24

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Ketuban Pecah Dini

2.1.1 Definisi ketuban pecah dini preterm

Ketuban Pecah Dini Preterm adalah pecahnya ketuban secara spontan

sebelum saatnya persalinan dan terjadi saat usia kehamilan belum mencapai aterm

atau 37 minggu. Faktor risiko terjadinya ketuban pecah dini pada kehamilan

preterm adalah : Riwayat persalinan preterm, infeksi, kehamilan kembar dan

solusio plasenta. Saat dirawat di Rumah sakit, 75% menjadi inpartu, 5% lahir

dengan komplikasi, 10% bersalin dalam waktu 48 jam, 7% terjadi persalinan lebih

dari 48 jam (Cunningham, 2010).

2.1.2 Insiden ketuban pecah dini preterm

Menurut Eastman, insiden ketuban pecah dini ini kira-kira 12 % dari

semua kehamilan normal. Sedangkan insidensi ketuban pecah dini preterm

terdapat sekitar 2-5 % dari seluruh kehamilan (Getahun, 2010). Sekitar 70%

kasus ketuban pecah dini terjadi pada kehamilan di aterm, tetapi di pusat rujukan,

lebih dari 50% kasus dapat terjadi pada kehamilan prematur. Meskipun beberapa

kemajuan dalam memperpanjang periode laten setelah terjadinya ketuban pecah

dini preterm dan pencegahan kemungkinan terulangnya, tetapi ketuban pecah dini

preterm tetap menjadi kontributor utama bagi keseluruhan masalah lahir prematur

(Mochtar, 2012).

25

Kelahiran prematur merupakan masalah yang cukup besar mengingat

besarnya angka morbiditas dan mortalitas perinatal. Pada penelitian yang ada di

dapatkan 75-90% dari morbiditas dan mortalitas neonatal dikarenakan akibat

prematuritas. Ketuban pecah dini preterm dikaitkan dengan 30-40% kelahiran

prematur dan diidentifikasikan penyebab utama kelahiran prematur, dan terjadi

pada sekitar 150.000 kehamilan setiap tahun di Amerika Serikat. Ketika ketuban

pecah dini preterm terjadi, risiko yang signifikan terjadi baik untuk janin dan ibu.

(Amy, et al., 2003).

Di Negara berkembang angka kejadian persalinan preterm bervariasi, di

India sekitar 30%, Afrika selatan sekitar 15%, Sudan 31% dan Malaysia 10%. Di

Indonesia angka kejadian prematuritas nasional belum ada, namun angka kejadian

bayi dengan berat badan lahir rendah (BBLR) dapat mencerminkan angka

kejadian prematuritas secara kasar. Angka kejadian BBLR Nasional Rumah Sakit

adalah 27,9 %. Di RSUP Sanglah Denpasar tahun 2001-2003, persalinan preterm

sekitar 8,3% dari seluruh persalinan. Sedangkan pada periode Januari 2008

sampai dengan Oktober 2011 sebesar 9,33% dari seluruh persalinan.

2.1.3 Patogenesis ketuban pecah dini

Ketuban pecah dini atau premature rupture of the membrane (PROM)

adalah pecahnya selaput ketuban secara spontan pada saat belum menunjukkan

tanda-tanda persalinan, bila satu jam kemudian tidak timbul tanda-tanda awal

persalinan. Bila pecahnya selaput ketuban terjadi sebelum umur kehamilan 37

minggu disebut ketuban pecah dini preterm / preterm rupture of the membrane

(PPROM) (Cunningham, 2010). Himpunan Kedokteran Fetomaternal POGI di

26

Semarang tahun 2005 menetapkan bahwa persalinan preterm adalah persalinan

yang terjadi pada usia kehamilan 22-37 minggu (Binarso, 2010).

Ketuban pecah dini terjadi pada 12% kehamilan (Mochtar, 2012) dan

dapat terjadi komplikasi seperti korioamnionitis sampai 30% dari kasus ketuban

pecah dini. Komplikasi pada janin berhubungan dengan kejadian prematuritas

dimana 80% kasus ketuban pecah dini preterm akan terjadi proses persalinan

kurang dari 7 hari dengan risiko infeksi yang akan meningkat baik pada ibu

maupun bayinya. Reaksi radang yang hebat ditempat pecahnya selaput ketuban

sudah ditemukan sejak 1950, dan hal ini diketahui sebagai infeksi. Pajanan invitro

terhadap protease bakteri meningkatkan kemungkinan selaput ketuban ketuban

untuk pecah. Jadi, mikroorganisme yang memperoleh akses ke selaput janin

mungkin dapat menyebabkan pecah ketuban, persalinan pretem atau keduanya

(Cunningham, 2010).

Mekanisme pecah ketuban yang terjadi sebelum aterm terjadi oleh karena

berbagai faktor yang akhirnya mempercepat lemahnya membran ketuban. Hal ini

peningkatan sitokin-sitokin lokal dan ketidakseimbangan dalam interaksi antara

matrix metalloproteinase (MMP) dan tissue inhibitor matrixmetyalloproteinase

(TiMP), peningkatan aktivitas-aktivitas kolagenase dan protease, peningkatan

tekanan intrauterin (misalnya : Polyhydramnios). Selanjutnya faktor risiko klinis,

termasuk gangguan jaringan ikat (misalnya pada sindrom Ehlers-Danlos).

Asending infeksi melalui kolonisasi bakteri juga dapat menyebabkan lokal respon

inflamasi termasuk memproduksi sitokin-sitokin, prostaglandin, dan MMP yang

27

dapat menyebabkan melemahnya dan terjadi degradasinya dari membran ketuban

(Goldsmith,et al., 2005).

2.1.3.1 Faktor infeksi

Infeksi intrauterin disebabkan oleh bakteri yang dianggap menjadi

penyebab utama infeksi terkait persalinan prematur. Rongga ketuban biasanya

steril dan atau dibawah 1% pada persalinan aterm terdapat bakteri dalam cairan

ketuban. Isolasi bakteri dalam cairan ketuban adalah temuan patologis yang

dikenal sebagai invasi mikroba dari rongga amnion. Kebanyakan kolonisasi

tersebut subklinis dan tidak terdeteksi tanpa analisis cairan ketuban. Frekuensi

tergantung pada presentasi klinis dan usia kehamilan. Pada pasien dengan

persalinan prematur dengan membran utuh, didapatkan kultur bakteri pada cairan

ketuban adalah 12,8%. Kemudian dilakukan pengukuran pada pasien tersebut

pada saat dimulai proses pengeluaran janin, frekuensi menjadi hampir dua kali

lipat (22%). Pada ketuban pecah dini preterm didapatkan kultur bakteri pada

cairan ketuban adalah 32,4%, dan kemudian dilakukan pengukuran kembali pada

saat dimulai proses pengeluaran janin menjadi 75% (Agrawal, et al., 2011).

Infeksi dapat menyebabkan ketuban pecah dini sebesar 10-30% melalui

beberapa mekanisme. Beberapa flora-flora vagina seperti Streptokokus grup B,

Stafilokokus aureus, Trichomonas vaginalis mensekresi protease yang akan

menyebabkan terjadinya degradasi membran pada selaput ketuban dan akhirnya

melemahkan selaput ketuban. Respon terhadap infeksi berupa reaksi terjadinya

reaksi inflamasi akan merangsang produksi sitokin, MMP, dan prostaglandin oleh

28

netrofil PMN dan makrofag. IL-1, IL6, TNF-α yang diproduksi oleh monosit akan

meningkatkan aktivitas MMP-1 dan MMP-3 pada sel korion (Dudley, 1997).

Infeksi bakteri dan respon inflamasi juga merangsang produksi

prostaglandin oleh selaput ketuban yang diduga berhubungan dengan ketuban

pecah dini preterm karena menyebabkan irritabilitas pada uterus dan terjadi

degradasi kolagen membran. Beberapa jenis bakteri tertentu dapat menghasilkan

fosfolipase A2 yang melepaskan prekursor prostaglandin dari membran fosfolipid.

Respon imunologis terhadap infeksi juga menyebabkan produksi prostaglandin

oleh sel korion akibat perangsangan sitokin yang diproduksi oleh monosit. Sitokin

juga terlibat dalam induksi enzim Siklooksigenase II yang berfungsi mengubah

asam arakhidonat menjadi prostaglandin. Prostaglandin mengganggu sintesis

kolagen pada selaput ketuban dan meningkatkan aktivitas matriks MMP-1 dan

MMP-3 (Ulug, 2001).

Infeksi sistemik bisa berasal dari penyakit periodontal, pneumonia, sepsis,

prankreatis, pielonefritis, infeksi traktus genitalis, korioamnionitis dan infeksi

amnion semuanya berhubungan dengan terjadinya pecahnya ketuban. Infeksi

bakteri juga merangsang produksi prostaglandin, dimana dapat meningkatkan

risiko pecahnya selaput ketuban preterm yang diakibatkan oleh degradasi dari

selaput ketuban. Beberapa bakteri vaginal menghasilkan fosfolipase A2, dimana

fosfolipase A2 ini akan melepaskan asam arakhidonat. Lebih lanjut, respon imun

tubuh terhadap infeksi bakteri akan meningkatkan produksi sitokin yang akan

meningkatkan produksi dari prostaglandin. Dimana sitokin ini juga akan

29

meningkatkan kadar MMP yang akan mengakibatkan degradasi kolagen dan akan

mengakibatkan pecahnya selaput ketuban (Goldenberg, et al., 2003).

Gambar 2.1 Jalur Yang Berpotensial Terjadinya Infeksi Intra Uterine

(Goldenberg, et al, 2008)

2.1.3.2 Faktor nutrisi

Gangguan nutrisi seperti mikronutrien merupakan faktor predisposisi

adanya gangguan pada struktur kolagen. Asam askorbat yang berperan dalam

pembentukan struktur kolagen tripel heliks berhubungan dengan pecahnya selaput

ketuban. Zat tersebut kadarnya lebih rendah pada kasus ketuban pecah dini

(Chalis, 2005).

Asupan nutrisi ibu sebelum dan selama kehamilan dapat mempengaruhi

kondisi janin dan berpengaruh pada kejadian persalinan prematur. Beberapa faktor

30

yang berpotensi sebagai penyumbang risiko persalinan prematur spontan antara

lain rendahnya berat badan ibu sebelum kehamilan, indeks massa tubuh, dan

kenaikan berat badan semasa kehamilan (Sabarudin, et al., 2011).

2.1.3.3 Faktor hormon

Progesteron dan estradiol menekan proses remodeling matriks ektraseluler

pada jaringan reprodruktif. Kedua hormon ini dapat menurunkan konsentrasi

MMP-1 dan MMP-3 serta meningkatkan konsentrasi TiMP pada fibroblast

serviks. Tingginya konsentrasi progesteron menyebabkan penurunan produksi

kolagenase. Hormon relaxin diproduksi oleh sel desidua dan plasenta berfungsi

mengatur pembentukan jaringan ikat, dan mempunyai aktivitas yang berlawanan

dengan efek inhibisi oleh progesterone dan estradiol dengan meningkatkan

aktivitas MMP-3 dan MMP-9 dalam membran janin. Aktivitas hormon ini

meningkat sebelum persalinan pada selaput ketuban saat aterm (Goldsmith, et al.,

2005).

2.1.3.4 Faktor apoptosis

Apoptosis adalah istilah yang digunakan sebagai sinonim dari proses

kematian sel. Proses apoptosis sangat dipengaruhi oleh sinyal yang berasal dari

protein ekstraseluler dan intraseluler. Faktor ekstraseluler sangat dipengaruhi oleh

infeksi yang telah lama dikenal sebagai pencetus ketuban pecah dini, sedangkan

faktor intraseluler diperankan oleh p53 yang merupakan suatu protein yang

berperan dalam apoptosis intraseluler melalui pengaktifan protein bax yang

memacu pelepasan sitokrom c. Fungsi normal p53 adalah sebagai penjaga

proteinom. Pada keadaan dimana jumlah p53 rendah maka p53 akan berperan

31

sebagai penjaga sel, sedangkan dalam jumlah banyak akan menyebabkan

pengaktifan apoptosis ( Suhaimi, 2012).

Kadar p53 pada selaput amnion lebih tinggi pada kehamilan dengan

ketuban pecah dini dibandingkan dengan kehamilan normal. Kadar p53 > 0,97

U/ml berisiko lebih dari 30 kali menyebabkan ketuban pecah dini ( Suhaimi,

2012)

Selaput ketuban pecah karena pada daerah tertentu terjadi perubahan

kimia yang menyebabkan selaput ketuban rapuh pada bagian tertentu saja, bukan

karena seluruh selaput ketuban rapuh. Pada ketuban pecah dini aterm ditemukan

sel-sel yang mengalami kematian sel terprogram (apaptosis) di amnion dan korion

terutama disekitar robekan pada selaput ketuban. Pada kasus koriomnionitis

terlihat sel-sel yang mengalami apaptosis akan melekat dengan granulosit,

kemudian menunjukkan terjadinya respon-respon imunologis mempercepat

terjadinya kematian sel. Kematian sel terprogram terjadi setelah proses degradasi

matriks ektraseluler dimulai (Soewarto, 2010).

Proses apoptosis dipercepat pada terjadinya robekan selaput ketuban pada

kehamilan dengan ketuban pecah dini baik melalui jalur caspase-dependent dan

caspase independent, dapat dilihat untuk jalur caspase-dependent dengan

memeriksa eksekutor utama apoptosis yaitu caspase-3 dan jalur caspase

independent dengan parameter endonuclease-G, hal ini disebabkan faktor

endonuclease- G ini muncul paling awal dan dominan sebagai bentuk respons

adanya apoptosis melalui caspase-independent (Prabantoro, et al., 2011).

32

2.1.3.5 Faktor mekanis

Peregangan secara mekanis akan merangsang beberapa faktor diselaput

ketuban seperti MMP-1 pada membran. IL-6 yang diproduksi dari sel amnion dan

korion bersifat kemotaktik terhadap neutrofil dan merangsang aktivitas

kolagenase. Hal-hal tersebut akan menyebabkan terganggunya keseimbangan

proses sintesis dan degradasi matriks ekstraseluler yang akhirnya menyebabkan

pecahnya selaput ketuban (Heaps, et al., 2005).

Degradasi kolagen dimediasi oleh MMP yang dihambat oleh inhibitor

jaringan spesifik dan inhibitor protease. Pecahnya selaput ketuban saat persalinan

disebabkan oleh melemahnya selaput ketuban karena kontraksi uterus dan

peregangan yang berulang. Daya regang ini dipengaruhi oleh keseimbangan

antara sintesis dan degradasi komponen matriks ekstraseluler pada selaput

ketuban. Pada ketuban pecah dini terjadi perubahan-perubahan seperti penurunan

jumlah jaringan kolagen, serta peningkatan aktivitas kolagenolitik. Degradasi

kolagen tersebut terutama disebabkan oleh MMP (Heaps, et al., 2005).

MMP ini merupakan suatu grup enzim yang dapat memecah komponen-

komponen matriks ekstraseluler. Enzim tersebut diproduksi dalam selaput

ketuban. MMP-1 dan MMP-8 berperan pada pembelahan tripel heliks dari

kolagen fibrin (tipe I dan III), dan selanjutnya didegradasi oleh MMP-2 dan

MMP-9 yang juga memecah kolagen tipe IV. Pada selaput ketuban juga

diproduksi penghambat MMP / TIMP. TIMP-1 menghambat aktivitas MMP-2.

TIMP-3 dan TIMP-4 mempunyai aktivitas yang sama dengan TIMP-1 (Heaps, et

al., 2005)

33

Lapisan dalam amnion merupakan mikrovili yang berfungsi mentransfer

cairan dan metabolik. Lapisan ini menghasilkan zat penghambat MMP-1. Sel

mesenkim berfungsi menghasilkan kolagen sehingga menjadi lentur dan kuat.

Disamping itu, selaput amnion menghasilkan sitokin IL-6, IL-8, MCP-1

(Monocyte Chemoattractant Protein-1), zat ini bermanfaat untuk melawan

bakteri. Di samping itu, selaput amnion menghasilkan zat vasoaktif seperti

Endothelin-1 (Vasokonstriktor), dan PHRP (Parathyroid Hormone Related

Protein) suatu vasorelaxan. Dengan demikian, selaput amnion mengatur

peredaran darah dan tonus pembuluh lokal (Cunningham, 2010).

Upaya yang dilakukan ketika terjadi ketuban pecah dini preterm ada dua yaitu:

1. Penatalaksanaan non intervensi yaitu menunggu terjadinya persalinan

spontan.

2. Intervensi yang meliputi kortikosteroid dimana diberikan bersama atau

tanpa tokolitik untuk mencegah terjadinya persalinan preterm, sehingga

janin mempunyai waktu yang cukup untuk proses pematangan paru janin.

Ditahun 1998, American Congress Obsteticians and Gynecologics

membuat tinjauan tentang pecah ketuban dini preterm. Faktor risiko yang

diketahui untuk pecah ketuban preterm adalah riwayat persalinan preterm

sebelumnya, infeksi cairan amnion tersembunyi, janin ganda dan solusio plasenta

(Cunningham, 2010).

Meskipun kompilkasi ini ditemukan hanya 1,7% dari kehamilan, kondisi

ini merupakan penyebab 20% kematian perinatal selama periode waktu ini. Pecah

ketuban preterm ternyata berkaitan dengan komplikasi obstetri lain yang

34

mempengaruhi hasil perinatal, antara lain kehamilan multijanin, presentasi

bokong, korioamnionitis dan gawat janin intrapartum. Sebagai konsekuensi

komplikasi-komplikasi ini, seksio sesaria dilakukan pada 40% wanita. Pada saat

masuk, 75% wanita sudah inpartu, 5% melahirkan karena penyulit lain, dan 10%

lainnya melahirkan setelah persalinan spontan dalam 48 jam. Hanya terdapat 7%

wanita yang proses kelahirannya tertunda 48 jam atau lebih setelah pecah ketuban.

Periode waktu dari ketuban pecah preterm sampai proses kelahiran berbanding

terbalik dengan usia gestasi saat ketuban pecah. Jika ketuban pecah pada trimester

III, hanya diperlukan beberapa hari saja hingga kelahiran terjadi dibandingkan

dengan trimester II (Cunningham, 2010).

Gambar 2.2 Skema Gambar Membran Janin Manusia Dan Protein

Komponen (Heaps, et al., 2005).

35

2.2 Peran Sitokin Dan Prostaglandin Pada Ketuban Pecah Dini Preterm

2.2.1 Definisi sitokin

Sitokin (Bahasa Yunani : Cyto : Sel ; dan Kinos : Gerakan) adalah satu

dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel spesifik sistem kekebalan tubuh

yang membawa sinyal lokal antara sel dan memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin

adalah kategori isyarat molekul yang digunakan secara ekstensif dalam

komunikasi selular terdiri protein, peptida, atau glikoprotein. Istilah sitokin

meliputi keluarga besar dan beragam regulator polipeptida yang diproduksi secara

luas diseluruh tubuh oleh beragam sel embriologis. IL–6 adalah salah satu tipe

dari sitokin yang ada (Kishimoto, 2003).

2.2.2 IL-6

Interleukin-6 (IL-6) adalah sitokin Pleiotropic dengan berbagai aktivitas

biologis, diproduksi oleh baik limfoid dan non-limfoid sel dan mengatur

reaktivitas imun, respon fase akut, peradangan, dan hematopoiesis onkogenesis.

IL-6 pada awalnya dikenal dengan berbagai nama, seperti Interferon-b2 (IFNb2),

T-cell Replacing Factor (TRF)-Like Factor, B-Cell Differentiation Factor, 26-

kDa protein, B-Cell Stimulatory Factor-2 (BSF2), Hybridoma– Plasmacytoma

Growth Factor (HPGF or IL-HP1), Hepatocyte- Stimulating Factor (HSF), dan

Monocyte–Granulocyte Inducer type 2 (MGI-2). Namun, kloning molekuler

IFNb2, 26-kDa protein dan BSF-2 dilakukan penelitian dan terungkap bahwa

semua molekul adalah identik. Kemudian hal tersebut diusulkan pada akhir 1988

bahwa molekul ini disebut IL-6. Dalam bagian berikutnya , struktur dan fungsi IL-

36

6 dan reseptor pada mekanisme ketuban pecah dini preterm akan dijelaskan

(Kishimoto, 2003).

2.2.3 Pengaruh IL-6 dalam pecah ketuban

Persalinan spontan berkaitkan dengan aktivasi reaksi inflamasi dalam

jaringan kehamilan. Sitokin menyebabkan perekrutan sel inflamasi ke dalam

membran korio desidual. Meskipun kehamilan cukup bulan atau aterm

berhubungan dengan respon inflamasi, infeksi intra uterin yang dimediasi dengan

pelepasan sitokin, diduga menjadi faktor penyebab dalam terjadinya kehamilan

dengan ketuban pecah dini preterm. Pada penelitian sebelumnya dinyatakan

bahwa kehamilan prematur berkaitkan dengan peningkatan konsentrasi sitokin

seperti Interleukin (IL): IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 dan Tumor Necrotic Factor -α

(TNF-α). Secara khusus, peningkatan konsentrasi IL-6 tampaknya menjadi

penanda infeksi intrauterin yang akan berdampak terjadinya untuk kelahiran

prematur (Matthew, et al., 2001).

Bukti yang telah disajikan bahwa janin merespon proses inflamasi

mungkin juga berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi sitokin intrauterin

yang berakibat terjadinya persalinan prematur. Hal ini akan memungkinkan

perawatan lebih obyektif dan akan menghindari pengobatan yang tidak

seperlunya. Sehingga terjadinya persalinan prematur dapat dicegah (Matthew, et

al., 2001).

Penelitian lebih lanjut menyatakan bahwa sitokin berpartisipasi secara

aktif dalam patofisiologi normal dan abnormal pada masa kehamilan dan masa

nifas. Colony Stimulating Factor-l (CSF-1) terlibat dalam proses untuk

37

implantasi, dan Granulocyte-Makrofag Colony Stimulating Factor (GM-CSF)

telah menunjukkan berperan dalam merangsang pertumbuhan plasenta. IL-l dan

Tumor Necrotic Factor (TNF) terlibat pada inisiasi nifas dalam pengaturan

infeksi pada intra uterin. Penelitian menyatakan bahwa IL-l dan TNF telah

terdeteksi pada cairan amniotik pada wanita yang hamil dengan ketuban pecah

dini preterm. Sitokin tersebut diproduksi oleh desidua dalam menanggapi adanya

paparan endotoksin. Dan kedua sitokin tersebut dapat merangsang amnion dan

desidua untuk memproduksi prostaglandin. Pengamatan ini mendorong kami

untuk menyelidiki partisipasi IL-6. IL-6 dikenal seperti sitokin lainnya sebagai

mediator utama dalam menanggapi infeksi dan jaringan yang cedera. IL-6

dihasilkan oleh sel-sel jaringan stroma endometrium untuk merespon adanya IL-l

dan Interferon-γ (IFN-γ). IL-6 juga dihasilkan oleh desidual dalam merespon

adanya endotoksin. Selain itu, pada penelitian sebelumnya melaporkan IL-6 akan

meningkat pada wanita yang hamil dengan ketuban pecah dini preterm. (Romero,

et al., 1991).

Peningkatan kadar IL-6 akan memacu pembentukan MMP-9 (Yoneda, et

al., 2009), Peningkatan kadar Metalloproteinase ini menyebabkan melemahnya

khorioamnion sehingga memudahkan terjadi ruptur melalui degradasi kolagen

(Goldenberg, et al., 2003).

38

Gambar 2.3 Mekanisme Terjadinya Persalinan Preterm

(Goldenberg, et al., 2003)

2.2.4 PGE2

Prostaglandin E2 (PGE2) disintesis oleh jaringan intrauterin (desidua dan

selaput janin) (Kniss,et al., 1993). Mekanisme PGE2 dalam inisiasi persalinan

telah menjadi salah satu paradigma utama dalam proses kelahiran manusia.

Meskipun bukti kuat mendukung peran prostaglandin dalam timbulnya persalinan

cukup bulan, ada data mengenai peran mereka dalam persalinan prematur.

MMP

- 9

IL

-6

IL

-6

39

Klarifikasi masalah ini sangat penting untuk memahami diagnosis dan

patofisiologi persalinan prematur dan untuk pengembangan bentuk yang lebih

efektif dalam upaya pengobatan (Mitchel, et al., 2003).

Kadar Prostaglandin akan meningkat secara drastis pada cairan ketuban

pada saat proses persalinan dimulai. Sebuah perbedaan yang signifikan untuk

prostaglandin pada arteriovenosa dalam plasma tali pusat menunjukkan bahwa

plasenta juga merupakan sumber penting bagi PGE2 dalam sirkulasi janin selama

akhir kehamilan akhir (Grigsby, et al., 2006).

2.2.5 Pengaruh PGE2 dalam pecah ketuban

Prostaglandin dianggap sebagai mediator sentral dalam proses kelahiran,

produksi prostaglandin oleh jaringan intrauterin meningkat sebelum dan selama

tahap awal proses persalinan. Hal ini dapat diketahui dari penelitian yang ada,

yaitu terjadi peningkatan dalam cairan ketuban dan serum plasma ibu dan urin.

PGE2 dan PGF2α dikenal sebagai stimulator kuat kontraktilitas miometrium dan

dapat menginduksi persalinan pada semua umur kehamilan, sedangkan inhibitor

prostaglandin dapat memperpanjang proses kehamilan (Kayem, et al., 2002).

Kelahiran adalah suatu proses fisiologis yang kompleks yang terjadi

karena faktor janin, plasenta dan ibu. PGE2 yang terlibat dalam onset dan

kemajuan persalinan, dan peningkatan sintesis prostaglandin oleh Cyclooxygenase

(COX) dalam jaringan intrauterin (plasenta dan selaput janin) merupakan faktor

yang berperan penting dalam memicu terjadinya proses ketuban pecah dini.

Membran selaput ketuban utuh serta sel-sel diisolasi dari amnion, korion dan

40

desidua menghasilkan PGE2 dalam menanggapi rangsangan sitokin seperti IL-6

dan IL-1 (Farina, et al., 2006).

Permulaan waktunya pembentukan prostaglandin mungkin berhubungan

dengan persalinan prematur yang dapat terjadi sebagai akibat dari infeksi

intrauterin. Ada bukti bahwa sel-sel dari membran amnion merupakan sumber

utama PGE2 dalam intrauterin, karena jaringan amnion kaya mengandung

Fosfolipid Arachidonyl dan berisi fosfolipase A2 yang mengkatalisis pelepasan

Asam Arakidonat untuk biosintesis prostaglandin, dan amnion sel yang

disebabkan oleh Epidermal Growth Factor (EGF) (Kniss, et al., 2003).

Ada bukti bahwa EGF berasal dari janin setidaknya bertanggung jawab

untuk memicu timbulnya sintesis prostaglandin oleh sel amnion. Epidermal

Growth Factor menyebabkan peningkatan cairan ketuban saat kehamilan. Sel-sel

amnion dan baris sel amnion mengandung reseptor afinitas tinggi untuk

Epidermal Growth Factor. Kemudian Epidermal Growth Factor merangsang

pembentukan PGE2 dalam sel-sel amnion (Kniss, et al., 2003).

Pada kehamilan tanpa komplikasi, proses penurunan posisis janin yang

disebabkan Epidermal Growth Factor yang terakumulasi dalam cairan ketuban

sebagai janin matang, dan setelah mencapai konsentrasi ambang batas,

merangsang PGE2 yang di biosintesis oleh sel amnion. Dalam kasus persalinan

prematur (<37 minggu kehamilan), sistem sinyal normal diaktifkan proses

prematur. Salah satu penyebab yang mungkin untuk ini adalah produksi sinyal

tambahan dari ibu. Aktivasi dari sistem kekebalan tubuh ibu yang menjadi pemicu

penting bagi timbulnya persalinan prematur dalam pengaturan infeksi bakteri

41

intrauterin. Telah dikemukakan bahwa agen imuno regulatori seperti Interleukin-

L1β (IL-1β) dan Tumor Necrotic Factor-α (TNF-α) merangsang sintesis PGE2,

yang mengarah kepada terjadinya aktivitas dini pada uterus dan dilatasi pada

serviks (Kniss, et al., 2003).

PGE2 juga meningkatkan MMP-9. Selain itu juga dapat meningkatkan

MMP-1 dan MMP-3. Peningkatan MMP akan berakibat pada mudahnya terjadi

ruptur pada membran selaput ketuban. (Mc.Laren, 2000). Selain itu, PGE2 juga

menyebabkan penurunan TiMP-1 dan berperan mestimulasi pembentukan MMP-2

(Ulug, et al., 2001).