.2.4. Conclusie ................................................................................................................... 15 3.2.4.1. Tropicamide ..................................................................................................... 15
3.2.4.2. Pilocarpine ....................................................................................................... 16 3.2.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 16
3.2.4.4. Oscillaties ........................................................................................................ 16 3.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 16
3.3.1 Ziekte van Parkinson .................................................................................................... 16 3.3.1.1. Druppeltesten ................................................................................................... 16
3.3.1.2. Lichtreflex ....................................................................................................... 18 3.3.1.3. Levodopa ......................................................................................................... 19
3.3.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 19 3.3.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 19
3.3.1.5.1 Druppeltesten .................................................................................................... 19 3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 20
3.3.2 Progressive supranuclear palsy .................................................................................... 20 3.3.2.1 Conclusie ................................................................................................................. 21
3.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 21 3.4.1 Diabetes mellitus ........................................................................................................... 21
3.4.1.1. Pupildiameter ................................................................................................... 21 3.4.1.2. Druppeltesten ................................................................................................... 22
3.4.1.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 23 3.4.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 25
3.4.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 26 3.4.1.5.1. Pupildiameter ................................................................................................ 26
3.4.1.5.2. Druppeltesten ................................................................................................ 26 3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil .................................................................................. 26
3.4.2 Dysautonomie ............................................................................................................... 27 3.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 27
3.5.1. Resultaten .................................................................................................................. 27 3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek ............................................................... 29
3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek ................................................................ 29 3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek ............................................................................ 30
3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek ..................................................................... 30 3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek ......................... 30
3.5.7. Oorzaak ..................................................................................................................... 31 3.5.8. Conclusie ................................................................................................................... 31
3.5.8.1. Resultaten ........................................................................................................ 31 3.5.8.2. VEP, MR en klinische symptomen ................................................................... 31
3.5.8.3. Ziekteduur ........................................................................................................ 31 3.5.8.4. Vermoeidheid .................................................................................................. 32
3.6. Slaap ............................................................................................................................... 32 3.6.1. Methoden .................................................................................................................. 33
3.6.1.1. Alertness Level Test ......................................................................................... 33 3.6.1.2. Pupillographic sleepiness test (PST) ................................................................ 34
3.6.1.3. Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 34 3.6.1.4. Andere variabelen ............................................................................................ 34
3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ................. 35 3.6.2.1. Multiple sleep latency test en pupilonderzoek................................................... 35
3.6.2.2. Subjectieve schalen en pupilonderzoek............................................................. 35 3.6.2.3. Elektro-encefalografie en pupilonderzoek ........................................................ 36
3.6.3. Interindividuele correlaties......................................................................................... 36 3.6.4. Conclusie ................................................................................................................... 37
3.6.4.1. Alertness level test ........................................................................................... 37 3.6.4.2. Pupillographic sleepiness test ........................................................................... 37
3.6.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 37 3.6.4.4. Andere variabelen ............................................................................................ 37
3.6.4.5. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ........ 37 3.6.4.6. Interindividuele correlaties ............................................................................... 37
4. Discussie ................................................................................................................................. 38 4.1. Horner-syndroom .......................................................................................................... 38
4.2. Ziekte van Alzheimer .................................................................................................... 38 4.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 39
4.3.1. Ziekte van Parkinson ................................................................................................. 39 4.3.2. Progressive supranuclear palsy .................................................................................. 40
4.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 41 4.4.1. Diabetes mellitus ....................................................................................................... 41
4.4.2. Dysautonomie ............................................................................................................ 42 4.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 42
4.6. Slaap ............................................................................................................................... 43 5. Referenties ............................................................................................................................. 44
1
Abstract
Doelstelling: Evaluatie van de literatuur omtrent de bijdrage van kwantitatief pupilonderzoek aan de
diagnostiek in de neurologie
Methoden: Literatuurstudie
Resultaten en discussie: Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de
bezenuwing van de pupil. Dit kan optreden in het kader van bepaalde neurologische aandoeningen.
Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome
neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans
opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief
pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en
er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.
2
1. Inleiding
Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de bezenuwing van de pupil. Dit
kan optreden in het kader van bepaalde ziekten, zoals multiple sclerose of de ziekte van Parkinson.
Soms worden deze afwijkingen pas duidelijk na instillatie van bepaalde agentia of bij nauwkeurige
metingen van de pupildiameter of –reflexen met gespecialiseerde apparatuur zoals een infarood
pupillometer. Kwantitatief pupilonderzoek kan dus mogelijk in de toekomst een rol spelen in de
diagnostiek van bepaalde neurologische aandoeningen.
Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome
neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans
opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief
pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en
er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.
1.1. Bezenuwing van de pupil
1.1.1. Efferent
1.1.1.1. Parasympathisch
De preganglionaire vezels vinden hun oorsprong in de nucleus van Edinger-Westphal en verlopen
met de nervus oculomotorius naar het ganglion ciliare om daar synaps te nemen. Postganglionaire
vezels innerveren dan via de nervi ciliares brevi de musculus sphincter pupillae. (Kawasaki,1999)
1.1.1.2. Orthosympathisch
De musculus dilatator pupillae wordt bezenuwd via een drieneuronenbaan. Het eerste orde neuron
ontstaat in de hypothalamus en vormt synaps in het centrum van Budge-Waller, ter hoogte van de
columna intermediolateralis van het ruggenmerg op niveau C8 tot T2. Vervolgens verlaten de meeste
preganglionaire tweede orde neuronen de medulla spinalis op niveau T1 en stijgen op in de hals via
de sympathische grensstreng om het ganglion cervicale superior te bereiken. Het postganglionaire
derde orde neuron verloopt via een plexus rond de arteria carotis interna. Via het canalis caroticus
wordt de sinus cavernosus bereikt. Sympathische vezels vergezellen kort de nervus abducens om
vervolgens mee te lopen met de nervus ophthalmicus en langs de nervus nasociliaris de orbita te
bereiken. De vezels doorlopen het ganglion ciliare, maar vormen geen synaps en bezenuwen
uiteindelijk via de nervi ciliares longi de musculus dilatator pupillae. (Walton and Buono, 2003)
3
1.1.2. Afferent
1.1.2.1. Lichtreflex
Informatie over de belichting van de retina bereikt de nucleus pretectalis via vezels van de tractus
opticus die afsplitsen voor het corpus geniculatum lateralis. Interneuronen verbinden beide nuclei
pretectales met de ipsi- en contralaterale nucleus van Edinger-Westphal. Via de nervus
oculomotorius, het ganglion ciliare en de nervi ciliares brevi wordt de musculus Sphincter Pupillae
bereikt, zoals hierboven beschreven, en treedt er constrictie op.
Ter hoogte van het chiasma opticum en de interneuronen tussen de nuclei pretectales en de nuclei
van Edinger-Westphal wordt de middellijn gekruist. Hierdoor bereikt informatie over de belichting
uit één oog beide pupillen in dezelfde mate. Anisocorie kan dus geen afferente oorzaak hebben.
(Wilhelm et al., 1998)
1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek
Het neuro-ophthalmologisch onderzoek bestaat uit de evaluatie van de pupildiameter, de licht- en
accomodatiereflex, de swinging flashlight test en druppeltesten. Dit kan met het blote oog of met
behulp van gespecialiseerde apparatuur zoals een infrarood pupillometer. (Wilhelm, 1998)
De gebruikte techniek wordt telkens vermeld in een tabel in bijlage A.
Figuur 1 Schematische weergave van de pathway van de lichtreflex van de pupil. Via de nervus en tractus opticus (ON en OT) bereiken vezels met informatie over de belichting van de retina de nucleus pretectalis (PT). Beide nuclei van Edinger-Westphal (NEW) worden bereikt via interneuronen. Preganglionaire parasympathische vezels gaan via de nervus oculomotorius (N.III) naar het ganglion ciliare en postganglionaire Nn Ciliares Brevi (SCN) bereiken de M Sphincter Pupillae. (Uit: Wilhelm, 1998; With kind permission of Springer
Science+Business Media)
4
Een normale lichtreflex ziet er als volgt uit.
Figuur 2 Normale lichtreflex van de pupil met weergave van de typische parameters. Latentietijd (0 tot A), constrictietijd (A tot B), 2/3 redilatatietijd (B tot C), baseline pupildiameter (pupildiameter tussen 0 en A) en constrictie-amplitude (verschil in pupildiameter tussen A en B) (Uit: Wilhelm and Wilhelm, 2003)
Bij druppeltesten worden bepaalde agentia in het oog geïnstilleerd. Na enige tijd treedt er dan al dan
niet een bepaalde reactie op ter hoogte van de pupil. Deze kan opgespoord worden via onderzoek van
de pupildiameter of de reflexen. De resultaten van druppeltesten zijn evenwel vaak controversieel,
aangezien ze ook kunnen beïnvloed worden door factoren zoals corneale permeabiliteit, leeftijd en
ethniciteit.
2. Methodologie
Via PubMed werd er per pathologie naar geschikte artikels gezocht. De zoektermen „pupil‟,
„pupillography‟ en de naam van de pathologie werden hiervoor gebruikt, bijvoorbeeld „pupil
parkinson‟. Eens een aantal goede artikels verkregen waren, werd er gebruik gemaakt van de optie
„related articles‟. Indien er bij het lezen van een artikel interessante referenties aangetroffen werden,
werden deze opgezocht via PubMed. Aangezien de hoeveelheid informatie aangaande dit onderwerp
beperkt is, werd er geen limiet ingesteld wat betreft publicatiedatum. Er werd evenwel meer rekening
gehouden met de recente artikels tijdens de verwerking van de informatie. Artikels die niet
elektronisch verkrijgbaar waren, werden opgezocht in de archieven van de biomedische bibliotheek
van de Universiteit Gent, de bibliotheek van de afdelingen neurologie en oftalmologie van het
Universitair Ziekenhuis Gent of in de Boekentoren.
5
3. Resultaten
3.1. Horner-syndroom
Horner-syndroom is een onderbreking van de sympathische innervatie van het oog en de oculaire
adnexen. Dit kan optreden langs het volledige verloop van de drieneuronenbaan van de
hypothalamus naar het oog. Er bestaat een breed spectrum aan oorzaken, zowel centraal als perifeer.
Enkele hiervan zijn levensbedreigend, zoals een carotisdissectie of longtoptumor. (Walton and
Buono, 2003) Een vroege diagnose van Horner-syndroom en een juiste localisatie van het letsel zijn
dan essentieel. Ook beeldvorming via Magnetische Resonantie kan noodzakelijk zijn. (Crevits et al.,
2004)
Volgend op de sympathicus lesie, treedt er een denervatie supersensitiviteit op. Dit is het gevolg van
een postsynaptische upregulatie van α1-receptoren. Afwezigheid van presynaptische α2-receptoren,
die normaal de vrijstelling van noradrenaline remmen, kan dit mechanisme mogelijk nog
versterken.(Chen et al., 2006b)
Horner-syndroom wordt gekenmerkt door drie hoofdsymptomen: ipsilaterale miosis, faciale
anhydrose en ptosis. Ook inverse ptosis kan optreden en in combinatie met de ptosis aanleiding
geven tot ogenschijnlijke enoftalmie.(Walton and Buono, 2003)
Figuur 3 Aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. Ptosis en ipsilaterale miosis zijn zichtbaar. (Uit: Kawasaki, 1999)
Een diagnose aan de hand van de kliniek van de patiënt is niet betrouwbaar. In de oudere populatie
treedt er immers frequent een fysiologische anisocorie op in combinatie met een mechanische ptosis.
(Moodley and Spooner, 2007)
Farmacologische pupiltesten zijn momenteel noodzakelijk ter bevestiging van de klinische diagnose.
Ze maken het ook mogelijk om de anatomische lokalisatie van de sympathicuslesie op te sporen.
3.1.1 Druppeltesten 3.1.1.1 Cocaïne
Momenteel is de cocaïne 5% druppeltest de meest gangbare procedure om de diagnose te stellen.
Cocaïne inhibeert de reuptake van noradrenaline ter hoogte van de synaptische spleet van de
6
postganglionaire vezels en de Musculus Dilator Pupillae. Het veroorzaakt dilatatie van het niet-
aangetaste oog, maar niet van het aangetaste oog. (Walton and Buono, 2003)
Cocaïne kent echter vele nadelen. Het is een zwakke pupildilatator en de normale pupil zal mogelijk
ook niet dilateren. Cocaïne kan niet gebruikt worden in de diagnose van een partieel Horner-
syndroom, dat een gereduceerde, maar niet volledig uitgeschakelde noradrenalinevrijstelling
vertoont. De druppels prikken bij instillatie. Omdat het een illegale drug betreft is cocaïne moeilijk
verkrijgbaar en patiënten zijn vaak terughoudend. Er kunnen metabolieten teruggevonden worden in
de urine na systemische absorptie van de oftalmologische oplossing en de oplossing moet bovendien
voor elke patiënt opnieuw samengesteld worden omwille van de korte
houdbaarheidsperiode.(Freedman and Brown, 2005)
3.1.1.2 Apraclonidine
Apraclonidine zou een goed alternatief kunnen zijn voor cocaïne. Deze optie wordt dan ook uitvoerig
bestudeerd door de wetenschap.
Apraclonidine is een directe α-receptor agonist met een sterke α2 en een zwakke α1 activiteit.
(Freedman and Brown, 2005) Via de α1-receptoren wordt de musculus dilator pupillae gestimuleerd.
De α2-receptoren worden zowel pre- als postsynaptisch gevonden. De presynaptische receptoren
inhiberen de loslating van noradrenaline, de postsynaptische inhiberen de cellulaire respons op
endogene neurotransmitters en hormonen.(Koc et al., 2005) Apraclonidine heeft een mydriatisch
effect op de door Horner aangetaste pupil en geen of een licht miotisch effect op de niet aangetaste
pupil.(Kardon, 2005)
Apraclonidine heeft enkele voordelen ten opzichte van cocaïne. Het is commercieel beschikbaar en
de omkering van de anisocorie is detecteerbaar met het blote oog en makkelijker interpreteerbaar dan
de asymmetrische mydriasis die cocaïne veroorzaakt. (Freedman and Brown, 2005)
In de acute fase zijn vals-negatieve resultaten echter mogelijk als de denervatie supersensitiviteit nog
niet is ingetreden. (Moodley and Spooner, 2007) Het is ook nog niet geweten of alle
sympathicuslesies α1-supersensitiviteit veroorzaken. (Kardon, 2005) Bovendien is er nog geen
uitgebreid onderzoek gedaan naar bijwerkingen.
Uit een aantal studies blijkt apraclonidine een sensitiviteit en specificiteit te hebben vergelijkbaar
met die van cocaïne.(Chen et al., 2006a; Koc et al., 2005; Chen et al., 2006b)
3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine
In het verleden werd na het stellen van de diagnose via hydroxyamfetamine 1%, een
sympathicomimeticum, een onderscheid gemaakt tussen centrale of preganglionaire, en
postganglionaire letsels. Hydroxyamfetamine is echter niet commercieel beschikbaar.(Walton and
Buono, 2003) Daarom wordt er momenteel gebruik gemaakt van phenylephrine 1%, een
7
sympathicomimeticum. Dit kan evenwel ook dilatatie veroorzaken bij preganglionaire letsels, hoewel
supersensitiviteit meer uitgesproken is bij meer distale denervatie. Er is dus nood aan meer
nauwkeurige alternatieven. (Crevits et al., 2004)
3.1.2 Lichtreflex van de pupil Door Horner-syndroom aangetaste ogen vertonen een dilation lag na het uitschakelen van een
lichtbron. De sympathisch gedenerveerde pupil zal trager dilateren dan de normale pupil.
Pupildilatatie bij sympathische denervatie is immers een passief proces, via de relaxatie van de
irissfincter. (Walton and Buono, 2003)
Figuur 4 Pupillogram van de dilation lag bij een patiënt met aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. (Uit: Kawasaki, 1999)
Krzizok et al. (1995) kwam tot de conclusie dat een anisocorie van 0,6mm of meer, vier seconden na
uitschakelen van het licht, fysiologische anisocorie van Horner-syndroom, gediagnosticeerd aan de
hand van de cocaïne test, onderscheidt met een sensitiviteit van 82% en een specificiteit van 69%.
Een dilatatie-snelheid van minder dan 1,1mm/4s in het aangetaste oog is ook suggestief voor Horner-
syndroom.(Krzizok et al., 1995) Crippa et al. (2007) vergeleek patiënten met fysiologische
anisocorie en patiënten met Horner-syndroom, vastgesteld via de cocaïne test. Een verschil van meer
dan 0,4mm tussen de anisocorie op vijf seconden na verduistering en de anisocorie op vijftien
seconden, werd als een dilation lag beschouwd. Er werd een sensitiviteit gemeten van 53% na één
meting en 87% na vier metingen. Slechts 20% (3 van de 15 patiënten) vertoonde bij alle metingen
een dilation lag. De dilation lag lijkt dus variabel. De specificiteit bedroeg 100%. (Crippa et al.,
2007) Smith and Smith (1999) onderzochten de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw
te bereiken in de lichtreflex van de pupil bij patiënten met Horner-syndroom. Er werd een
sensitiviteit van 70% en een specificiteit van 95% bekomen voor de diagnose van Horner-syndroom.
8
Aantal HS Aantal NC Parameter Resultaten
Krzizok et al. (1995) 22 16 FA Anisocorie ≥0,6mm 4s Sensitiviteit 82%
Specificiteit 69%
Crippa et al. (2007) 15 16 FA Verschil >0,4mm tussen
anisocorie 5s en 15s
Sensitiviteit 53% na 1
meting, 87% na 4 metingen
Specificiteit 100%
Smith and Smith
(1999)
47 65 T ¾ diameter Sensitiviteit 70%
Specificiteit 95%
Tabel 1Resultaten van publicaties omtrent dilation lag bij unilateraal Horner-syndroom
HS: Horner-syndroom, NC: normale controles, FA: fysiologische anisocorie
3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom Een bilateraal Horner-syndroom is geen gemakkelijke diagnose. Er is immers geen anisocorie
aanwezig.
De dilation lag zou echter wel gebruikt kunnen worden in de diagnose. Smith and Smith (1999)
kwamen tot de conclusie dat de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw te bereiken in
de lichtreflex verlengd is bij Horner-syndroom. 70% van de patiënten met klinisch vastgesteld
bilateraal Horner-syndroom hadden significante dilation lag in beide ogen, 25% in één oog en 5% in
geen van beide ogen.
Ook apraclonidine zou gebruikt kunnen worden voor de diagnose.
3.1.4 Conclusie 3.1.4.1 Druppeltesten
De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld aan de hand van de cocaïne druppeltest.
Deze heeft echter vele nadelen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar apraclonidine als alternatief
voor cocaïne. Dit betreft evenwel geen kwantitatief pupilonderzoek, aangezien de omkering van
anisocorie met het blote oog detecteerbaar is. Ook de resultaten van druppeltesten met
hydroxyamfetamine en phenylephrine kunnen klinisch vastgesteld worden en de bespreking ervan
behoort dus niet tot het onderwerp van deze thesis.
3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil
Crippa et al. (2007) en Smith and Smith (1999) bekwamen zeer goede resultaten voor de
specificiteit. Krzizok et al. (1995) vond minder indrukwekkende, maar toch behoorlijke resultaten
wat betreft specificiteit. Ook de sensitiviteit was behoorlijk in alle drie de onderzoeken, alhoewel dit
meerdere metingen vergde bij Crippa et al. (2007).
9
3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom
Over het gebruik van dilation lag in de diagnostiek van bilateraal Horner-syndroom is er slechts één
studie beschikbaar, met behoorlijke resultaten. Over het gebruik van apraclonidine zijn geen
resultaten bekend.
3.2. Ziekte van Alzheimer
De ziekte van Alzheimer is een type van dementie dat gekenmerkt wordt door neurodegeneratie.
(Scinto et al., 1994)
De aanwezigheid van amyloid plaques en neurofibrillaire degeneraties (tangles) op microscopisch
onderzoek van hersenweefsel is noodzakelijk om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Dit
gebeurt echter gewoonlijk slechts bij een post-mortem onderzoek. (Scinto et al., 1994) Aan de hand
van de klinische criteria van de Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition (DSM-IV) en het
National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer‟s Disease and
Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) wordt waarschijnlijke ziekte van Alzheimer
vastgesteld. (Granholm et al., 2003) Beeldvorming kan andere oorzaken van dementie uitsluiten en
hippocampale en temporale kwab atrofie wijzen in de richting van de ziekte van Alzheimer.
(Waldemar et al., 2007)
Een correcte diagnose is belangrijk omdat de behandeling om de progressie te remmen verschilt
tussen de verschillende types dementie. Met de huidige diagnostische middelen is dit echter moeilijk,
zeker in de vroege fase. (Iijima et al., 2003)
3.2.1. Druppeltesten
3.2.1.1. Tropicamide
Tropicamide is een muscarine receptor antagonist die in competitie gaat met acetylcholine. Bij
voldoende hoge concentraties veroorzaakt tropicamide dilatatie van de pupil. De erg verdunde
concentraties gebruikt in de volgende studies veroorzaken in de normale pupil geen reactie. (Iijima et
al., 2003)
Scinto et al. (1994) vergeleek patiënten met waarschijnlijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van
de klinische criteria, of vermoedelijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van neuropsychologisch
onderzoek, met leeftijdsgematchte normale controles, cognitief abnormale controles en controles
met andere dementietypes. Tropicamide 0.01% werd toegediend aan één oog en gedurende 51
minuten werden verschillende metingen verricht. Waarschijnlijke en vermoedelijke Alzheimer en
10
cognitief abnormale patiënten vertoonden grotere procentuele pupildilatatie dan controles met andere
dementietypes en normale controles. Een cut-offwaarde van 13% verandering in pupildiameter op
minuut 29 identificeerde 18 van de 19 patiënten met waarschijnlijke of vermoedelijke ziekte van
Alzheimer (95%). Slechts 2 van de 32 normale controles (6%) overschreden deze cut-offwaarde. Het
feit dat ook patiënten met vermoedelijke ziekte van Alzheimer gestoorde pupilwaarden vertoonden
zou suggereren dat deze test ook preklinische patiënten kan identificeren. (Scinto et al., 1994)
Deze grotere pupildilatatie na tropicamide 0.01% toediening zou het gevolg zijn van een cholinerg
defect ter hoogte van de musculus sphincter pupillae. Scinto et al. (1999,2001) stelden vroege
aantasting vast van de nucleus van Edinger Westphal bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Deze nucleus speelt een belangrijke rol in de functie van de pupil. Arai et al. (1996) en Higuchi et al.
(1997a) vermoeden een bijdrage van het apolipoproteïneEε4 allel.
De resultaten bekomen door Scinto et al. (1994) zorgden voor heel wat ophef en sindsdien zijn
verschillende gelijkaardige onderzoeken uitgevoerd.
Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai et al. (1996), Higuchi et al. (1997b), Kalman et
al. (1997), Robles et al. (1999) en Grunberger et al. (1999) kwamen eveneens tot de conclusie dat
patiënten met de ziekte van Alzheimer, als groep, significant grotere dilatatie vertonen na
tropicamide instillatie dan normale controles. Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai
et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) stelden echter vast dat de verlap met de controlegroep te groot
is.
Fridh et al. (1996), Litvan and FitzGibbon et al. (1996), Loupe et al. (1996), Robles et al. (1996),
Treloar et al. (1996), FitzSimon et al. (1997), Graff-Radford et al. (1997), Growdon et al. (1997),
Kalman et al. (1997), Kurz et al. (1997), Reitner et al. (1997), Ferrario et al. (1998) en Granholm et
al. (2003) vonden daarentegen geen grotere dilatatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer
vergeleken met normale controles. Ferrario et al. (1998), stelde zelfs grotere dilatatie vast bij
normale controles dan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Marx et al. (1995) onderzocht 13
gezonde personen en vond gelijkaardige resultaten als Scinto et al. (1994) vaststelde bij de groep
patiënten met de ziekte van Alzheimer.
Er zijn bovendien genoeg middelen voorhanden om de diagnose van dementie te stellen, het is vooral
de differentiaal diagnostiek die problemen stelt. Scinto et al. (1994), Arai et al. (1996) en Higuchi et
al. (1997b) vonden een significant verschil in pupildilatatie ten opzichte van respectievelijk
Korsakoff syndroom, vasculaire dementie en dementie met een extrapyramidaal syndroom; niet-
Alzheimer neurologische ziekten, waaronder frontale kwab dementie; alcoholische en vasculaire
11
dementie. Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) concludeerden echter dat er sprake was van te
veel overlap om deze test in de praktijk te gebruiken.
Treloar et al. (1996), Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Graff-Radford. (1997), Robles
et al. (1999) en Iijima et al. (2003) kwamen evenwel niet tot significante verschillen tussen patiënten
met de ziekte van Alzheimer en patiënten met respectievelijk vasculaire dementie; niet-
Alzheimertype dementie; vasculaire dementie; niet-Alzheimertype dementie; frontotemporale
dementie en vasculaire dementie. Kalman et al. (1997) bekwam een specificiteit van slechts 58% , bij
een cut-off waarde van 35% pupildilatatie, voor de vergelijking van patiënten met de ziekte van
Alzheimer en vasculaire dementie. Een mogelijke oorzaak voor deze lage specificiteit is het
concomitant optreden van vasculaire en Alzheimertype dementie (Kalman et al., 1997)
Graff-Radford et al. (1997) en Reitner et al. (1997) rapporteerden bovendien een slechte test-retest
reliability.
In 1998 kwam Kardon et al. in zijn editorial tot het besluit “Drop the Alzheimer‟s drop test”. Hij
stelde dat de interindividuele variabiliteit bij pupiltesten te groot is en dat deze tests dus niet geschikt
zijn als diagnostisch middel voor de ziekte van Alzheimer. Granholm et al. (2003) vonden in de
literatuur studies die ook de invloed van ethniciteit en oogkleur, leeftijd en achtergrondbelichting
aantoonden op de gevoeligheid van de pupil voor geïnstilleerde cholinerge medicatie.
12
Tabel 2 Samenvatting van de literatuur omtrent de 0,01% tropicamide druppeltest bij de ziekte van Alzheimer. (Uit:
Kardon et al.,1998)
13
Iijima et al. (2003) voerden de tropicamidetest uit met een 0.005% oplossing, slechts de helft van de
oorspronkelijke concentratie. De procentuele verandering in pupildiameter 30 minuten na instillatie
bij patiënten met de ziekte van Alzheimer was significant groter dan bij patiënten met vasculaire
dementie en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 114% pupildilatatie werd een sensitiviteit
van 1.00 en een specificiteit van 1.00 bekomen. Hiervoor moeten er om de 5 minuten metingen
verricht worden na de instillatie van tropicamide 0.005% gedurende 60 minuten. Als bij één van deze
metingen een pupildilatatie van minstens 114% wordt bereikt, kan bij de patiënt volgens de auteurs
de diagnose van de ziekte van Alzheimer gesteld worden.
3.2.1.2. Pilocarpine
Verschillende studies tonen een significant uitgesprokener miosis aan na instillatie van pilocarpine,
een cholinerge agonist, bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ten opzichte van normale
controles. Idiaquez et al. (1994), Kaneyuki et al. (1998) en Hanyu et al. (2007) stelden dit resultaat
vast bij een 0.0625% pilocarpine oplossing, Katz (1995) en Pomara and Sitaram et al. (1995) bij een
0.125% oplossing. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een denervatie supersensitiviteit. (Idiaquez et
al., 1994; Katz, 1995; Kaneyuki et al., 1998; Hanyu et al., 2007), maar ook veranderingen in de
permeabiliteit van de cornea bij patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen dit veroorzaken
(Katz, 1995; Pomara and Sitaram et al., 1995).
3.2.2. Lichtreflex van de pupil
De lichtreflex van de pupil biedt enkele voordelen tegenover druppeltesten. Deze test wordt niet
beïnvloed door de permeabiliteit van het epitheel en de procedure is niet belastend voor de patiënt.
(Fotiou et al., 2000)
Prettyman et al. (1997), Fotiou et al. (2000), Granholm et al. (2003) en Fotiou et al. (2007) vonden
een pupilrespons met een kleinere amplitude bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken
met normale controles. Ferrario et al. (1998) daarentegen vond geen significant verschil. Volgens
Granholm et al. (2003) kan deze tegenstrijdigheid te wijten zijn aan een verschil in de duur van de
lichtstimulus. In de studies die een verschil vonden in amplitude werd gebruik gemaakt van een korte
lichtstimulus (20-150ms), Ferrario et al. (1998) gebruikte een lichtstimulus van 1s. Granholm et al.
(2003) stelde geen significant verschil in amplitude vast tussen patiënten met de ziekte van
Alzheimer en patiënten met de ziekte van Parkinson.
14
De latentietijd tot maximale constrictie is niet significant verschillend tussen patiënten met de ziekte
van Alzheimer, normale controles en patiënten met de ziekte van Parkinson volgens Granholm et al.
(2003) en Ferrario et al. (1998) stelde geen verschil vast tussen patiënten met de ziekte van
Alzheimer en normale controles wat betreft latentietijd tot constrictie. Fotiou et al. (2000)
daarentegen vond een significante reductie van de latentietijd tot maximale miosis bij medicatievrije
patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Bij patiënten onder
medicamenteuze therapie was dit niet het geval. Fotiou et al. (2007) stelde een significant langere
latentietijd tot begin van de constrictie en tot maximale constrictie vast bij patiënten met de ziekte
van Alzheimer.
Voor de maximale constrictieversnelling werden tegenstrijdige resultaten bekomen door Ferrario et
al. (1998) en Fotiou et al. (2007), met respectievelijk een grotere of kleinere versnelling bij patiënten
met de ziekte van Alzheimer dan bij normale controles.
Prettyman et al. (1997) wijt de verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale
controles aan een versneld verouderingsproces bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Een
cholinerg deficiet bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zou ook aan de basis kunnen liggen van
de pupilabnormaliteiten. (Ferrario et al., 1998; Fotiou et al., 2000, Granholm et al, 2003)
Granholm et al. (2003) concludeert dat de test wel sensitief, maar niet specifiek genoeg is.
Abnormale pupilreflexen worden immers in tal van andere neurologische aandoeningen gevonden.
Ook combinatie met het indruppelen van tropicamide kon dit probleem niet verhelpen. Er zijn
bovendien geen studies bekend die de pupilreflex van patiënten met de ziekte van Alzheimer
vergelijken met die van patiënten met een ander type dementie.
15
Aantal Alzh Aantal NC Parameters Resultaten
Ferrario et al., 1998 20 44 Amplitude
Latentietijd tot Constr.
ACmax
NS
NS
↑
Fotiou et al., 2000 10:
5 AlzhMV,
5 AlzhM
5 Amplitude
Latentietijd tot Constr
↓
AlzhMV<NC, AlzhM vs. NC: NS
Fotiou et al., 2007 23 23 Amplitude
Latentietijd tot Constr.
Latentietijd tot Constr
ACmax
↓
↑
↑
↓
Granholm et al, 2003 15 15NC,15PD Amplitude
Latentietijd tot Cmax
Alzh<NC, Alzh vs. PD: NS
NS
Prettyman et al., 1997 9 9 Amplitude ↓
Tabel 3 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilreflex bij de ziekte van Alzheimer.
Alzh: ziekte van Alzheimer, NC: Normale Controles, PD: ziekte van Parkinson, NS: geen significant verschil, Constr:
constrictie Cmax: maximale constrictie, AlzhMV: medicatievrij ,AlzhM: medicatie, ACmax: maximale
constrictieversnelling
3.2.3. Oscillaties
Grünberger et al. (1999) vergeleek de oscillaties van de pupil bij patiënten met de ziekte van
Alzheimer met die bij normale controles. Analyse toonde significant lagere amplitudes in het gebied
met de lage frequenties bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles.
Analyse van de pupildiameter en de oscillaties met frequentie 0,00-1,0 Hz gaf een sensitiviteit van
89,7% en een specificiteit van 89%.
3.2.4. Conclusie
3.2.4.1. Tropicamide
Het resultaat dat Scinto et al.(1994) bekwam met een 0,01% tropicamide oplossing was
veelbelovend. De studies die hierop volgden zijn er echter niet in geslaagd dit resultaat te bevestigen.
Verschillende studies vonden weliswaar significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van
Alzheimer en normale controles, maar de overlap was dikwijls te groot om van een goede
diagnostische test te kunnen spreken. Bovendien vonden heel wat studies geen significant verschil.
16
De specificiteit van deze test lijkt ook te laag en in het verleden werd verslag gedaan van een slechte
test-retest reliability.
Iijima et al. (2003) bekwam daarentegen uitstekende resultaten met een 0,005% oplossing.
3.2.4.2. Pilocarpine
Verschillende onderzoeken tonen een significant verschil aan in de pupilrespons na instillatie van
pilocarpine tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles. Dit zou evenwel het
gevolg kunnen zijn van veranderingen in de permeabiliteit van de cornea.
3.2.4.3. Lichtreflex van de pupil
Lichtreflextesten bieden heel wat voordelen ten opzichte van druppeltesten. Voor alle parameters
werden echter tegenstrijdige resultaten bekomen.
3.2.4.4. Oscillaties
Grünberger et al. (1999) vond goede waarden wat betreft de sensitiviteit en specificiteit. Dit resultaat
is veelbelovend. Er is hierover evenwel slechts één studie beschikbaar.
3.3. Parkinsonisme
3.3.1 Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door motorische
symptomen, cognitieve stoornissen en autonome dysfunctie. De motorische symptomen worden
veroorzaakt door aantasting van de pars compacta van de substantia nigra. Dit uit zich in een tekort
aan de neurotransmitter dopamine. Er zouden ook subcorticale laesies en corticale veranderingen
zijn. Naast dopaminerge zouden ook noradrenerge, serotoninerge en cholinerge veranderingen
optreden. Dit verklaart het wijde spectrum aan symptomen. ( Stergiou et al., 2008)
De diagnose van de ziekte van Parkinson (PD) wordt gebaseerd op klinische criteria.
( Tsalamas et al., 2004)
3.3.1.1. Druppeltesten
Volgens Sawada et al. (2005) is er geen significant verschil tussen patiënten met de ziekte van
Parkinson (PD), normale controles en multipele systeem atrofie (MSA) patiënten wat betreft
mydriasis na indruppelen van phenylephrine 1%, een sympathicomimeticum. Cocaïne 5%, dat de
reuptake van noradrenaline inhibeert ter hoogte van de synaptische spleet, veroorzaakte een
significant kleinere mydriasis in de PD groep. Het verschil tussen phenylephrine- en cocaine-
geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu was significant groter bij de PD patiënten dan bij
17
normale controles of MSA patiënten. Bij een cut-offwaarde van 1,0 mm bedroegen de sensitiviteit en
de specificiteit van dit verschil in mydriasis respectievelijk 0,80 en 0,79. De positief voorspellende
waarde bedroeg 3,87 en de negatief voorspellende waarde 0,25. (Sawada et al., 2005) Hori et al.
(2008) stelde bij 30% van PD patiënten supersensitiviteit vast voor 0,05% pilocarpine hydrochloride,
een parasympathicomimeticum, bij 48% voor 0,02% dipivefrine hydrochloride , een
sympathicomimeticum, en bij 18% voor allebei. De gevoeligheid van de pupil voor beide agentia is
significant groter bij PD patiënten. Het merendeel van de patiënten in dit onderzoek bevond zich in
een eerder laat stadium. (Hori et al., 2008) Sugiyama and Utsumi (1990) stelden slechts in PD
patiënten in een gevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast. Patiënten in een vroeger
stadium vertoonden dit fenomeen niet. Cholinerge supersensitiviteit was wel al in vroegere stadia
aanwezig. Granholm et al. (2003) vond geen significante verschillen tussen patiënten met de ziekte
van Alzheimer, PD patiënten en normale controles in de mydriatische respons op 0,01% tropicamide.
Aantal PD Aantal NC Agens Resultaten
Sawada et al. (2005) 38 20 NC
10 MSA
Phenylephrine 1%
Cocaïne 5%
∆ Phen-Coc
NS
PD<NC; PD<MSA
PD>NC, PD>MSA
Hori et al. (2008) 40 17 0,05% pilocarpine hydrochloride
0,02% dipivefrine hydrochloride
PD>NC
PD>NC
Sugiyama and Utsumi
(1990)
24 NB Cholinerge supersensitiviteit
Sympathische supersensitiviteit
Prominent in Yahr 2
Slechts vanaf Yahr 3
Granholm et al. (2003) 15 15NC
15Alzh
0,01% tropicamide NS
Tabel 4 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij de ziekte van Parkinson.
PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, MSA: multipele systeematrofie, Alzh: ziekte van Alzheimer, ∆ Phen-
Coc: verschil tussen phenylephrine- en cocaine-geïnduceerde mydriasis, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract, NS:
niet significant, Yahr: schaal van 1 tot 5 volgens niveaus van ernst van de ziekte van Parkinson
Een cholinerg defect zou een rol spelen bij dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
(Inzelberge et al., 1998) Inzelberge et al. (1998) voerde een druppeltest uit met tropicamide 0,01%,
een muscarine receptor antagonist, op demente en niet-demente PD patiënten en normale controles.
Alle demente PD patiënten vertoonden een mydriatische respons. Bij niet-demente PD patiënten en
normale controles was dit slechts voor respectievelijk 35% en 14% het geval. Het percentage
patiënten dat mydriasis vertoonde was significant groter bij demente PD patiënten dan bij niet-
demente PD patiënten of normale controles. Er wordt echter geconcludeerd dat dit geen betrouwbare
18
test is in de diagnostiek van dementie bij PD patiënten. Meer nauwkeurige metingen met infrarood
pupillografie kunnen volgens de auteurs misschien in de toekomst wel nuttig zijn.
3.3.1.2. Lichtreflex
Piek constrictieamplitude (PCA) is significant verminderd in PD patiënten vergeleken met normale
controles (Granholm et al., 2003; Micieli et al., 1991), maar PCA verschilt niet significant tussen
patiënten met de ziekte van Alzheimer en PD patiënten. (Granholm et al., 2003) Lichtcondities en
tijd zouden een invloed hebben op de omvang van de gevonden PCA stoornissen. PCA defecten zijn
ernstiger in de 20 lux omstandigheden. Hierbij worden op alle tijdstippen gestoorde waarden
gevonden. Bij 40 lux zijn de defecten minder ernstig en er werden enkel gedaalde waarden gevonden
op 0 en 10 minuten. (Granholm et al., 2003) Giza et al. (2006) en Stergiou et al. (2008) vonden een
significant lagere maximale snelheid (VCmax) en maximale versnelling (ACmax) in parkinson
patiënten in vergelijking met normale controles. Tsalamas et al. (2004) stelde bij patiënten met hemi-
parkinson (unilaterale symptomen) significant lagere VCmax en ACmax vast in het oog
contralateraal aan de symptomatische zijde, in vergelijking met normale controles.
Aantal PD Aantal NC Parameters Resultaten
Granholm et al. (2003) 15 15NC
15Alzh
PCA PD<NC
PD vs. Alzh NS
Micieli et al. (1991) 23 NB PCA ↓
Giza et al. (2006) 27 NV VCmax
ACmax
↓
↓
Stergiou et al. (2008) 22 11 VCmax
ACmax
↓
↓
Tsalamas et al. (2004) 12 10 VCmax
ACmax
↓
↓
Tabel4 Samenvatting van de literatuur omtrent de lichtreflex bij de ziekte van Parkinson
PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, Alzh: ziekte van Alzheimer, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract
verkrijgbaar, NV: niet vermeld, PCA: piekconstrictieamplitude, NS: niet significant
Verder werden er geen significante verschillen gevonden voor latentietijd van de lichtreflex, baseline
pupil straal na twee minuten adaptatie, minimum pupil straal tijdens de lichtreflex, amplitude of tijd
tot maximale miosis, noch voor PD patiënten vergeleken met normale controles, noch tussen PD
patiënten met of zonder cognitieve stoornissen. (Stergiou et al., 2008) Piekconstrictielatentie
19
verschilt niet significant met patiënten met de ziekte van Alzheimer of met normale controles.
(Granholm et al., 2003)
Stergiou et al. (2008) vond bovendien bij PD patiënten met cognitieve stoornissen (Mini Mental
State Examination score <24) significant lagere maximale snelheid, maximale versnelling en
amplitude van constrictie dan bij PD patiënten zonder cognitieve stoornissen. De auteurs
concluderen dat pupillometrie zou gebruikt kunnen worden in de detectie van cognitieve stoornissen
bij PD patiënten. Dit kan gevolgen hebben voor de therapiekeuzes en prognose.
3.3.1.3. Levodopa
Uit de literatuurstudie van Granholm et al. (2003) blijkt dat levodopatherapie slechts een beperkte
invloed heeft op pupilreflexen. Hori et al. (2008) vond geen effect van levodopa op de lichtreflex van
de pupil, noch op de respons van de pupil op 0,05% pilocarpine hydrochloride of 0,02% dipivefrine
hydrochloride instillatie. Voor anticholinerge medicatie werden dezelfde resultaten gevonden. Het
lijkt dus onwaarschijnlijk dat pupilabnormaliteiten bij patiënten met PD het gevolg zijn van
medicatie.
3.3.1.4. Oorzaak
Granholm et al. (2003), Micieli et al. (2003) en Stergiou et al. (2008) wijten de gestoorde lichtreflex
van de pupil bij PD patiënten aan een centraal cholinerg probleem. Dit kan verklaard worden door de
volgende drie hypothesen: pathologie ter hoogte van de nucleus van Edinger-Westphal, verhoogde
inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal of verlaagde activiteit van de dopaminerge cellen in
de retina. Korczyn (1990) ziet de pupilabnormaliteiten eerder als een uiting van een stoornis ter
hoogte van de sympathische ganglia.
3.3.1.5. Conclusie
3.3.1.5.1 Druppeltesten
Sympathische en parasympathische supersensitiviteit werd al met diverse agentia nagegaan in
verschillende studies. De resultaten zijn tegenstrijdig. Het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne
geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu leverde veelbelovende resultaten op, met een
sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Sawada et al. (2005) vermeldt niet
in welk stadium de PD patiënten zich bevinden in desbetreffende studie. Sugiyama and Utsumi
(1990) stelden slechts bij patiënten in een vergevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast
en Hori et al. (2008) onderzocht vooral patiënten in een eerder laat stadium. Over PD patiënten in
20
een vroeg stadium van de ziekte zijn er dus nog niet veel gegevens voorhanden, maar de beschikbare
resultaten zijn niet erg goed.
Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de
diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar
genoeg is om toe te passen in de praktijk. Er dient volgens de auteurs verder onderzoek te gebeuren
met nauwkeurigere technieken, zoals infrarood pupillografie, om hierover uitsluitsel te brengen.
3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil
Piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en maximale versnelling van de lichtreflex lijken te
verschillen tussen PD patiënten en normale controles. De informatie hierover is echter beperkt. Voor
andere parameters van de lichtreflex werden geen significante verschillen vastgesteld tussen
patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. In het onderzoek van Granholm et al.
(2003) lijken lichtcondities en tijd een invloed te hebben op de lichtreflex.
Over lichtreflexabnormaliteiten bij patiënten met de ziekte van Parkinson met cognitieve stoornissen
is er nog maar één studie bekend, met behoorlijke resultaten. Stergiou et al. (2008) stelde significante
verschillen vast tussen patiënten met de ziekte van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen.
3.3.2 Progressive supranuclear palsy Progressive supranuclear palsy (PSP) wordt onder andere gekenmerkt door posturale instabiliteit,
gestoorde oogbewegingen, parkinsonisme en cognitieve stoornissen. De diagnose wordt op basis van
de kliniek gesteld. In een vroeg stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson
(PD) of multipele systeematrofie (MSA) vaak moeilijk. (Schmidt et al., 2007)
Schmidt et al. (2007) stelde een significant lagere pupildiameter in duisternis vast bij PSP patiënten
vergeleken met PD en MSA patiënten en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 3,99mm werd
een specificiteit van 86,4% en een sensitiviteit van 70,8% vastgesteld voor de diagnose van PSP
vergeleken met PD en MSA patiënten.
De oorzaak van de lagere pupildiameter in duisternis zou kunnen liggen in een diffuus cholinerg
probleem, verminderde centrale inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal omwille van schade
aan de inhiberende pathways of schade aan de sympathische pathway die van de hypothalamus, via
de hersenstam naar het centrum van Budge in het bovenste thoracale ruggenmerg loopt. (Schmidt et
al., 2007)
21
3.3.2.1 Conclusie De resultaten van Schmidt et al. (2007) voor het gebruik van de pupildiameter in duisternis in de
differentiaaldiagnostiek van PSP met PD en MSA zijn goed. Er is echter slechts één studie
beschikbaar hierover.
3.4. Autonome neuropathie
3.4.1 Diabetes mellitus Autonome neuropathie bij diabetes mellitus (DM) is een moeilijke diagnose. In een vroeg stadium
zijn de klinische symptomen onduidelijk. Cardiale autonome neuropathie is bovendien geassocieerd
met een significant verhoogde mortaliteit, zelfs bij asymptomatische personen. Bij een vroege
detectie is autonome neuropathie bij diabetes mellitus echter reversibel via een goede
glycemiecontrole. (Koc et al., 2006; Dutsch et al., 2004)
De diagnose is momenteel vooral gebaseerd op het evalueren van cardiale autonome neuropathie via
de fysiologische variabiliteit van het hartritme. (Dutsch et al., 2004)
3.4.1.1. Pupildiameter
In vele studies werd een significant kleinere pupildiameter vastgesteld bij patiënten met diabetes
mellitus (DM) vergeleken met normale controles. (Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978;
Hreidarsson, 1982; Koc et al., 2006; Pittasch et al., 2002; Schwingshandl et al., 1993; Karavanaki et
al., 1994; Cahill et al., 2001) Diabetische autonome neuropathie zou hiervan de oorzaak kunnen zijn.
Smith and Smith (1983a) vond bij het merendeel van de DM patiënten met kleine pupillen autonome
neuropathie en Smith and Smith (1983b) observeerden bij DM patiënten met een pupildiameter
onder de normale range een significante reductie in fysiologische variabiliteit van het hartritme,
wijzend op cardiale autonome neuropathie. Lanting et al.(1990) stelde vast dat de pupildiameter
significant kleiner is bij DM patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen, als indicator voor
autonome neuropathie, vergeleken met DM patiënten met normale cardiovasculaire reflexen. De
sensitiviteit van de pupildiameter als diagnostische test voor cardiale autonome neuropathie bedroeg
46,7% en de specificiteit 93,3%. Karavanaki et al. (1994) stelde een correlatie vast tussen
hartritmevariabiliteit in rust en de pupildiameter bij kinderen met DM. Voor de bloeddruk of de
systolische bloeddrukval bij rechtstaan werd geen correlatie gevonden met de pupildiameter.
Pittasch et al. (2002) stelde daarentegen een significant kleinere pupildiameter vast bij DM patiënten
zonder cardiale autonome neuropathie vergeleken met normale controles. Er werd geen significante
22
toename van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie gevonden bij patiënten met een
pupildiameter kleiner dan 3,75mm. Patiënten met normale versus pathologische waarden voor de
variatiecoëfficiënt van hartritmevariabiliteit, als marker voor cardiale autonome neuropathie,
vertoonden gelijkaardige resultaten wat betreft pupildiameter.
3.4.1.2. Druppeltesten
In het verleden werden in verschillende studies significante verschillen gevonden in de respons van
DM patiënten versus normale controles op instillatie van sympathische of parasympathische agentia.
Dit was het geval voor sympathicomimetica phenylephrine 2% (Smith and Smith, 1983b),
phenylephrine 0,5% (Clark et al., 1988), cocaine 4%, pholedrine 5% (Pittasch et al., 2002) en
apraclonidine 0,5% (Koc et al., 2006) en voor parasympathicomimetica pilocarpine 0,1% (Cahill et
al., 2001) en methacholine 2,5% (Clark et al., 1988) Dit kan wijzen op een autonoom defect. Voor
sympathicomimetica 0,5% hydroxyamphetamine (Smith and Smith, 1983b), 1% epinephrine
(Pittasch et al., 2002) en cocaïne 4% (Cahill et al., 2001) werd er geen significant verschil
vastgesteld tussen DM patiënten en normale controles.
Pittasch et al. (2002) stelde vast dat er bij een constrictie als reactie op cocaïne 4% instillatie
<2,75mm een significante toename is van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie
(CAN). Bij een constrictie als reactie op pholedrine 5% instillatie <2,75mm was er geen significante
toename van dit risico. DM patiënten zonder CAN vertonen een significant grotere mydriasis 30
minuten na instillatie van cocaïne 4% vergeleken met DM patiënten met CAN. De maximale
mydriasis als respons op cocaïne is ook significant groter. De mydriatische reactie 45 minuten na
pholedrine 5% instillatie was significant groter bij DM patiënten zonder CAN vergeleken met die
met CAN. De maximale mydriasis als respons op pholedrine was groter, maar dit verschil was niet
significant. De maximale mydriasis als respons op cocaïne was significant gedaald in patiënten met
pathologische variatiecoëfficiënten van hartritmevariabiliteit.
23
Aantal DM Aantal NC Parameters Resultaten
Pittasch et al. (2002) 47 20 Cocaïne <2,75mm
Pholedrine <2,75mm
Cocaïne 30min
Pholedrine 45min
Cocaïne max
Pholedrine max
↑ RR CAN
Geen ↑ RR CAN
zCAN>CAN
zCAN>CAN
zCAN>CAN
↓ bij pathologische variatiecoëfficiënten
van hartritmevariabiliteit
zCAN>CAN, maar NS
Tabel5 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij diabetische autonome neuropathie
DM: diabetes mellitus, NC: normale controles, RR: relatief risico, CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN:
patiënten zonder cardiale autonome neuropathie, NS: niet significant
Deze resultaten kunnen echter het gevolg zijn van een hogere corneale penetratie van de
verschillende agentia bij DM patiënten. Volgens Koc et al. (2006) tonen studies uit het verleden aan
dat het effect van apraclonidine op pupildiameter dosisonafhankelijk is bij concentraties van 0,25 tot
1%. De huidige concentratie van 0,5% apraclonidine valt binnen dit interval.
Smith and Smith (1983b), Cahill et al. (2001) en Koc et al. (2006) stelden vast dat de mydriatische
respons op respectievelijke sympathicomimetica gecorreleerd is met de leeftijd. Dit maakt het
moeilijk om absolute waarden te bepalen die de grens vormen tussen normale en pathologische
responsen. (Koc et al., 2006) Bovendien stelde Koc et al. (2006) vast dat bij herhalen van de
metingen de variatiecoëfficient 23% bedroeg , de resultaten waren dus best wel variabel.
3.4.1.3. Lichtreflex van de pupil
In het verleden toonden verschillende studies abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil (PLR)
aan bij DM patiënten. (onder andere Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978; Piha and Halonen, 1994;
De Vos et al., 1989) Dit zou verklaard kunnen worden door diabetische autonome neuropathie ter
hoogte van de pupillen.
Dutsch et al. (2004) onderzocht sympathische parameters: pupildiameter, vroege en late
redilatatiesnelheid; en parasympathische parameters: reflex amplitude en constrictie snelheid. Bij
77.8% van de DM patiënten werden abnormaliteiten vastgesteld van de PLR. 56% vertoonde tekenen
van cardiale autonome of perifere neuropathie. 11.1% vertoonde pupilabnormaliteiten, maar geen
tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Er werden geen significante verschillen gevonden
tussen DM patiënten met en zonder cardiale neuropathie wat betreft de frequentie van
24
pupilabnormaliteiten of de waarden van de PLR parameters. Dutsch et al. (2004) concludeert dat
PLR aantasting onafhankelijk gebeurt van cardiale autonome neuropathie.
Smith et al. (1978) stelde bij 90,9% van de patiënten met cardiovasculaire autonome
abnormaliteiten, 75% van die met gestegen vibratietresholds en 81,8% van die met trage
conductiesnelheden ter hoogte van de nervus medianus of de nervus suralis ook pupilabnormaliteiten
( diameter of reflexamplitude) vast. Pupilabnormaliteiten werden frequenter vastgesteld dan cardiale
abnormaliteiten. Volgens de auteurs zou pupillometrie een bijdrage kunnen leveren aan de
diagnostiek van diabetische neuropathie.
Piha and Halonen (1994) stelden bij 25% van de DM patiënten zonder cardiale autonome
neuropathie en bij 50% van de DM patiënten met zekere cardiale autonome neuropathie afwijkende
waarden vast voor tenminste één van de volgende parameters: maximale constrictiesnelheid,
maximale redilatatiesnelheid, tijd tot 75% redilatatie en relatieve reflex amplitude.
Schwingshandl et al. (1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en
cardiovasculaire tests.
Lanting et al.(1990) stelde vast dat de latentie van PLR (PLRL) significant langer is bij DM
patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen vergeleken met DM patiënten met normale
cardiovasculaire reflexen. De sensitiviteit van de PLRL als diagnostische test voor cardiale autonome
neuropathie is 86,7% en de specificiteit bedraagt 73,3%. Volgens Lanting et al. (1991) is de
aanwezigheid van een verlengde PLRL positief gecorreleerd met een verminderde fysiologische
respiratoire sinus arrhytmie, als teken van cardiale autonome neuropathie.
Dutsch et al. (2004), De Vos et al. (1989) en Schwingshandl et al. (1993) concluderen dat onderzoek
van de PLR met infrarood (IR) pupillometrie een bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van
subklinische neuropathie.
25
Aantal DM Parameters Resultaten
Dutsch et al. (2004) 36 PLR afwijkingen
CAN of perifere neuropathie
PLR afwijkingen maar geen CAN of
perifere neuropathie
Frequentie van pupilabnormaliteiten of
PLR waarden
77,8%
56%
11,1%
CAN vs. zCAN: NS
Smith et al. (1978) 36 diameter of reflexamplitude afwijkingen Bij 90,9 met CV afwijking
Bij 75% met ↑vibratietresholds
Bij 81,1% met ↓conductiesnelheid
N Medianus of N Suralis
Piha and Halonen
(1994)
36 VCmax, VRmax, tijd tot 75% redilatatie
en relatieve reflex amplitude
25% zCAN
50% CAN
Schwingshandl et al.
(1993)
142 Correlatie tussen pupil- en cardiale tests afwezig
Lanting et al.(1990) 30 PLRL CAN>zCAN
sens 86,7%, spec 73,3%
Lanting et al.(1991) 42 PLRL PLRL↑ positief gecorreleerd CAN
Tabel6 Samenvatting van de literatuur omtrent lichtreflex bij diabetische autonome neuropathie
PLR: lichtreflex van de pupil, CV: cardiovasculair, VCmax: maximale constrictiesnelheid, VRmax: maximale redilatatiesnelheid; CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN: patiënten zonder cardiale autonome neuropathie,
PLRL: latentietijd van de lichtreflex
3.4.1.4. Oorzaak
Volgens Smith and Smith (1983a) en Smith and Smith (1983b) ligt een sympathisch defect aan de
basis van de kleine pupildiameter bij DM patiënten. Abnormaliteiten van de lichtreflex zouden niet
het gevolg zijn van retinopathie, noch van de kleinere pupildiameter (Smith and Smith, 1983; Smith
et al., 1978), maar wel van een stoornis in de parasympathische bezenuwing (Smith and Smith, 1983;
Lanting et al., 1990; Lanting et al., 1991). Smith et al. (1978) concludeert dat het efferente deel van
de reflexboog is aangetast door neuropathie en Dutsch et al. (2004) stelt problemen centraal op de
reflexboog of op de efferente sympathische of parasympathische pathway verantwoordelijk voor de
pupilabnormaliteiten.
Volgens Dutsch et al. (2004) zou het verschil tussen cardiale en pupilabnormaliteiten verklaard
kunnen worden door het onafhankelijk optreden van aantasting van pupilvezels en van perifere of
autonome cardiale zenuwen. Voor cardiale autonome en somatische neuropathie werd in het
verleden immers ook een onafhankelijke ontwikkeling aangetoond. Het lengte-afhankelijk patroon
van diabetische neuropathie zou een vroegere aantasting van cardiale zenuwen doen vermoeden,
26
aangezien de cardiale vezels langer zijn. 11.1% van de DM patiënten vertoonde echter
pupilabnormaliteiten, maar geen tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Dit zou op een grotere
kwetsbaarheid kunnen wijzen van de autonome vezels die de pupil bezenuwen. Het aantal
spiervezels bezenuwd door één enkele zenuwvezel is bovendien beperkt. Een kleine aantasting uit
zich dus snel klinisch ter hoogte van de pupil. (Dutsch et al., 2004)
3.4.1.5. Conclusie
3.4.1.5.1. Pupildiameter
Verschillende auteurs stelden correlaties vast tussen CAN en pupildiameter. Enkel in de studie van
Lanting et al. (1990) zijn er gegevens beschikbaar over de sensitiviteit en specificiteit. De
specificiteit was goed, maar de sensitiviteit bedroeg slechts 46,7%. De resultaten van Pittasch et al.
(2002) spreken een verband tussen CAN en pupildiameter eerder tegen.
3.4.1.5.2. Druppeltesten
In het verleden werd er al verschillende keren een veranderde respons op sympathische of
parasympathische agentia aangetoond bij DM patiënten. Er zijn echter weinig studies beschikbaar
die druppeltesten vergelijken met CAN. De resultaten van Pittasch et al. (2002) suggereren een
verband tussen CAN en cocaïne- en pholedrinetesten. Gegevens over specificiteit of sensitiviteit van
de verschillende agentia in de diagnostiek van autonome neuropathie zijn niet beschikbaar.
Een verhoogde corneale penetratie bij DM patiënten zou een rol kunnen spelen in deze resultaten.
Volgens Koc et al. (2006) is het effect van apraclonidine op pupildiameter echter dosisonafhankelijk
in de gebruikte concentratie. Ook de leeftijd van de patiënt zou de resultaten beïnvloeden. Koc et al.
(2006) stelde bovendien een belangrijke variabiliteit vast van de resultaten bij herhalen van de
metingen.
3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil
Abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil bij DM patiënten zijn waarschijnlijk het gevolg van
autonome neuropathie. Toch worden vaak verschillen gevonden met CAN. Schwingshandl et al.
(1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en cardiovasculaire tests en in
verschillende studies vertoonde een niet te verwaarlozen groep patiënten CAN in afwezigheid van
pupilabnormaliteiten en omgekeerd.
27
3.4.2 Dysautonomie Familiale dysautonomie is een autosomaal recessieve aandoening. De diagnose gebeurt voornamelijk
op basis van de evaluatie van de cardiale autonome functie aan de hand van orthostatische
manoeuvers of hartritme variabiliteit. (Dutsch et al., 2002)
Dutsch et al. (2002) stelden bij patiënten met familiale dysautonomie significant lagere waarden vast
voor zowel parasympathische parameters (absolute en relatieve lichtreflex amplitude en
constrictiesnelheid) als sympathische parameters (diameter en vroege en late redilatatiesnelheid).
Pupilparameters werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Dutsch et al. (2002)
concluderen dat PLR pupillografie een bijdrage kan leveren aan de diagnose en evaluatie van
autonome dysfunctie in familiale dysautonomie.
3.5. Multiple sclerose
Multiple Sclerose (MS) is een ziekte met chronische inflammatie van het centraal zenuwstelsel. MS
wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van zones met demyelinisatie en axonverlies. In de loop
van de ziekte kunnen er autonome dysfuncties optreden, waaronder aantasting van de pupil. (Surakka
et al., 2008)
Voor de diagnose van MS moeten er momenteel twee episodes van neurologische symptomen
aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte. Dit kan klinisch, via Visually Evoced Potentials
(VEP), Magnetische Resonantie beeldvorming (MR) of via het aantonen van oligoclonale banden bij
elektroforese van cerebrospinaal vocht. (Myhr, 2008)
3.5.1. Resultaten
De Seze et al. (2001), Van Diemen et al. (1992) en Jakobsen (1990) stelden een significant gestegen
latentietijd van de lichtreflex vast bij MS patiënten in vergelijking met normale controles, Pozzessere
et al. (1997) vond geen significant verschil. Surakka et al. (2008) vond significante verschillen tussen
MS patiënten en gezonde controles wat betreft initiële diameter en 75% redilatatie tijd. Tijd tot
minimale diameter, reflexamplitude, reflexamplitude als percentage van initiële diameter, maximum
constrictiesnelheid en maximale redilatatiesnelheid vertoonden geen significante verschillen tussen
MS patiënten en normale controles. De Seze et al. (2001) vond een significant lagere amplitude van
contractie. Ook wat betreft afferente en efferente pathway parameters waren er significante
verschillen. Pozzessere et al. (1997) stelde een significant gestegen dilatatorische respons op
duisternis vast. Er was geen verschil tussen controles en MS patiënten wat betreft licht en dark
28
adaptatie tests. Bij de lichtreflex was redilatatie op 5seconden significant gestegen, amplitude en
contractiesnelheid waren significant gedaald. Jakobsen (1990) stelde geen verschil vast in amplitude
of constrictie- of dilatatiesnelheid in licht-, darkness-, accommodatie- of ciliospinaal reflex. Verder
was er geen aantasting van pupil area in duisternis, amplitude van spontane oscillaties, individuele
varianties van de gemiddelde amplitude van pupillary unrest, stimulus treshold en 50% redilatatietijd
en er waren geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens het voortdurend verhogen van
lichtintensiteit.
Aantal MS Aantal NC Parameters Resultaten
De Seze et al. (2001) 45 30 PLRL
Amplitude
Afferente en efferente pathway
↑
↓
Sign ≠
Van Diemen et al.
(1992)
46 23 PLRL ↑
Jakobsen (1990) 18 14 PLRL
Amplitude, VC, VD van licht-, duisternis-,
accommodatie- of ciliospinaalreflex
Pupil area duisternis, amplitude van spontane
oscillaties, individuele varianties van de
gemiddelde amplitude van pupillary unrest,
stimulus treshold en 50% redilatatietijd en er waren
geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens
het voortdurend verhogen van lichtintensiteit.
↑
NS
NS
Pozzessere et al.
(1997)
36 36 PLRL
Dilatatie in duisternis
Licht- en darkadaptatie
Redilatatie 5s
Amplitude
VC
NS
↑
NS
↑
↓
↓
Surakka et al. (2008) 95 81 Initiële diameter
75% redilatatietijd
T diam min, reflexamplitude, reflexamplitude%
VCmax, VDmax
↓
↓
NS
NS
Tabel 7 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilafwijkingen bij multiple sclerose
MS: multiple sclerose, NC: normale controles, PLRL: latentietijd van de lichtreflex, NS: geen significant verschil, Sign
≠: significant verschil tussen MS en NC, VC: constrictiesnelheid, VD: dilatatiesnelheid, T diam min: tijd tot minimale
diameter, reflexamplitude%: reflexamplitude als percentage van initiële diameter
29
Surakka et al. (2008) stelde echter vast dat het percentage MS patiënten dat zich binnen de
referentiewaarden van de gezonde controles bevindt voor de verschillende pupilparameters varieert
van 85 tot 99%.
Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met
de primair progressieve vorm van MS. Wat betreft de latentietijd van de lichtreflex, amplitude van
contractie en afferente pathway parameters waren er zelfs significante verschillen tussen MS
patiënten met de primair progressieve en de relapsing-remitting vorm.
De patiënten in de studies van Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001) en Pozzessere et al. (1997)
bevonden zich meestal in een vrij vroeg stadium. Van de 18 MS patiënten bij Jakobsen (1990),
konden er 5 zonder hulp stappen, 8 hadden een wandelstok nodig en 5 hadden begeleiding nodig.
3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek
Pozzessere et al. (1997), Van Diemen et al. (1992), De Seze et al. (2001) en Jakobsen (1990) vonden
geen correlatie tussen Visual evoked potentials (VEP) en pupildefecten. Pozzessere et al. (1997)
vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met en zonder abnormale
VEP latenties wat betreft pupillometrische parameters.
Bos et al. (1990) stelde wel een significante correlatie vast tussen VEP latenties en latentietijd van de
lichtreflex. Aan deze studie namen echter ook patiënten deel die in de voorafgaande zes maanden
neuritis optica hadden doorgemaakt.
Volgens Surakka et al. (2008) en Van Diemen et al. (1992) zou het gebrek aan correlatie tussen VEP
en pupilabnormaliteiten erop kunnen wijzen dat pupildefecten niet veroorzaakt worden door
demyelinisatie, maar door axonverlies in de nervus opticus, de hersenen of de hersenstam of door
stoornissen in de efferente pathway, terwijl VEP afferente defecten detecteert. Jakobsen (1990) wijt
de verschillen tussen VEP en PLRL aan demyelinisatie van niet-gemeenschappelijke pathways.
3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek
De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en magnetische resonantie
(MR) bevindingen van demyelinisatie (hyperintensiteiten in de hersenstam of ruggenmerg). Er werd
wel een correlatie gevonden tussen efferente pathway pupilabnormaliteiten en ruggenmergatrofie.
Pozzessere et al. (1997) vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met
en zonder MR mesencephalon laesies wat betreft pupillometrische parameters.
30
3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek
Surakka et al. (2008) vond geen verband tussen pupilparameters en vermoeidheid, visuele
stoornissen of blaasstoornissen. Van Diemen et al. (1992) stelde geen correlatie vast tussen
latentietijd van de lichtreflex en gezichtsscherpte.
De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en geschiedenis van neuritis
optica. Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) vond geen significante verschillen binnen de MS
groep tussen patiënten met en zonder geschiedenis van neuritis optica wat betreft pupillometrische
variabelen.
3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek
Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001), Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) stelden geen
significante correlatie vast tussen pupilparameters en ziekteduur. De Seze et al. (2001) vond geen
correlatie tussen pupilabnormaliteiten en invaliditeit uitgedrukt als een Expanded Disability Status
Scale score. Jakobsen (1990) vond wel een significante correlatie van de latentietijd van de
lichtreflex met ziektestadium volgens een verdeling in drie stadia naargelang de mogelijkheid om
zelfstandig te stappen.
3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek
Vermoeidheid is een frequent symptoom bij patiënten met MS. Het ontstaansmechanisme ervan is
nog niet goed begrepen. Dit kan gemeten worden aan de hand van de MS Fatigue Severity Scale
(FSS) en de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS). (Egg et al., 2002)
Egg et al. (2002) stelde een gemiddeld grotere unrest index van de pupil (PUI), als indicator van
vermoeidheid, vast bij MS patiënten, maar dit verschil was niet significant. Tegen de verwachtingen
in werd er een omgekeerde correlatie gevonden tussen PUI en FSS- en MFIS-scores bij MS
patiënten, maar niet bij gezonde controles.
Frauscher et al. (2005) vond geen significante verschillen tussen MS patiënten en normale controles
wat betreft PUI en er werd geen correlatie gevonden tussen PUI en subjectieve schalen van
vermoeidheid, noch tussen Expanded Disability Status Scale score en PUI.
31
3.5.7. Oorzaak
Surakka et al. (2008) wijt de verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten en gezonde
controles aan verminderde remyelinisatie bij MS. De Seze et al. (2001) ziet axonverlies als oorzaak.
Jakobsen (1990) wijt de verlenging van de latentietijd van de lichtreflex bij MS aan verspreide
demyelinisatie. Dit is dus niet het gevolg van een veralgemeende dyscholinerge toestand.
De Seze et al. (2001) stelt dat vooral de parasympathische pathway is aangetast. Volgens Surakka et
al. (2008) zou een stijging van orthosympathische tonus en parasympathische denervatie-
hypersensitiviteit aan de basis liggen van de gestoorde pupilparameters. Pozzessere et al. (1997)
vond een patroon van pupilabnormaliteiten dat een vermindering van parasympathische activiteit en
een relatieve vermeerdering van sympathische tonus weergeeft.
Volgens De Seze et al. (2001) is vooral de efferente pathway aangetast. Het door Pozzessere et al.
(1997) gevonden patroon was niet specifiek voor efferente of afferente pathway aantasting. De
auteurs suggereren dat niet-specifieke aantasting van de centrale pathway de pupilabnormaliteiten
zou kunnen veroorzaken.
3.5.8. Conclusie
3.5.8.1. Resultaten
Het aantal onderzoeken over pupilabnormaliteiten bij MS patiënten is beperkt. Bij deze onderzoeken
werden vaak significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles, maar er
werden telkens andere parameters getest. De latentietijd van de lichtreflex werd wel vaker getest en
drie studies toonden een significant verschil aan tussen MS patiënten en normale controles, één
studie vond geen verschil. Er zijn geen gegevens beschikbaar over sensitiviteit en specificiteit.
Surakka et al. (2008) onderzocht de overlap met normale controles en bekwam ongunstige resultaten.
Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met
de primair progressieve vorm. Er waren zelfs significante verschillen tussen MS patiënten met de
primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Het merendeel van deze studies werd
uitgevoerd op MS patiënten in een vrij vroeg stadium.
3.5.8.2. VEP, MR en klinische symptomen
Uit de momenteel beschikbare gegevens lijkt er geen correlatie te zijn tussen VEP en
pupilabnormaliteiten. Dit zou er op kunnen wijzen dat er een ander mechanisme aan de basis ligt van
deze tests. Er lijkt ook geen duidelijke correlatie te zijn met MR of de klinische symptomen.
3.5.8.3. Ziekteduur
32
Pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en zijn ogenschijnlijk al
aanwezig bij weinig aangetaste patiënten.
3.5.8.4. Vermoeidheid
De resultaten met de unrest index van de pupil (PUI) zijn eerder teleurstellend. Er werden geen
significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles en correlaties tussen de
unrest index van de pupil en schalen van vermoeidheid waren afwezig of zelfs omgekeerd.
3.6. Slaap
Vermoeidheid kan subjectief geëvalueerd worden via zelfevaluatie aan de hand van schalen zoals de
Stanford Sleepiness Scale, Epworth Sleepiness Scale of Visual Analog Scale. Voor objectieve
metingen kan de Multiple Sleep Latency Test of Maintenance of Wakefulness Test gebruikt worden.
Beide tests vereisen de aanwezigheid van de patiënt gedurende een volledige dag. De huidige
methoden om vermoeidheid te testen zijn dus subjectief of omslachtig en correleren bovendien niet
goed met elkaar. (McLaren et al., 2002)
De pupil van een alerte persoon vertoont oscillaties met een frequentie van 1Hz en een amplitude van
maximum 0,3 mm.(Wilhelm, 1998) In geval van slaperigheid treden er oscillaties op met lagere
frequenties en hogere amplitudes en neemt de diameter van de pupil af. (Wilhelm, 2008)
Lowenstein et al.(1963) stelde deze sleepiness waves als eerste vast en dit werd sindsdien door
verschillende onderzoeken bevestigd.
Figuur 5 Het pupillogram van één normale persoon (bovenaan) en twee personen met een slaapstoornis (onderaan). De normale persoon vertoont kleine regelmatige pupiloscillaties. Pupiloscillaties bij de onderste pupillogrammen hebben lagere frequenties en hogere amplitudes. (Uit: Kawasaki, 1999)
33
Het onderliggende mechanisme zou een vermindering van de centrale inhibitie op de
parasympathische nucleus van Edinger Westphal zijn als gevolg van de gedaalde centrale
sympathische activiteit bij een staat van verminderde alertheid. De centrale inhibitie wordt
bovendien instabiel, met als gevolg oscillaties. (Wilhelm et al., 2001)
McLaren et al. (2002) concludeert uit zijn literatuurstudie dat het buiten kijf staat dat het gedrag van
de pupil geassocieerd is aan de alertheid van een persoon. Er wordt echter ook vermeld dat uit verder
onderzoek naar de sensitiviteit en specificiteit zal moeten blijken of pupillografie nuttig kan zijn in
de diagnostiek.
3.6.1. Methoden
3.6.1.1. Alertness Level Test
De Alertness level test (ALT) is een gestandardiseerde vorm van pupillografisch slaaponderzoek. De
patiënt zit in een donkere, rustige kamer met de ogen open en gefixeerd op een klein lichtpunt. Er
worden instructies gegeven om zich te ontspannen, maar toch te proberen wakker te blijven zonder
hiervoor veel moeite te doen. Gedurende 15 minuten gebeuren er dan met een infraroodcamera
metingen van de pupil. (Merritt et al., 2004) Vervolgens kan alertheid gekwantificeerd worden aan
de hand van een door Yoss et al. (1970) ontwikkelde schaal, die rekening houdt met de pupildiameter
in verhouding tot de individuele maximumdiameter.
Een aantal studies bereikten goede resultaten over het gebruik van pupildiameter. Lichstein et al.
(1992) en Lichstein and Johnson (1994) vonden significante verschillen in pupildiameter tussen
insomnia patiënten en normale controles. Het verschil was echter klein en Lichstein and Johnson
(1994) concludeerden dat de overlap te groot was om pupillografie te gebruiken om beide groepen te
differentiëren. Merritt et al.(2004) kwam in een studie met ALT tot de conclusie dat de relatieve
pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid, maar dat er verder onderzoek nodig is, in het
bijzonder studies die de multiple sleep latency test en pupillografie vergelijken.
Bij andere studies waren de resultaten eerder teleurstellend. McLaren et al. (2002) vond geen
significante correlatie tussen de gemiddelde pupildiameter en de gemiddelde slaaplatentietijd intra-
individueel en ook tussen de groepen verdeeld volgens slaaplatentietijd waren er geen significante
verschillen. Newman and Broughton (1991) vonden geen significante verschillen in pupildiameter
tussen narcolepsiepatiënten en normale controles. Ook Wilhelm et al. (1998b) vond geen
significante verschillen in pupildiameter tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale
controles.
34
Het feit dat een aantal van deze studies gebruik maakten van de absolute pupildiameter, die
onderhevig is aan externe invloeden, zou deze verschillen kunnen verklaren. ALT maakt echter
gebruik van relatieve pupilgrootte. (Merritt et al., 2004)
3.6.1.2. Pupillographic sleepiness test (PST)
Deze test bestaat uit een registratie van de pupil met een infrarood camera in volledige duisternis en
stilte gedurende 11 minuten. Vervolgens worden drie parameters geanalyseerd: power van diameter
variaties bij frequenties ≤0.8Hz, pupillary unrest index en gemiddelde diameter gedurende de eerste
82 seconden. (Wilhelm et al., 1998b)
Deze test werd pas in de late jaren ‟90 ontwikkeld en het aantal studies is beperkt. Wilhelm et
al.(1998a) vond significante verschillen tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale
controles wat betreft power van diameter variaties bij frequenties ≤0.8Hz en pupillary unrest index.
De gemiddelde pupildiameter gedurende de eerste 82 seconden was altijd kleiner bij de groep
hypersomnolente patiënten, maar de verschillen waren niet significant. McLaren et al. (2002) vond
gelijkaardige resultaten.
Resultaten in verband met correlatie met subjectieve en objectieve parameters voor vermoeidheid
worden verderop besproken.
3.6.1.3. Lichtreflex van de pupil
Studies uit het verleden naar het effect van alertheid op de lichtreflex leverden tegenstrijdige
resultaten op. (Wilhelm et al., 2001; Ranzijn and Lack, 1997) Een recente studie van Ranzijn and
Lack (1997) bestudeerde de lichtreflex bij gezonde personen die gedurende 27 uur wakker bleven.
De baseline pupil diameter werd kleiner met toenemende slaapdeprivatie, maar de parameters van de
lichtreflex veranderden niet. De conclusie van de studie was dat de lichtreflex niet kan gebruikt
worden om vermoeidheid te meten. Newman and Broughton (1991) vonden geen verschillen in de
lichtreflex van narcolepsiepatiënten en normale controles.
3.6.1.4. Andere variabelen
Morad et al. (2000) verrichte pupillografisch onderzoek op gezonde personen na een goede nachtrust
en na 24 uur slaapdeprivatie. Gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde
pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van
pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit werden berekend. Alle parameters vertoonden
significante verschillen tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie. De pupildiameter neemt af en
de variabiliteit neemt toe.
35
3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid
3.6.2.1. Multiple sleep latency test en pupilonderzoek
Wilhelm et al. (2001), Danker-Hopfe et al. (2001) en Kraemer et al. (2000) stelden gelijkaardige
circadiane variaties vast met de multiple sleep latency test (MSLT) voor respectievelijk
pupillographic sleepiness test (PST)-parameters, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en
gemiddelde pupildiameter en diens variatiecoëfficient. In de studie van Newman en Broughton
(1991) correleerde het aantal spontane oscillaties met MSLT latenties bij controles, maar niet bij
narcolepsie-patiënten. Danker-Hopfe (2001) vond significante verschillen in pupilparameters,
gelijkaardig aan die van de PST, tussen de groepen van testpersonen verdeeld volgens het bereikte
slaapstadium bij MSLT. Op het individuele niveau werd er enkel statistische significantie bereikt
tussen MSLT en de pupildiameter. McLaren et al.(2002) vond een significante correlatie tussen de
pupillometrische variabelen gebruikt bij de PST en slaaplatentietijd, behalve voor de gemiddelde
pupildiameter.
Circadiane variaties
van MSLT
PST-parameters
≈ PST-parameters
Diamgem en diens
variatiecoëfficient
Gelijkaardig
Gelijkaardig
Gelijkaardig
13
12
12
Wilhelm et al. (2001)
Danker-Hopfe et al. (2001)
Kraemer et al. (2000)
MSLT latenties Aantal spontane
oscillaties
Correlatie bij NC
Geen correlatie bij
narcolepsiepatiënten
10 narcolepsie
10 NC
Newman en Broughton
(1991)
Groepen ≈ slaap-
stadium bij MSLT
MSLT latenties indiv.
≈ PST-parameters
Significante ≠
Enkel diameter
12 Danker-Hopfe (2001)
MSLT latenties PST-parameters Significante corre-
latie, behalve diam.
49 slaapprobleem
33 NC
McLaren et al.(2002)
Tabel 8 Samenvatting van de literatuur omtrent de multiple sleep latency test en pupilografie bij slaap.
MSLT: multiple sleep latency test, PST: pupillographic sleepiness test, Diamgem: gemiddelde pupildiameter, NC: normale
controles
3.6.2.2. Subjectieve schalen en pupilonderzoek
Wilhelm et al. (2001) vond een sterke intra-individuele correlatie tussen de pupilparameters van de
PST en de subjectieve schalen. In de studie van Morad et al. (2000) correleerde enkel de gemiddelde
36
pupildiameter met de Stanford sleepiness scale. Voor variabiliteit ratio van de pupil en cumulatieve
variabiliteit was dit niet het geval.
Wilhelm et al. (1998b), Newman and Broughton (1991), Danker-Hopfe et al. (2001) en Frauscher et
al. (2005) vonden geen correlatie tussen subjectieve schalen en respectievelijk PST parameters,
aantal spontane oscillaties, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en pupillary unrest index.
Danker-Hopfe et al. (2001) vond zelfs een negatieve correlatie tussen pupilresultaten en Stanford
sleepiness scale-waarden bij verdeling van de patiënten in groepen volgens het bereikte slaapstadium
bij de multiple sleep latency test. Dit fenomeen staat bekend als „worn out sleep‟.
Subjectieve schalen worden echter beïnvloed door onder andere motivatie en zelfperceptie. Deze
hebben geen effect op objectieve parameters. (Wilhelm et al., 1998b) Er waren in het verleden ook
tegenstrijdige resultaten betreffende de correlatie tussen MSLT en subjectieve metingen van
alertheid. (Danker-Hopfe, 2001)
3.6.2.3. Elektro-encefalografie en pupilonderzoek
Fluctuaties in alertheid kunnen onderzocht worden via elektro-encefalografie (EEG). Keegan and
Merritt (1996) vonden een significante correlatie tussen pupilgrootte en EEG power. Regen et al.
(2004) toonde een significant verband aan in waak EEG delta, theta en alpha 1 activiteit en pupillary
unrest index in gezonde testpersonen bij slaapdeprivatie. Merritt et al. (2004) stelde een significant
toenemende theta power vast bij evenredig afnemende pupildiameter bij patiënten met narcolepsie en
obstructief slaap apneu syndroom, maar niet bij controles. Er werd ook een significant grotere
hoeveelheid theta activiteit opgemerkt bij patiënten met narcolepsie en obstructief slaap apneu
syndroom dan bij controles.
3.6.3. Interindividuele correlaties
Interindividuele correlaties waren afwezig bij Wilhelm et al. (2001), Wilhelm et al. (1998b), Morad
et al. (2000) en McLaren et al. (2002). Volgens McLaren et al.(2002) kunnen de pupillometrische
variabelen de slaaplatentietijdwaarde onvoldoende voorspellen om pupillometrie als een volwaardig
alternatief voor MSLT te beschouwen. Van de patiënten met een gemiddelde slaaplatentietijd van
minder dan 10 minuten kon slechts 51% correct voorspeld worden met pupillometrie, bij de groep
met gemiddelde slaaplatentietijd van minder dan 5 minuten was dit slechts 35%. Een hoge waarde
van een pupillometrische variabele kon hooguit een korte slaaplatentietijd suggereren. Morad et al.
(2000) vond een grote interindividuele variabiliteit voor de waarden van alle parameters, maar een
cumulatieve variabiliteit groter dan 25 was steeds geassocieerd met slaapdeprivatie.
37
Wilhelm et al. (1998a) stelde vast dat niet alle hypersomniepatiënten gestoorde pupillogrammen
vertonen op elk ogenblik van de dag. Sommigen behouden een hoog niveau van alertheid, maar met
meer moeite dan normale personen.
3.6.4. Conclusie
3.6.4.1. Alertness level test
Over het gebruik van pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden tegenstrijdige en
eerder slechte resultaten bekomen. Dit zou kunnen verklaard worden door het gebruik van de
absolute pupildiameter in een aantal van die studies. ALT maakt gebruik van de relatieve diameter.
Over ALT zijn slecht weinig studies beschikbaar. De enige recente studie hiernaar, van Merritt et al.
(2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid.
3.6.4.2. Pupillographic sleepiness test
Het aantal studies hiernaar is beperkt, maar de resultaten zijn veelbelovend.
3.6.4.3. Lichtreflex van de pupil
De informatie hierover is tegenstrijdig. Volgens de meest recente studies blijkt de lichtreflex geen
goede parameter te zijn om vermoeidheid te beoordelen.
3.6.4.4. Andere variabelen
Morad et al.(2000) bestudeerde gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde
pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van
pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit. Alle parameters vertoonden significante verschillen
tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie.
3.6.4.5. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid
De resultaten van PST-parameters lijken gelijkaardig aan die van de multiple sleep latency test,
alhoewel er op het individuele niveau enkel statistische significantie bereikt werd tussen MSLT en de
pupildiameter. Over ALT-variabelen is er geen informatie beschikbaar.
Over de correlatie tussen subjectieve schalen en pupilparameters werden tegenstrijdige resultaten
bereikt in de literatuur. De correlatie lijkt eerder afwezig te zijn. Dit werd in het verleden ook al
vastgesteld voor de multiple sleep latency test.
Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van
vermoeidheid.
3.6.4.6. Interindividuele correlaties
Interindividuele correlaties waren in alle studies afwezig. De overlap met normale controles blijkt te
groot te zijn. Vermoeidheid zou hooguit kunnen vermoed worden bij extreem hoge pupillometrische
38
waarden. Dit beperkt het gebruik van pupillografie in de diagnostiek uitermate. Pupillografie kan
eventueel wel gebruikt kunnen worden om de evolutie van vermoeidheid in de tijd op te volgen bij
patiënten.
4. Discussie
4.1. Horner-syndroom
De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld met de cocaïnetest. Deze heeft echter
vele nadelen. Via het gebruik van de dilation lag van de lichtreflex van de pupil kunnen deze
problemen omzeild worden. Het aantal onderzoeken hiernaar is beperkt. De resultaten ervan zijn
behoorlijk, maar toch niet zo goed als die van de cocaïnetest. Ook apraclonidine is
gebruiksvriendelijker dan cocaïne. Uit een aantal studies blijkt bovendien dat de sensitiviteit en de
specificiteit ervan vergelijkbaar zijn met die van cocaïne. Het onderzoek kan zich in de nabije
toekomst dus beter hierop richten. Uitgebreide studies, met grote aantallen patiënten, zijn nodig om
de sensitiviteit en specificiteit van apraclonidine te vergelijken met die van cocaïne. Ook de
belangrijkste bijwerkingen zullen duidelijk worden in dit soort onderzoek. Indien de resultaten met
apraclonidine toch teleurstellend blijken te zijn, kan er opnieuw dieper ingegaan worden op de
dilation lag als diagnostisch criterium voor Horner-syndroom.
Cocaïne kan niet gebruikt worden voor de diagnose van bilateraal Horner-syndroom. Het zou nuttig
zijn om in een toekomstige studie de resultaten van apraclonidine en dilation lag, bij patiënten met
een klinisch vastgesteld bilateraal Horner-syndroom, met elkaar te vergelijken. Dit gebeurt best op
een grote groep patiënten. Op die manier worden ook waardevolle cijfers over sensitiviteit en
specificiteit van beide tests bekomen. Het zal evenwel niet eenvoudig zijn om genoeg patiënten met
bilateraal Horner-syndroom te vinden om hieraan deel te nemen.
4.2. Ziekte van Alzheimer
In de studies die volgden op Scinto et al. (1994) werden teleurstellende resultaten bekomen met een
0,01% tropicamide oplossing. Dit lijkt geen geschikte test om de diagnose van de ziekte van
Alzheimer te stellen. De 0,01% tropicamide druppeltest kan dus beter verlaten worden in de
toekomst. De resultaten van Iijima et al. (2003) met een 0,005% oplossing zijn echter veelbelovend.
Er moet nog veel onderzoek gebeuren voor dit in de praktijk kan toegepast worden. Het is belangrijk
39
om de resultaten van patiënten met de ziekte van Alzheimer te vergelijken met die van patiënten met
andere dementietypes. Dit is essentieel om het nut van tropicamide 0,01% in de
differentiaaldiagnostiek van dementie in te schatten. Ook over de sensitiviteit, test-retest reliability
en interindividuele variabiliteit is er nauwkeurigere informatie nodig. Een studie met grote aantallen
normale controles, patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium en patiënten met een
ander type dementie in een vroeg stadium is nodig. De test moet verschillende keren uitgevoerd
worden bij elke patiënt om de test-retest reliability te bepalen en de resultaten moeten vergeleken
worden binnen de groep van patiënten met de ziekte van Alzheimer om een zicht te krijgen op de
interindividuele variabiliteit. Vergelijken van de resultaten van patiënten met de ziekte van
Alzheimer met die van patiënten met andere types dementie geeft informatie over het nut van de test
in de differentiaaldiagnostiek van dementie.
De resultaten met pilocarpine zijn behoorlijk, maar niet zo overtuigend als die met tropicamide
0,005%. Daarom is het beter om verdere resultaten met tropicamide 0,005% af te wachten. Indien
deze onvoldoende blijken, kan het nuttig zijn om opnieuw de aandacht te richten op pilocarpine.
Lichtreflextesten lijken geen goed middel in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer. Het
onderzoek hiernaar kan beter stopgezet worden.
De resultaten van Grünberger et al. (1999) in verband met oscillaties van de pupil zijn goed. Er is
echter nog onderzoek nodig dat de resultaten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergelijkt
met die van patiënten met andere dementietypes. Als de resultaten hiervan goed zijn, kan er
grootschaliger onderzoek gebeuren om de specificiteit en sensitiviteit nauwkeurig te bepalen.
4.3. Parkinsonisme
4.3.1. Ziekte van Parkinson
De ziekte van Parkinson wordt momenteel klinisch gediagnosticeerd. In een vroeg stadium is de
differentiaaldiagnose met andere oorzaken van parkinsonisme evenwel niet eenvoudig. Pupillografie
zou hier verandering in kunnen brengen. De informatie hierover is echter beperkt.
Het onderzoek naar sympathische en parasympathische supersensitiviteit bij patiënten met de ziekte
van Parkinson leverde tegenstrijdige resultaten op. Problemen met corneale permeabiliteit of
traanproductie kunnen aan de basis hiervan liggen. Vele van de onderzoeken werden bovendien
uitgevoerd op patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium. Voor het verschil
tussen phenylephrine- en cocaïne geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu werden goede
resultaten bekomen, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Deze
40
parameter maakt het ook mogelijk om problemen als gevolg van interindividuele variabiliteit te
vermijden.
Voor een aantal parameters van de lichtreflex werden herhaaldelijk significante verschillen
vastgesteld tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. Er zijn jammer
genoeg geen gegevens over sensitiviteit en specificiteit beschikbaar. Ook over de invloed van
lichtcondities en tijd is er nog te weinig bekend. Hier zal in de toekomst nog dieper op ingegaan
moeten worden.
Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne
geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu en piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en
maximale versnelling van de lichtreflex. Er is onderzoek nodig op patiënten met de ziekte van
Parkinson in een vroeg stadium om duidelijk te maken of deze tests reeds in een vroeg stadium
gestoord zijn en om de sensitiviteit te bepalen. De resultaten van patiënten met de ziekte van
Parkinson moeten vergeleken worden met die van patiënten met andere oorzaken van parkinsonisme
om het nut van de tests in de differentiaaldiagnostiek te evalueren.
Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de
diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar
genoeg is om toe te passen in de praktijk. Onderzoek met meer nauwkeurige technieken, zoals
infrarood pupillografie, is nodig. Aangezien ook voor maximale versnelling, maximale snelheid en
amplitude van constrictie significante verschillen werden vastgesteld tussen patiënten met de ziekte
van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen, kan het interessant zijn om voor beide tests de
sensitiviteit en specificiteit te bepalen in een toekomstig onderzoek. Indien de resultaten qua
sensitiviteit en specificiteit goed zijn bij patiënten met een zekerheidsdiagnose van dementie, kunnen
de tests te herhaald worden op een groep patiënten met de ziekte van Parkinson met een
vermoedelijk beginnend dementieel beeld. Enige tijd later kan dan nagegaan worden welke patiënten
dementie ontwikkelden en de resultaten van die personen kunnen vergeleken worden met de
resultaten van degenen die het niet ontwikkelden. Zo kan de waarde van de tests in de vroege
diagnose van dementie nagegaan worden.
4.3.2. Progressive supranuclear palsy
De diagnose van progressive supranuclear palsy wordt op basis van de kliniek gesteld. In een vroeg
stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie
moeilijk. De pupildiameter in duisternis lijkt te verschillen tussen patiënten met progressive
supranuclear palsy en die met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie. Het onderzoek
41
hiernaar is echter te beperkt om conclusies te trekken. Verder onderzoek op grote groepen patiënten
met de respectievelijke aandoeningen kan duidelijkheid brengen over de sensitiviteit en specificiteit.
4.4. Autonome neuropathie
4.4.1. Diabetes mellitus
Zowel veranderingen in de pupildiameter, de responsen op druppeltesten als de abnormale lichtreflex
die geobserveerd worden bij patiënten met diabetes mellitus, zijn waarschijnlijk het gevolg van
diabetische autonome neuropathie. Indien de resultaten wat betreft sensitiviteit en specificiteit van
deze parameters goed blijken te zijn, kunnen deze dus mogelijkheden bieden voor de diagnostiek
naar de toekomst toe.
De resultaten over correlaties tussen pupildiameter en lichtreflex en cardiale autonome neuropathie,
als marker van diabetische autonome neuropathie, zijn tegenstrijdig. Dit kan verklaard worden door
het onafhankelijk optreden van deze pupilafwijkingen en cardiale aantasting. Indien dit het geval is,
kan pupilonderzoek een bijdrage leveren aan de diagnostiek van diabetische autonome neuropathie
aangezien het dan bepaalde afwijkingen zou opsporen die met cardiale tests nog niet gedetecteerd
worden. Deze verschillen kunnen echter ook het gevolg zijn van een onvoldoende sensitiviteit van de
pupilparameters voor het opsporen van autonome neuropathie. Het mogelijk onafhankelijk optreden
van pupil- en cardiale aantasting maakt het testen van sensitiviteit en specificiteit evenwel moeilijk.
Vergelijking van deze pupilparameters met andere parameters van autonome aantasting zou een
oplossing kunnen bieden.
Over het verband tussen druppeltesten en cardiale autonome neuropathie is er maar één studie
beschikbaar, met goede resultaten. Dit is echter te weinig om conclusies te trekken. Bovendien is er
nog te weinig informatie bekend over de invloed van corneale permeabiliteit en de leeftijd van de
patiënt en lijken de resultaten te variabel bij herhalen van de metingen.
Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het bepalen van de sensitiviteit en de specificiteit
van de pupildiameter en de parameters van de lichtreflex in de diagnostiek van diabetische autonome
neuropathie. Deze tests zijn immers niet onderhevig aan problemen met corneale permeabiliteit die
zich voordoen bij druppeltesten. Dit onderzoek gebeurt best via het vergelijken van de resultaten van
pupilonderzoek met zowel cardiale als andere parameters van autonome neuropathie.
42
4.4.2. Dysautonomie
Er is slechts één studie beschikbaar over pupilonderzoek bij patiënten met dysautonomie, met goede
resultaten. Gegevens over sensitiviteit en specificiteit zijn niet beschikbaar en pupilparameters
werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Er is onderzoek nodig op patiënten in een
vroeg stadium van dysautonomie dat de resultaten van pupilonderzoek vergelijkt met cardiale en
andere autonome parameters. Slechts op die manier kan geëvalueerd worden of pupilonderzoek een
bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van dysautonomie.
4.5. Multiple sclerose
Voor de diagnose van multiple sclerose (MS) moeten momenteel twee episodes van neurologische
symptomen aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte.
Alle studies stelden pupilabnormaliteiten vast bij MS patiënten. De pupil lijkt dus wel degelijk
aangetast te zijn door de ziekte. Deze studies gebeurden bovendien op patiënten in een relatief vroeg
stadium van de ziekte en pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en
zijn klaarblijkelijk al aanwezig bij weinig aangetaste patiënten. Aangezien er geen verband werd
vastgesteld werd met VEP, MR of klinische symptomen, zouden pupilabnormaliteiten dus eventueel
een aanvullend criterium kunnen vormen in de vroege diagnose van MS. De overlap met normale
controles lijkt echter problematisch, alhoewel er hier slechts één onderzoek naar gevoerd werd.
Bovendien werd alleen de latentietijd van de lichtreflex in multipele studies getest.
Er zou in de toekomst verder moeten ingegaan worden op bepaalde parameters waarvoor in het
verleden significante resultaten bekomen werden, om te kijken of deze resultaten herhaald worden en
om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen. Vooral de specificiteit is belangrijk. De andere
neurologische symptomen bij MS treden immers episodisch op, dus dit kan bij pupilabnormaliteiten
ook het geval zijn. Indien dit het geval is, zal de sensitiviteit eerder laag zijn. De specificiteit moet
echter uitstekend zijn om deze parameter aan de diagnostische criteria van MS te kunnen toevoegen.
Er zal dus onderzoek nodig zijn op een groot aantal MS patiënten en normale controles om de
resultaten van beiden te vergelijken.
De Seze et al. (2001) vond significante verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten met de
primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Pupilonderzoek zou dus een rol kunnen spelen
in de differentiaaldiagnostiek. Er is evenwel eerst nog grondig onderzoek nodig naar de sensitiviteit
en specificiteit.
43
Pupillografie lijkt niet geschikt om vermoeidheid te evalueren bij MS patiënten. Het onderzoek
hiernaar wordt beter gestaakt.
4.6. Slaap
Vermoeidheid wordt momenteel geëvalueerd via subjectieve schalen of omslachtige objectieve
metingen zoals de multiple sleep latency test.
Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van
vermoeidheid. Pupillometrie zou dus wel degelijk geassocieerd zijn aan de alertheid van een
persoon. Aangezien pupillometrie eenvoudiger en goedkoper is dan de multiple sleep latency test,
zou het een bijdrage kunnen leveren aan de diagnostiek. Hiervoor komen verschillende methoden in
aanmerking.
De resultaten met parameters van de lichtreflex waren eerder slecht, het onderzoek hiernaar wordt
beter gestaakt. Over de variabelen die Morad et al. (2000) gebruikte is er maar één studie
beschikbaar. De resultaten waren goed, maar het is te vroeg om hierover conclusies te trekken. Ook
over de alertness level test (ALT) zijn slechts weinig studies beschikbaar. De enige recente studie
hiernaar, van Merritt et al. (2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor
vermoeidheid. Over het gebruik van absolute pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden
daarentegen tegenstrijdige en eerder slechte resultaten bekomen in de literatuur. De pupillographic
sleepiness test (PST) werd recent ontwikkeld en het aantal studies hiernaar is beperkt, maar
veelbelovend. De resultaten van PST-parameters lijken bovendien gelijkaardig aan die van de
multiple sleep latency test.
Correlaties tussen pupilparameters en subjectieve schalen waren in verschillende studies afwezig. Dit
werd in het verleden ook vastgesteld bij de multiple sleep latency test. Dit kan het gevolg zijn van de
invloed van onder andere motivatie op de subjectieve schalen. Deze hebben geen effect op objectieve
parameters.
Interindividuele correlaties lijken echter afwezig te zijn voor zowel PST- als ALT-parameters en de
variabelen van Morad et al. (2000).
Er is dus nauwkeurig onderzoek nodig naar de specificiteit en sensitiviteit. Toekomstig onderzoek
kan zich vooreerst richten op PST, aangezien er hierover de beste en de meest recente informatie
bekomen werd. De overlap met de normale populatie moet goed bestudeerd worden. Indien de
resultaten met PST teleurstellend zijn, kan er onderzoek gedaan worden met ALT of de variabelen
van Morad et al. (2000).
44
5. Referenties ALIO J., HERNANDEZ I., MILLAN A., SANCHEZ J.: Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann.
Ophthalmol., 1989, 21, 132-13
ARAI H., TERAJIMA M., NAKAGAWA T., HIGUCHI S., MOCHIZUKI H., SASAKI H.: Pupil dilatation
assay by tropicamide is modulated by apolipoprotein Eε4 allele dosage in alzheimer’s disease. Neuroreport,
1996, 7, 918-920
BOS J. E., FOCK J. M., REULEN J. P. H., VAN LITH G. H. M.: Pupil constriction and visual evoked
potential latency in optic neuritis. Neuroophthalmology, 1990, 10, 187-196
BREMNER F. D., SMITH S. E.: Pupil abnormalities in selected autonomic neuropathies. J. Neuro-
Ophthalmol., 2006, 26, 209-219
CAHILL M., EUSTACE P., DE JESUS V.: Pupillary autonomic denervation with increasing duration of diabetes
mellitus. Br. J. Ophthalmol., 2001, 85, 1225-1230
CHEN P., HSIAO C., CHEN J., LU D., CHEN W.: Efficacy of apraclonidine 0.5% in the diagnosis of horner
syndrome in pediatric patients under low or high illumination. Am. J. Ophthalmol., 2006a, 142, 469-474
CHEN P., CHEN J., LU D., CHEN Y., HSIAO C.: Comparing efficacies of 0.5% apraclonidine with 4%
cocaine in the diagnosis of horner syndrome in pediatric patients. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 2006b, 22, 182-
187
CLARK C. V.: Ocular autonomic nerve function in proliferative diabetic retinopathy. Eye, 1988, 2, 96-101
CREVITS L., D’HERDE K., DEBLAERE K.: Painful isolated horner’s syndrome caused by pontine ischaemia.
Graefe’s Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 2004, 242, 181-183
CRIPPA S. V., BORRUAT F., KAWASAKI A.: Pupillary dilation lag is intermittently present in patients with a
stable oculosympathetic defect (horner syndrome). Am. J. Ophthalmol., 2007, 143, 712-715
DANKER-HOPFE H., KRAEMER S., DORN H., SCHMIDT A., EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-of-
day variations in different measures of sleepiness (MSLT, pupillography, and SSS) and their interrelations.
Psychophysiology, 2001, 38, 828-835
DAVIES D. R., SMITH S. E.: Pupil abnormality in amyloidosis with autonomic neuropathy. J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry, 1999, 67, 819-822
DE SEZE J., ARNDT C., STOJKOVIC T., AYACHI M., GAUVRIT J. Y., BUGHIN M., SAINT MICHEL T.,
PRUVO J. P., HACHE J. C., VERMERSCH P.: Pupillary disturbances in multiple sclerosis: correlation with
MRI findings. J. Neurol. Sci., 2001, 188, 37-41
45
DE VOS A., MARCUS J. T., REULEN J. P., PETERS H. F., HEIMANS J. J., VAN DER VEEN E. A.: The
pupillary light reflex in diabetes mellitus: evaluation of a newly developed infrared light reflection method.
Diabetes Res., 1989, 10, 191-195
DUTSCH M., HILZ M. J., RAUHUT U., SOLOMON J., NEUNDORFER B., AXELROD F. B.: Sympathetic
and parasympathetic pupillary dysfunction in familial dysautonomia. J. Neurol. Sci., 2002, 195, 77-83
DUTSCH M., MARTHOL H., MICHELSON G., NEUNDORFER B., HILZ M. J.: Pupillography refines the
diagnosis of diabetic autonomic neuropathy. J Neurol Sci., 2004, 222, 75-81
EGG R., HOGL B., GLATZL S., BEER R., BERGER T.: Autonomic instability, as measured by pupillary
unrest, is not associated with multiple sclerosis fatigue severity. Mult. Scler., 2002, 8, 256-260
FERRARIO E., MOLASCHI M., VILLA L., VARETTO O., BOHETTO C., NUZZI R.: Is videopupillography
useful in the diagnosis of alzheimer’s disease? Neurology, 1998, 50, 642-644
FITZSIMON J. S., WARING S. C., KOKMEN E., MCLAREN J.W., BRUBAKER R.F.: Response of the pupil
to tropicamide is not a reliable test for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54, 155-159
FOTIOU D. F., BROZOU C. G., HAIDICH A., TSIPTSIOS D., NAKOU M., KABITSI A., GIANTSELIDIS
C., FOTIOU F.: Pupil reaction to light in alzheimer’s disease: evaluation of pupil size changes and mobility.
Aging Clin. Exp. Res., 2007, 19, 364-371
FOTIOU F., FOUNTOULAKIS K. N., TSOLAKI M., GOULAS A., PALIKARAS A.: Changes in pupil
reaction to light in alzheimer’s disease patients: a preliminary report. Int. J. Psychophysiol., 2000, 37, 111-120
FRAUSCHER B., EGG R., BRANDAUER E., ULMER H., BERGER T., POEWE W., HOGL B.: Daytime
sleepiness is not increased in mild to moderate multiple sclerosis: a pupillographic study. Sleep Med., 2005, 6,
543-547
FREEDMAN K. A., BROWN S. M.: Topical apraclonidine in the diagnosis of suspected horner syndrome. J.
Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 83-85
FRIDH M., HAVELIUS U., ELOFSSON G., HINDFELT B.: The pupillary response to tropicamide in
alzheimer’s disease. Acta Ophthalmol. Scand., 1996, 74, 276-279
FRIEDMAN S. A., FEINBERG R., PODOLAK E., BEDELL R. H. S.: Pupillary abnormalities in diabetic
neuropathy. Ann. Intern. Med., 1967, 67, 977-983
GIZA E., TSIPTSIOS D., NAKOU M., BROZOU C., THEODORIDOU E., STERGIOU V.: Pupillometry in
patients with Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2006, 61, 337
GOMEZ-TORTOSA E., DEL BARRIO A., JIMENEZ-ALFARO I.: Pupil response to tropicamide in
alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Acta neurol. Scand., 1996, 94, 104-109
GOTTLOB I., STRENN K., SCHNEIDER B.: Effect of levodopa on human dark adaption threshold. Grafes
Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1994, 232, 584-588
46
GRAFF-RADFORD N. R., LIN S., BRAZIS P. W., BOLLING J. P., LIESEGANG T. J., LUCAS J. A., UITTI
R. J., O’BRIEN P. C.: Tropicamide eyedrops cannot be used for reliable diagnosis of alzheimer’s disease. Mayo
Clin. Proc., 1997, 72, 495-504
GRANHOLM E., MORRIS S., GALASKO D., SHULTS C., ROGERS E., VUKOV B.: Tropicamide effects on
pupil size and pupillary light reflexes in alzheimer’s and parkinson’s disease. Int. J. Psychophysiol., 2003, 47,
95-115
GROWDON J. H., GRAEFE K., TENNIS M., HAYDEN D., SCHOENFELD D., WRAY S. H: Pupil dilation
to tropicamide is not specific for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54,841-4
GRUNBERGER J., LINZMAYER L., WALTER H., RAINER M., MASCHING A., PEZAWAS L., SALETU-
ZYHLARZ G., STOHR H., GRUNBERGER M.: Receptor test (pupillary dilatation after application of 0.01%
tropicamide solution) and determination of central nervous activation (fourier analysis of pupillary oscillations)
in patients with alzheimer’s disease. Neuropsychobiology, 1999, 40, 40-46
HANYU H., HIRAO K., SHIMIZU S., KANETAKA H., SAKURAI H., IWAMOTO T.: Phenylephrine and
pilocarpine eye drop test for dementia with lewy bodies and alzheimer’s disease. Neuroscience, 2007, 414, 174-
177
HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H., HAYASHIDA M.:
Apolipoprotein Eε4 allele and pupillary response to tropicamide. Am. J. Psychiatry, 1997a, 154, 694-696
HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H.: Pupillary response to
tropicamide in Japanese patients with alcoholic dementia, alzheimer’s disease, and vascular dementia. Exp.
Neurol., 1997b, 144, 199-201
HORI N., TAKAMORI M., HIRAYAMA M., WATANABE H., NAKAMURA T., YAMASHITA F., ITO H.,
MABUCHI N., SOBUE G.: Pupillary supersensitivity and visual disturbance in parkinson’s disease. Clin. Auton.
Res., 2008, 18, 20-27
HREIDARSSON A. B.: Pupil size in insulin-dependent diabetes. Relationship to duration, metabolic control,
and long-term manifestations. Diabetes, 1982, 31, 442-448
HREIDARSSON A. B., GUNDERSEN H. J. G.: The pupillary response to light in type 1 (insulin-dependent)
diabetes. Diabetologia, 1985, 28, 815-821
IDIAQUEZ J., ALVAREZ G., VILLAGRA R., MARTIN R. A. S.: Cholinergic supersensitivity of the iris in
alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 1544-1551
IIJIMA A., HAIDA M., ISHIKAWA N., UENO A., MINAMITANI H., SHINOHARA Y.: Re-evaluation of
tropicamide in the pupillary response test for Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 2003, 24, 789-796
INZELBERGE R., FEILER V., KORZCYN A. D.: The tropicamide eye drop test in parkinson’s disease.
Parkinsonism Relat Disord., 1998, 3, 215-218
JAKOBSEN J.: Pupillary function in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 1990, 82, 392-395
47
KALMAN J., KANKA E., MAGLOCZKY E., SZOKE A., JARDANHAZY T., JANKA Z.: Increased mydriatic
response to tropicamide is a sign of cholinergic hypersensitivity but not specific to late onset sporadic type of
alzheimer’s dementia. Biol. Psychiatry, 1997, 41, 909-911
KANEYUKI H., MITSUNO S., NISHIDA T., YAMADA M.: Enhancec miotic response to topical dilute
pilocarpine in patients with alzheimer’s disease. Neurology, 1998, 50, 802-804
KARAVANAKI K., DAVIES A. G., HUNT L. P., MORGAN M. H., BAUM J. D.: Pupil size in diabetes. Arch.
Dis. Child., 1994, 71, 511-515
KARDON R.: Drop the Alzheimer’s drop test. Neurology, 1998, 50, 588-591
KARDON R.: Are we ready to replace cocaine with apraclonidine in the pharmacologic diagnosis of Horner
syndrome? J. Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 69-70
KATZ B.: Detecting Alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1578-1579
KAWASAKI A.: Physiology, assessment, and disorders of the pupil. Curr. Opin. Ophthalmol., 1999, 10, 394-
400
KEEGAN A., MERRITT S. L.: A discrete-time model to test links between EEG power and pupil diameter
measured by infrared cameras. Opt. Eng. Midwest, 1996, 2622, 728-735
KOC F., KAVUNCU S., KANSU T., ACAROGLU G., FIRAT E.: The sensitivity and specificity of 0.5%
apraclonidine in the diagnosis of oculosympathetic paresis. Br. J. Ophthalmol., 2005, 89, 1442-1444
KOC F., KANSU T., KAVUNCU S., FIRAT E.: Topical apraclonidine testing discloses pupillary sympathetic
denervation in diabetic patients. J. Neuro-ophthalmol., 2006, 26, 25-29
KONO K., MIYAO M., ISHIHARA S., TAKAGI A., IKARI H., SUZUKI Y.,IGUCHI A.: Hypersensitivity in
the pupil dilation response to a cholinergic antagonist in patients with alzheimer’s disease and down’s syndrome.
Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996, 33, 829-34
KRAEMER S., DANKER-HOPFE H., DORN H., SCHMIDT A, EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-of-
day variations of indicators of attention: performance, physiologic parameters, and self-assessment of sleepiness.
Biol. Psychiatry, 2000, 48, 1069-1080
KRZIZOK T., GRAF M., KRAUS S.: Photo- and videographic determination of the dilatation deficit in
differential diagnosis of horner syndrome. Ophthalmologe, 1995, 92, 125-131
KURZ A., MARQUARD R., FREMKE S., LEIPERT K.P.: Pupil dilation response to tropicamide: a biological
test for alzheimer’s disease? Pharmacopsychiatr., 1997, 30, 12-15
LANTING P., BOS J. E., AARTSEN J., SCHUMAN L., REICHERT-THOEN J., HEIMANS J. J.: Assessment
of pupillary light reflex latency and darkness adapted pupil size in control subjects and in diabetic patients with
and without cardiovascular autonomic neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1990, 53, 912-914
48
LANTING P., STRIJERS R. L. M., BOS J. E., FAES T. J. C., HEIMANS J. J.: The cause of increased pupillary
light reflex latencies in diabetic patients: the relationship between pupillary light reflex and visual evoced
potential latencies. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1991, 78, 111-115
LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. Z., GUPTA S. S., O’LAUGHLIN D. L., DYKSTRA T. A.: Are insomniacs
sleepy during the day? A pupillometric assessment. Behav. Res. Ther., 1992, 30, 283-292
LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. S.: Pupillometric discrimination of insomniacs. Beh. Res. Ther., 1994, 32,
123-129
LITVAN I., FITZGIBBON E. J.: Can tropicamide eye drop response differentiate patients with progressive
supranuclear palsy and alzheimer’s disease from healthy control subjects? Neurology, 1996, 47, 1324-1326
LOUPE D. N., NEWMAN N. J., GREEN R. C., LYNN M. J., WILLIAMS K. K., GEIS R. C., EDELHAUSER
H. F.: Pupillary response to tropicamide in patients with Alzheimer disease. Ophthalmology, 1996, 103, 495-
503
LOWENSTEIN O., FEINBERG R., LOEWENFELD I.E.:Pupillary movement during acute and chronic fatigue.
Invest. Ophthalmol., 2, 138-157
MARX J. L., KUMAR S. R., THACH A. B., KIAT-WINARKO T., FRAMBACH D. A.: Detecting alzheimer’s
disease. Science, 1995, 267, 1577
MCLAREN J.W.,HAURI P.J., LIN S.C., HARRIS C.D.: Pupillometry in clinically sleepy patients. Sleep Med.,
2002, 3, 347-352
MERRITT S. L., SCHNYDERS H. C., PATEL M., BASNER R. C., O’NEILL W.: Int. J. Psychophysiol., 2004,
52, 97-112
MICIELI G., TASSORELLI C., MARTIGNONI E., PACCHETTI C., BRUGGI P., MAGRI M., NAPPI G.:
Disordered pupil reactivity in parkinson’s disease. Clin. Auton. Res., 1991, 1, 55-58
MORAD Y., LEMBERG H., YOFE N., DAGAN Y.: Pupillography as an objective indicator of fatigue. Curr.
Eye Res., 2000, 21, 535-542
MOODLEY A. A., SPOONER R. B.: Apraclonidine in the diagnosis of horner’s syndrome. S. Afr. Med.
J.2007, 97, 506-507
MYHR K-M.: Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 2008, 117 (Suppl. 188), 12-
21
NEWMAN J., BROUGHTON R.: Pupillometric assessment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy-
cataplexy. Sleep, 1991, 14(2), 121-129
PFEIFER M. A., COOK D., BRODSKY J., TICE D., PARRISH D., REENAN A., HALTER J. B., PORTE D.:
Quantitative evaluation of sympathetic and parasympathetic control of iris function. Diabetes Care, 1982, 5,
518-528
PIHA S. J., HALONEN J. P.: Infrared pupillometry in the assessment of autonomic function. 1994, 26, 61-66
49
PITTASCH D., LOBMANN R., WOLFGANG B., LEHNERT H.: Pupil signs of sympathetic autonomic
neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 1545-1550
POMARA N., SITARAM N.: Detecting alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1579-1580
POZZESSERE G., ROSSI P., VALLE E., FROIO C. P., PETRUCCI A. F. G., MOROCUTTI C.: Autonomic
involvement in multiple sclerosis: a pupillometric study. Clin. Auton. Res., 1997, 7, 315-319
PRETTYMAN R., BITSIOS P., SZABADI E.: Altered pupillary size and darkness and light reflexes in
alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997, 62, 665-668
RANZIJN R., LACK L.: The pupillary light reflex cannot be used to measure sleepiness. Psychophysiol., 1997,
34, 17-22
REGEN F., DORN H., DANKER-HOPFE H.: Association of PUI and waking EEG during sleep deprivation. J.
Sleep Res., 2004, 13(S1), 602
REITNER A., BAUMGARTNER I., THUILE C., DILMAGHANI R. B., ERGUN E., KAMINSKI S., LUKAS
J., DAL BIANCO P.: The mydriatic effect of tropicamide and its diagnostic use in alzheimer’s disease. Vision
Res., 1997, 37, 165-168
RIZOS G., TSALAMAS C., FOTIOU D., TZAMBATZAKIS A., GOULAS ? TSIPTSIOS I., FOTIOU F.:
Pupillometry in parkinson’s disease correlations with neuroimaging techniques. Int. J. Psychophysiol., 2004,
54, 41-42
ROBLES A., TOURINO R., SESAR A., SUAREZ P., NOYA M.: Experience with tropicamide test in
alzheimer’s disease. Rev. neurol., 1996, 24(125), 65-8
ROBLES A., TOURINO R., GUDE F., NOYA M.: The tropicamide test in patients with dementia of
Alzheimer type and frontotemporal dementia. Funct. Neurol., 1999, 14, 203-7
SAWADA H., YAMAKAWA K., YAMAKADO H., HOSOKAWA R., MIYAMOTO K.: Cocaine and
phenylephrine eye drop test for Parkinson disease. JAMA, 2005, 293, 8, 932-934
SCHMIDT C., HERTING B., PRIEUR S., JUNGHANSS S., SCHWEITZER K., GLOBAS C., SCHOLS L.,
ANTONI S., FERGER D., REICHMANN H., WILHELM H., BERG D., ZIEMSSEN T.: Pupil diameter in
darkness differentiates progressive supranuclear palsy (PSP) from other extrapyramidal syndromes. Movement
disorders, 2007, 22, 2123-2126
SCHWINGSHANDL J., SIMPSON J. M., DONAGHUE K., BONNEY M. A., HOWARD N. J., SILINK M.:
Pupillary abnormalities in type 1 diabetes occurring during adolescence. Comparisons with cardiovascular
reflexes. Diabetes Care, 1993, 16, 630-633
SCINTO L. F. M., DAFFNER K.R., DRESSLER D., RANSIL B.I., RENTZ D., WEINTRAUB S., MESULAM
M., POTTER H.: A potential noninvasive neurobiological test for alzheimer’s disease. Science, 1994, 266,
1051-1054
50
SCINTO L. F. M., WU C. K., FIRLA K. M., DAFFNER K. R., SAROFF D., GEULA C.: Focal pathology in
the Edinger-Westphal nucleus explains pupillary hypersensitivity in alzheimer’s disease. Acta Neuropathol.,
1999, 97, 557-564
SCINTO L. F. M., FROSCH M., WU C.K., DAFFNER K.R., GEDI N., GEULA C.: Selective cell loss in
Edinger-Westphal in asymptomatic elders and alzheimer’s patients. Neurobiol. Aging, 2001, 22, 729-736
SMITH S. E., SMITH S. A., BROWN P. M., FOX C., SONKSEN P. H.: Pupillary signs in diabetic autonomic
neuropathy. Br. Med. J., 1978, 2, 924-927
SMITH S. A., SMITH S. E.: Reduced pupillary light reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Diabetologia,
1983a, 24, 330-332
SMITH S. A., SMITH S. E.: Evidence for a neuropathic aetiology in the small pupil of diabetes mellitus. Br J
Ophthalmol., 1983b, 67, 89-93
SMITH S. A., SMITH S. E.: Bilateral horner’s syndrome: detection and occurrence. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry, 1999, 66, 48-51
STERGIOU V., FOTIOU D., TSIPTSIOS D., HAIDICH B., NAKOU M., GIANTSELIDIS C.,
KARLOVASITOU A.: Pupillometric findings in patients with Parkinson's disease and cognitive disorder. Int. J.
Psychophysiol., 2009, 72, 97-101
SUGIYAMA T., UTSUMI T.: Pupillary dynamics in parkinson’s disease. Neuroophthalmology, 1990, 10, 1-7
SURAKKA J., RUUTIAINEN J., ROMBERG A., PUUKKA P., KRONHOLM E., KARANKO H.: Pupillary
function in early multiple sclerosis. Clin. Auton. Res., 2008, 18, 150-154
TRELOAR A.J., ASSIN M., MACDONALD A.J.D.: Pupillary response to topical tropicamide as a marker for
alzheimer’s disease. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996, 41, 256-257
TSALAMAS C., FOTIOU D., RIZOS G., MARKOU A., ANDRIOPOULOU G., TSIPTSIOS I.,
GERASIMOU G., FOTIOU F.: Pupillometry test in Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2004, 54, 121-
122
VAN DIEMEN H. A. M., VAN DONGEN M. M. M. M., NAUTA J. J. P., LANTING P., POLMAN C. H.:
Pupillary light reflex latency in patients with multiple sclerosis. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1992,
82, 213-219
WALDEMAR G., DUBOIS B., EMRE M., GEORGES J., MCKEITH I.G., ROSSOR M., SCHELTENS P.,
TARISKA P., WINBLAD B.: Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and
other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur. J. Neurol., 2007, 14, e1-e26
WALTON K. A., BUONO L. M.: Horner syndrome. Curr. Opin. Ophthalmol., 2003, 14, 357-363
WILHELM B., WILHELM H., LUDTKE H., STREICHER P., ADLER M.: Pupillographic assessment of
sleepiness in sleep-deprived healthy subjects. Sleep, 1998b, 21(3), 258-265
51
WILHELM B., GIEDKE H., LUDTKE H., BITTNER E., HOFMANN A., WILHELM H.: Daytime variations
in central nervous system activation measured by a pupillographic sleepiness test. J. Sleep Res., 2001, 10, 1-7
WILHELM H.: Neuro-ophthalmology of pupillary function – practical guidelines. J. Neurol., 1998, 245, 573-
583
WILHELM H.: The pupil. Curr. Opin. Neurol., 21, 36-42
WILHELM H., LUDTKE H., WILHELM B.: Pupillographic sleepiness testing in hypersomniacs and normals.
Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.,1998a, 236, 725-729
YOSS R. E., MOYER N. J., HOLLENHORST R. W.: Pupil size and spontaneous pupillary waves associated
with alertness, drowsiness, and sleep. Neurology, 1970, 20, 545-554
6. Bijlage
Bijlage A: Tabellen met de gebruikte onderzoekstechnieken
NB= niet beschikbaar, want enkel abstract
NV=niet vermeld
Video= videopupillografie
IR=infrarood
Klin=klinisch
Horner syndroom
Methode Gevoeligheid
Chen et al., 2006a Foto NV
Koc et al., 2005 Rosenbaum pocket vision screening 0,5mm
Chen et al., 2006b Foto NV
Krzikov et al. (1995) Video NV
Crippa et al. (2007) IR NV
Smith and Smith (1999) IR NV
Ziekte van Alzheimer
Methode Gevoeligheid
Scinto et al. (1994) Video-based pupil center-to-corneal
reflection system
NV
Gomez-Tortosa et al. (1996) foto 0.5mm
Kono et al. (1996) NB NB
Arai et al. (1996) video 0.3mm
Higuchi et al. (1997) video NV
Kalman et al. (1997) foto NV
Robles et al. (1999) Goldmann pupillometer NB
Grunberger et al. (1999) Computer assisted tv pupillometer NV
Marx et al. (1995) NV NV
Fridh et al. (1996) foto NV
Litvan et al. (1996) video NV
Loupe et al. (1996) IR NV
Robles et al. (1996) Goldmann pupillometer NB
Treloar et al. (1996) foto NV
FitzSimon et al. (1997) IR 0.1mm
Graff-Radford et al. (1997) IR NV
Growdon et al. (1997) IR NB
Kaneyuki. (1998) video NV
Kurz et al. (1997) klin NV
Reitner et al. (1997) IR 0.1mm
Ferrario et al. (1998) IR NV
Iijima et al. (2003) IR NV
Idiaquez et al. (1994) klin 0.5mm
Hanyu et al. (2007) IR NV
Katz et al. (1995) NV NV
Pomara et al. (1995) video NV
Prettyman et al. (1997) IR NV
Fotiou et al. (2000) IR NV
Granholm et al. (2003) IR 0.1mm
Fotiou et al. (2007) IR 0.015mm
Ziekte van Parkinson
Artikel Methode Gevoeligheid
Sawada et al. (2005) IR NV
Hori et al. (2008) IR NV
Sugiyama and Utsumi (1990) IR NB
Granholm et al. (2003) IR 0.1mm
Inzelberge et al. (1998) Meetlat in de Goldmann perimeter NV
Micieli et al. (1991) NB NB
Giza et al. (2006) IR NV
Stergiou et al. (2008) IR NV
Tsalamas et al. (2004) IR NV
Rizos et al. (2004) IR NV
Progressive supranuclear palsy
Methode Gevoeligheid
Schmidt et al. (2007) IR Beter dan 0,05mm
Sawada et al. (2005) IR NV
Autonome neuropathie
Methode Gevoeligheid
Dutsch et al. (2004) IR NV
Smith et al. (1978) IR NV
Hreidarsson (1982) IR NV
Koc et al. (2006) Pupil gauge 0,5mm
Pittasch et al. (2002) Goldmann perimeter NV
Schwingshandl et al. (1993) IR NB
Karavanaki et al. (1994) IR NV
Cahill et al. (2001) IR NV
Smith and Smith (1983a) IR NB
Smith and Smith (1983b) IR NV
Lanting et al.(1990): PLR IR NV
Pupil size Foto (IR belichting, electronic flashlight) NV
Clark et al. (1988) NB NB
Piha and Halonen (1994) IR NB
De Vos et al. (1989) IR NB
Dutsch et al. (2002) IR NV
Multiple Sclerose
Methode Gevoeligheid
Pozzessere et al. (1997) Left and right pupillometricmonocular
technique (ISCAN, USA, sample rate 50Hz)
NV
Van Diemen et al. (1992) IR NV
De Seze et al. (2001) IR NV
Jakobsen (1990) IR NV
Surakka et al. (2008) IR NV
Bos et al. (1990) IR NV
Egg et al. (2002) IR NV
Frauscher et al. (2005) IR NV
Slaap
Methode Gevoeligheid
Merritt et al. (2004) IR NV
Lichstein et al. (1992) NB NB
Lichstein and Johnson (1994) IR NB
McLaren et al. (2002) IR NV
Newman and Broughton (1991) IR NV
Wilhelm et al. (1998b) IR NV
Wilhelm et al. (1998a) IR 0,1mm
Ranzijn and Lack (1997) Video NV
Morad et al. (2000) IR NV
Wilhelm et al. (2001) IR NV
Danker-Hopfe et al. (2001) IR NV
Kraemer et al. (2000) IR NV
Frauscher et al. (2005) NB NB
Keegan and Merritt (1996) NB NB
Regen et al. (2004) IR NV
Bijlage B: Toestemmingsformulieren auteursrechten
Kaft