Otosomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH) en sık ailesel böbrekhastalığıdır.

Yaş ilerledikçe böbrek boyutlarında artma ile birlikte böbrek fonksiyonlarındaazalma gelişir.

65 yaş civarında hastaların %45-60’ında son dönem böbrek yetmezliğine progresyonve renal replasman tedavilerine geçiş gözlenir.

Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(8):1471-1479.

Renal kistlerin genişlemesi sonucunda her iki böbrek boyutları artar ve bu değer prognostik belirteç olarak kullanılan toplam böbrek hacmi (TBH) değeri ile belirlenir.

TBH değeri ultrasonography(USG), magnetik resonans görüntüleme (MRG) veya bilgisayarlı tomografi (BT) ile elde edilebilir.

USG; ucuz, kolay uygulanabilir ve radyasyona maruziyet vermemesi nedeniyle tercih edilen ilk tetkiktir. Sonuçların göreceli olması, kişilerarası farklılıklar göstermesi ve <1cm altındaki kistlerin görülmesindeki zorluklar nedeniyle kullanım alanı kısıtlıdır.

Elde edilen birbirine paralel kesitler üzerinden, organların hacminin tarafsız, etkin bir biçimde ve yüksek güvenilirlikte hesaplanabilmesi, iyonize radyasyona maruz kalınmaması ve böbrek yetmezliği yapma riski daha az olduğundan MRG tercih edilmektedir.

J Am Soc Nephrol. 2009;20:205-12.

Angiopoietin(Ang)-1, Ang-2 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF); anjiogenesiste rol oynayan büyüme faktörleridir .

Ang 2; Ang-1’in antagonisti olarak görev yapar, VEGF varlığında endotelhücrelerinin çoğalmasını ve anjiogenesisi uyarır . VEGF yokluğunda, endotelhücre ölümü ve damarlarda regresyona neden olur .

VEGF, anjiogenesisin başlamasında rol oynarken, Ang-1 sonraki dönemde damarların stabilizasyonu ve maturasyonunda rol oynar .

Kidney Int. 2001 Jul;60(1):37-45.

ODPBH hastalarında, renal kist sıvısından alınan örneklerde artmış Ang-1, Ang-2 ve VEGFdüzeylerinin saptanması, renal kistlerin oluşumunda anjiogenesisin rolü olduğunudüşündürmektedir.

• Nichols ve ark.böbrek kist sıvısından alınan örneklerde artmış anjiogenik büyüme faktörüdüzeylerinin olduğunu bildirdi.

• Wei ve ark.artan anjiogenik büyüme faktörlerinin, renal kistlerin etrafındaki vaskülerkapsülün gelişmesinde etkili olduğunu rapor etti .

• Bello ve ark.kist duvarındaki damar endotelinden anjogenik büyüme faktörlerininsentezinin arttığını ve gelişen anjiogenesisin; damarlarda geçirgenlik artışı, kistlerin içine sıvısekresyonu ve kistlerde büyümeye neden olduğunu bildirdi.

Kidney Int. 2001 Jul;60(1):37-45.

Çalışmamızın amacı, serum anjiogenik büyüme faktörleri ile ODPBH hastalarında progresyonu gösteren TBH, TKH değerleri ve renal fonksiyon ile ilişkisini araştırmaktı.

Prospektif ve kesitsel çalışma Ekim 2015 ile Mart 2016 tarihleri arasında, Antalya

Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji polikliğinde ODPBH tanısı ile takipli

21(42%) erkek (ortalama yaş=51,19±15,5) ve 29(58%) kadın(ortalama

yaş=54,69±14,59) toplam 50 hasta ile yapıldı.

Hastaları yaş ve cinsiyet benzer toplam 45 sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırdı.

Çalışmaya alınma kriterleri; >18 yaş üstü, aile öyküsü,klinik bulgular ve

görüntüleme yöntemleri ile ODPBH tanısı konulmuş olması, magnetik rezonans

görüntülemeye (MRG) girme kontrendikasyonu olmama; çalışma şartlarını

kabul etme olarak belirlendi.

MRG girme kontrendikasyonu olan (kardiyak pacemaker, metalik yabancı

cisim, ortopedik protez, gebe), çalışmaya katılmayı reddeden, diyalize giren

evre 5 böbrek yetmezliği olan 18 hasta çalışma dışı bırakıldı.

8 saatlik gece açlık sonrası; tüm çalışma grubundan, venöz kan örnekleri alınarak, -80 derecede depo edildi.

Ang-1, Ang-2, VEGF düzeyleri ELİSA kiti ile belirlendi.

Hastaların böbrek fonksiyon testleri; serum kreatinine (kre), tahmini glomerülerfiltrasyon hızı (eGFH) ve spot idrar protein/kre (SPKO) değerleri ile belirlendi.

Kronik böbrek yetmezliği (KBY) tanısı Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI) guidelinelarına göre konuldu.

eGFH değeri; Levey ve ark.tarafından belirlenen bildirilen Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyolojisi İşbirliği (CKD-EPI) formülüne göre hesaplandı.

Hastalar eGFH değerlerine göre eGFH=60-90 arası evre 1-2, eGFH= 15-59 arası evre 3-4 ve eGFH<15 olanlar prediyaliz evre 5 KBY olarak belirlendi.

Ann Intern Med 150: 604–612, 2009.

Toplam böbrek hacmi (TBH) ve toplam kist hacminin (TKH) belirlenmesi için hastalara kontrastsız üst batın MRG (Philips Achieva 1.5,2012,Hollanda) çekildi.

TBH değeri; uzunlukxgenişlikxkalınlık çarpımının, pi(π) sayısı bölü 6 ile çarpımı ile elipsoid formülü ile hesaplandı.

Kistlerin çok sayıda olması ve daha küçük kistlerin hesaplanması zor olduğundan,2.5 cm3 üzerindeki kistlerin hacimleri toplamı ile TKH değeri hesaplandı.

TKH değeri; küre yarıçapı üç üssünün, pi sayısı ve dört bölü üç ile çarpılması ile (r=4/3xπxr3)formülüne göre hesaplandı.

Sağlıklı kontrol grubu TBH değerleri ultrasonografi ile, elipsoid formülüne göre belirlendi.

Radiology 211: 623–628, 1999.

Sürekli değişkenler ortalama± standart sapma, sürekli olmayan değişkenler oran(%)

olarak belirlendi.

ODPBH hastalarının, sağlıklı gönüllü kontrol grubu ile karşılaştırmasında; normal

dağılmayan kantitatif değişkenler için Mann-Whitney U testi ve normal dağılan

kantitatif değişkenler için Student t testi kullanıldı.

Anjiogenik büyüme faktörlerinin korelasyonunda, normal dağılan kantitatif

değişkenlerin belirlenmesinde Pearson korelasyon analizi kullanıldı.

Ang-1,Ang-2 ve VEGF değerlerinin normal dağılımının belirlenmesinde Log10

kullanıldı.

p<0,05 olması istatiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Var Ort ±S.S./n-%.

Yaş (yıl)

Erkek

Kadın

53±15

51,19±15,5

54,69±14,59

Erkek /Kadın 21(42%)/29(58%)

Diabetes mellitus/Hipertansiyon 6(12%) / 38(76%)

Evre 1-2

Evre 3-4

Prediyaliz evre 5

23( 46%)

22 (44%)

5 (10%)

Kreatinine (mg/dL) 1,6±0,85

eGFH (ml/dk/1.73 m2) 57±31

SPKO (mg/dl) 394±480

Log10 Ang-1(pg/ml) 3,43±0,11

Log10 Ang-2(pg/ml) 3,29±0,12

Log10 VEGF(pg/ml) 2,33±0,2

TBH (mm3) 1796±1584

TKH (mm3) 1278±1008

Evre 1-2 (n=23) Evre 3-4

(n=22)

Prediyaliz

Evre 5 (n=5)

Sağlıklı kontrol

grubu( n=45)

P

Yaş yıl) 40(20-71) 59(48-77) 59(49-77) 46±7 0,578

Erkek /Kadın 9(39,1%)/14(60,9%) 11(50%)/ 11(50%) 1(20%)/4(80%) 21(46,7%)/ 24(53,3%) 0,607

Kreatinine (mg/dL) 0,9(0,69-1,3) 1,98(1,25-4,19) 2,26(1,8-3,73) 0,8(0,66-1) <0,001

eGFH (ml/dk1.73 m2) 86(61-122) 34(16-58) 24(18-30) 91(71-110) <0,001

SPKO (mg/dl) 110(4-1000) 430(3-1730) 960(190-1730) 7(3-230) <0,001

Log10 Ang-1(ng/ml) 3,44(3,18-3,63) 3,43(3,24-3,69) 3,34(3,24-3,44) 3,4±0,12 0,116

Log10 Ang-2(pg/ml) 3,29(2,9-3,53) 3,27(3,1-3,54) 3,24(3,14-3,37) 3,25±0,1 0,015

Log10 VEGF(pg/ml) 2,31(2,05-2,71) 2,38(1,98-2,72) 2,43(1,98-2,49) 2,26±0,2 0,378

Log10 TBH (mm3) 3,08(2,36-3,48) 3,21(2,65-3,95) 3,32(3,03-3,65) 2,62(2,32-2,84) <0,001

Ang-2≤ 1898,5 (pg/ml)

n=25)

Ang-2>1898,5 (pg/ml)

(n=25)

p

Yaş (yıl) 54±13 53±17 0,801

Erkek/ Kadın 11(44)%/14(56%) 10(40%)/15(60%) 0,774

eGFH (ml/dk /1.73 m2) 36(18-122) 66(16-109) 0,193

TBH (mm3) 3,13±0,36 3,1±0,37 0,795

TKH (mm3) 2,87±0,62 2,94±0,45 0,659

Log10 Ang-1(pg/ml)

r pLog10 Ang-2(pg/ml)

r p

Log10 VEGF(pg/ml)

R

Kreatinine (mg/dL) -0,226 0,115 -0,143 0,323 0,079 0,585

eGFH(ml/dk/1.73 m2) 0,197 0,17 0,104 0,471 -0,027 0,85

SPKO (mg/dl) -0,421 0,002 -0,366 0,009 -0,011 0,942

Log10 TBH (mm3) -0,006 0,969 0,004 0,976 -0,265 0,063

Log10 TKH (mm3) -0,001 0,993 -0,012 0,932 -0,268 0,06

β SE P

Log10 Ang-1(pg/ml) Log10 Ang-2(pg/ml) Log10 VEGF(pg/ml)(R=0,634; R2=0,401)

Log10 Kreatinine

0,001-0,2750,145

0,7550,7440,136

0,999 0,4980,251

Log10 Ang-1(pg/ml) Log10 Ang-2(pg/ml) Log10 VEGF(pg/ml)(R=0,642; R2=0,412)

Log10 eGFH

-0,0160,313-0,106

0,9070,8940,163

0,9670,4370,396

Log10 Ang-1(pg/ml) Log10 Ang-2(pg/ml) Log10 VEGF(pg/ml)(R=0,517; R2=0,267)

Log10 SPKO

-0,062-0,3800,224

3,2273,1810,582

0,8860,3990,111

β SE p

Log10 Ang-1(pg/ml) Log10 Ang-2(pg/ml) Log10 VEGF(pg/ml)(R=0,410;R2=0,168)

Log10 TBH

-0,2720,292-0,291

1,4851,4640,268

0,5550,5420,054

Log10 Ang-1(pg/ml) Log10 Ang-2(pg/ml) Log10 VEGF(pg/ml) (R=0,416; R2=0,173)

Log10 TKH

-0,6280,668-0,215

2,2132,1810,399

0,1760,1660,150

Tartışma

ODPBH hastalarında büyüyen kistlerin damarlara basısına sekonder gelişen hipoksinin anjiogenik büyüme faktörlerinin sentezinde artışa neden olduğu düşünülmektedir.

Minchenko ve ark. erken evre ODPBH hastalarında, büyüyen kistlerin damarlara basısına sekonder gelişen hipoksinin, anjiogenesise neden olan serum anjiogenik büyüme faktörlerinde artışa neden olduğunu bildirdi.

Bello ve ark.erken evre polikistik böbreklerde kist epiteli, kalan sağlam parankimdeki tübül epiteli ve kistlerin etrafındaki kapillerlerden, anjiogenikbüyüme faktörlerinin sentezinin arttığını bildirdi.

Lab Invest. 1994;71:374–379.

o ODPBH hastalarında artan serum amjiogenik büyüme faktörleri ile, TBH ,böbrekyetmezli ve proteinüri arasındaki ilişki günümüzde halen tartışmalıdır.

Brown ve ark.polikistik farelerde yaptığı çalışmada, kist duvarından sentezi artananjogenik büyüme faktörlerinin, kist boyutlarındaki artışla ilişkili olduğunu bildirdi.

Reed ve ark.genç yaştaki ODPBH hastalarında eGFH azaldıkça serum VEGFdüzeylerinin arttığını ve bu artışla TBH değerindeki artış arasında ilişki olduğunu ,ancakbu ilişkinin erişkinlerde olmadığını bildirdi.

Chang ve ark.KBY hastalarında artmış serum Ang-2 ile artmış proteinüri arasındaanlamlı ilişki olduğunu bildirdi .

Reed ve ark.genç ODPBH hastalarında artan serum Ang-1 düzeyleri ile üriner proteinatılımı arasında ilişki olduğunu bildirirken, Webb ve ark. artan VEGF düzeyleri ileproteinüri arasında ters ilişki olduğunu bildirdi.

Kidney Int. 1999;55:1063–1071.

Çalışmamızda, ODPBH hastalarında erken böbrek yetmezliği evrelerinde serum Ang-2 düzeylerindeki artışın, evre 3 böbrek yetmezliğinden itibaren azalmaya başladığı gösterildi.

ODPBH hastalarında, sağlıklı bireylere göre ve böbrek yetmezliği evresi artıkça, proteinüride anlamlı artış gözlendi. Serum Ang-2 ile proteinüri arasında anlamlı ters ilişki saptandı.

Artan TBH değeri ve böbrek yetmezliği gelişimi ile serum anjiogenik büyüme faktörleri arasında ilişki saptanmadı.

ODPBH hastalarında artan serum anjiogenik büyüme

faktörlerinin toplam böbrek hacmi ve toplam kist

hacmindeki artışla ilişkisi yoktur.

ODPBH hastalarında yüksek serum Ang-2 düzeylerinin,

böbrek yetmezliğinin belirlenmesinde iyi prognostik

belirteç olarak kullanılabileceği düşünülebilir.

Zeier ve ark.erken evre ODPBH hastaların böbreklerinin histolojik incelemesinde, erken dönemde bile preglomerüler damarlarda ileri derecede skleroz, interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi geliştiğini, daha ileri evre hastalığı olanlarda ise bu değişikliklerin daha ileri derecelerde görüldüğünü bildirdi.

Jennifer ve ark. ODPBH hastalarında erken evrelerde aktif damar genişlemesi ve kist büyümesine sekonder artan serum anijogenikbüyüme faktörü düzeylerinin, böbrek yetmezliği ilerledikçe kan damarları ve anjiogenesisin azalmasına bağlı azaldığını bildirdi.

Pediatr Nephrol (2013) 28:1749–1755.

ODPBH hastalarında ilerleyen böbrek yetmezliğinde

gelişen sklerotik hücrelerde artık anjiogenesis ve

anjiogenik büyüme faktörlerinin sentezi durmaktadır.

ODPBH hastalarında antianjiogenik tedavilerin yararları konusunda çelişkiler vardır.

Tao ve ark. polikistik farelerdeki çalışmasında antianjiogenik tedavi ile renal fonksiyonlarda düzelme, TBH ve TKH değerlerinde azalmanın görüldüğünü bildirdi.

Kang ve ark.ODPBH hastalarında antianjiogenik tedavilerin verilmesi ile intertisyel fibrozis gelişimi ve dolayısıyla böbrek yetmezliği progresyonunun azaldığını bildirdi.

Raina ve ark.polikistik farelerdeki çalışmasında, antianjiogenik tedavi ile mesangial genişleme ve glomerüler skleroz artışına eşlik eden renal hasarın görüldüğünü ve renal kistlerin sayısında artışın geliştiğini rapor etti.

Ostendorf ve ark.antianjiogenik tedavi ile kapiller hasarda artış ve buna bağlı olarak böbrek yetmezliğinde ilerleme olduğunu bildirdi.

Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Oct;301(4):F773-83.

Sonuçta, antianjiogenik tedavinin verilmesi, ODPBH

hastalarında olumsuz renal sonuçlara neden olmaktadır.

Çalışmamızın kısıtlılıkları; kesitsel bir zamanda ve az sayıdahasta ile yapıldı.

Serum anjogenik büyüme faktörlerinin diğer tipleri vereseptörlerinin etkileri incelenmedi.

Anjiogenik büyüme faktörleri sadece serumda çalışıldı, idrardabakılmadı ayrıca polikistik böbrek dokusu ile ileri patolojikinceleme yapılmadı.