T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

AĞRILI KEMİK METASTAZLARINDA PALYATİF RADYOTERAPİ

Dr. Zeki AKÇA

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Candaş TUNALI

ADANA-2005

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca ve tezimin hazırlanmasında yakın ilgi ve değerli

yardımlarını gördüğüm değerli hocalarım Prof. Dr. Candaş TUNALI’ ya, Yard. Doç.

Dr.Erkut Erkurt’a ve Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı’ndaki tüm çalışma

arkadaşlarıma teşekkür ederim.

i

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR i

İÇİNDEKİLER ii

TABLO LİSTESİ iii

ŞEKİL LİSTESİ iv

ÖZET VE ANAHTAR SÖZCÜKLER v

ABSTRACT AND KEYWORDS vi

1.GİRİŞ 1

2.GENEL BİLGİLER 2

2.1.Metastaz Oluşumu ve Dağılımı 2

2.1.1.Batson Pleksusu ve İskelet Metastazındaki 3

Anatomik Yollar

2.1.2.Normal Kemik Oluşum Mekanizması 6

2.1.3. Kemik Rezorbsiyonunu Stimüle Eden Ajanlar 6

2.2.Klinik Bulgular 7

2.3.Tanı 9

2.4.Tedavi 14

3.GEREÇ VE YÖNTEM 21

4.BULGULAR 24

5.TARTIŞMA 29

6.SONUÇ VE ÖNERİLER 32

7.KAYNAKLAR 33

8.ÖZGEÇMİŞ 38

ii

TABLO LİSTESİ

SAYFA NO

Tablo 1. Primer tümöre göre radyolojik görünüm 10

Tablo 2. Olguların seçim kriterleri 21

Tablo 3. Ağrı ölçümleri 22

Tablo 4. Olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı 24

Tablo 5. Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonları 25

Tablo 6. Primer tümör tanısına göre kullanılan fraksiyon

modellerinin dağılımı 26

Tablo 7. Tedavi şemalarına göre elde edilen palyasyon yüzdeleri 28

iii

ŞEKİL LİSTESİ

SAYFA NO

Şekil 1. Tanıda radyolojik yöntemlerin kullanım şekli 9

Şekil 2. Çalışma gruplarındaki, tedavi öncesi ve tedavi sonrası

ağrı skorları ortalamaları 26 Şekil 3. Çalışma gruplarındaki, ağrı skorlarının palyasyon eğrileri 27

iv

ÖZET

AĞRILI KEMİK METASTAZLARINDA PALYATİF RADYOTERAPİ

Bu çalışmada Şubat 2002-Eylül 2004 tarihleri arası Çukurova Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi bölümüne başvuran 29 ağrılı kemik metastazlı 25 hastada 1x800 cGy, 5x400 cGy ve 10x300 cGy’ den oluşan 3 değişik doz- fraksiyon radyasyon şeması, palyatif etkilerini saptamak amacıyla değerlendirildi. Çalışmanın sonunda çalışma grupları arasında ağrı palyasyon oranları için istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı(p=0.677). Bu nedenle yaşam beklentisi kısa, genel durumu kötü, immobil ve uygun anatomik lokalizasyonlu hastalarda 1x800 cGy ve 5x400 cGy tedavi programları önerilir. Anahtar Kelimeler: Ağrılı Kemik Metastazı, Palyasyon, Radyoterapi.

v

ABSTRACT

PALLIATIVE RADIOTHERAPY ON PAINFUL BONE METASTASES İn this study, 3 different dose fractionation irradiation schedules wich consist of 1x800 cGy, 5x400 cGy, 10x300 cGy have been evaluated to determine their palliative effectivnes in 25 patients with 29 painful bone metastases, applied to Radiation Oncology Department of Çukurova University between February 2002- September 2004. At the and of the study, between study groups, no statisticaly significant difference was detected for pain palliation proportions(p0.677). For this reason 1x800 cGy and 5x400 cGy therapy programs are preferable in patients with poor life expectancy, poor general condition, immobile and suitable anatomical localization. Key Words: Painful Bone Metastases, Palliation, Radiotherapy.

vi

1. GİRİŞ

Kanserlerde, kemik 3. sıklıkta görülen metastatik yerleşim yeridir. Kemik

metastazlarının %70’inde primer tümör akciğerde, %60’ında memede, %30’unda

prostattadır.1,2 Her yıl Amerika Birleşik Devletlerin’de yeni saptanan 965.000 kanser

olgusunun %30-70’inde kemik metastazı görülmektedir.3

Kemik metastazlarında önemli bir sorun olan ağrı, tolere edilmesi zor bir

semptomdur ve yaşam kalitesini düşürür. Kemik metastazlı bazı olgularda beklenen

yaşam süresi uzun olup nonnarkotik ya da narkotik analjeziklerin böylesi uzun sürelerle

kullanımı yan etkileri ve bağımlılık yapmaları nedeniyle sınırlıdır. Kemoterapi (KT) ya

da hormonoterapinin sağladığı palyasyonun, bazı kanser türleri dışında, kısa sürede elde

edilemediği gibi, etkin ve uzun süreli olmadığı da bildirilmektedir.4 Litik lezyonlardaki

kemik rezorbsiyonundan osteoklastlar sorumludur. Osteoklastlar kemik matriks

proteinlerini çevreleyerek içerdikleri lizozomlar ,veziküller ve vakuollerden salgılanan

asit fosfatazlar yoluyla kemik yıkımı için asidik bir ortam oluştururlar. Cerrahi ise,

ağırlık taşıyan kemiklerin yoğun litik lezyonlarında patolojik kırık gelişimini önlemekte

ya da oluşmuş patolojik fraktürün fiksasyonunda radyoterapiyle birlikte kullanılan bir

yöntemdir. Spinal kord kompresyonuna yol açan kemik metastazlarında acil kullanımı

söz konusudur .3,5,6,7

Radyoterapi (RT), kısa sürede oluşturduğu ağrı palyasyonu ve bunun çoğu

zaman uzun süreli olması, bifosfonat kullanımıyla birlikte iyileşmeye yardımcı olması

ve minimal toksik etki oluşturması nedeniyle metastatik kemik tümörlerinin tedavisinde

ilk tercih edilen palyatif yöntemdir.8,9,10,11,12

Yapılan geniş serili prospektif randomize çalışmalarda uygulanan farklı doz-

fraksiyon şemalarında ağrının palyasyonu, radyolojik cevap ve yan etkiler yönünden

benzer sonuçlar elde edilmiştir.8,9,10,13

Çalışmamızda 1x8 Gy, 5x4 Gy, 10x3 Gy olarak 3 değişik doz -fraksiyon şeması

randomize edilmiştir. Randomize kolların sonuçları kendi aralarında ve kaynaklarla

karşılaştırılarak kemik metastazlarının tedavisinde hangi ışınlama biçiminin avantajlı

olduğunun belirlenmesine çalışılmıştır.

1

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Metastaz oluşum mekanizması:

Metastaz, klinik olarak primer tümörden kopan malign neoplastik hücrelerin,

primer lezyonla komşuluk ilişkisi olmayan bir başka organ veya dokuya giderek

implante olmaları ve çoğalmalarına denir. 14,15

Metastatik prosesteki aşamalar sırasıyla, vasküler invazyon, transport ve

endotelial bağlanmadır. Malign neoplastik hücrelerin tümörden damar içine girişleri

genellikle kapillerlerde olur. Arteriollerdeki engel yalnız mekanik olmayıp aynı

zamanda arteriollerdeki bağ dokusunun, invazyonu bloke edici proteaz inhibitörlerini

içermesindendir. Malign tümörler, kendi damarlarını kendileri yapmazlar, ancak içinde

bulundukları doku tarafından tümör içine damar gelişimini aktive eden tümör

angiogenesis faktör salgılayarak, içerisinde yeni kapillerlerin oluşmasını sağlarlar. Bu

damarlardaki permeabilite bozuklukları ve endotellerindeki defektler, tümör

hücrelerinin damar içine girişini kolaylaştırır. Kapillere kadar ulaşan tümör hücrelerinin,

damar duvarına tutunmalarından sonra etrafında fibrin topladığı görülür. Fibrinin

buradaki rolü tam anlaşılamamakla birlikte muhtemelen yeni yapışan hücreleri, akımın

sürükleyici etkisinden korumak veya organizmanın immün reaksiyonlarına karşı,

mekanik bir engel oluşturmaktır. Artık bu aşamadan sonra tümör hücreleri tarafından

üretilen proteolitik enzimler damar duvarını yıkarlar ve tümörün damar duvarından

çıkışına neden olurlar. Bu süreç sonunda tümör hücreleri yerleştikleri doku ve organda

çoğalarak makroskopik olarak da saptanabilen metastazları oluştururlar.15,16,17,18

2

2.1.1. Batson Pleksusu ve İskelet Metastazlarındaki Anatomik Yollar

Vertebral venler, bir vertebral ven sistemi birleştiricisi ve toplayıcısıdır.

Vertebral venler, kranium kaidesinden aşağıya doğru, kolumna vertabralisin internal

ve external ven pleksuslarını ve vertebra korpuslarının içindeki kanı da drene eden,

servikal vertabraların transvers foramenlerinden çıkan küçük vertebral venlerin de

dahil olduğu bir ven sistemidir. Mevcudiyeti 1664 de İngiliz anatomisti Willis ’ ten

buyana bilinen bu venler, 1828 de Breschet tarafından ele alınmıştır. Kemik

metastazlarının patogenezi yönünden bilinmesi gereken ve önemli olan nokta şudur:

Bu ven pleksusu topladığı kanın tamamını tekrar kalbe gönderemeyecek kadar geniştir,

yukarıda kranial dural sinüslerde başlayıp aşağıda kaudal vertebralar bölgesindeki ven

ağına kadar devam eder, volüm kapasitesi dönüş yolundan daha fazladır.19

Aralarında anastomozların da bulunduğu üç grupta değerlendirilmeleri

uygundur:

1- Kanalis sipinalis içinde bulunan, spinal dura materin etrafını çevreleyen

santral veya internal ven ağı grubu.

2- Vertebra korpusları içindeki venlerden oluşan ve dura mater etrafındaki

birinci ağı adeta çevreleyen ven ağı grubu.

3- Bu ikinci ağın ve vertebra korpuslarının etrafını çeviren ven ağı grubu.

Dura materin etrafını çeviren internal ağ en geniş olanıdır, yakınındaki

kemiklere kadar uzanır, yukarıdaki servikal bölge dışında bu ven ağı, düzenli

aralıklarla kesintiler gösterir; şöyle ki önde intervertebral disklerin bulunduğu

kısımlarda ve arka intervertebral mesafelere uyan yerlerde ven bulunmaz. Venlerin bu

şekli, bu pleksusa önde ve arkada birer el-merdiveni görünümü verir. Ön yarıdaki

longitüdinal ve tranvers venler arka yukarıdaki venlerden daha geniş ve daha

düzenlidir.Vertebral aralıklarda , arkada, venler bulunmadığı için , intervertebral

mesafeden yapılan lomber ponksiyonda venlerin zedelenmesi ihtimali azdır.19

Vertebra korpusları içindeki ven ağı, hem kesintisizdir, hem de alttaki internal

ven ağı ile pekçok yerde anastomozları vardır, özellikle vertebra korpuslarının arka-

ortasındaki anastomozlar çok geniştir, belirgindir ve sayıca çoktur, buradan venler ,

vertebra korpusunun içine doğru radier tarzda dağılır. Arkadaki kaslardan da kan alan

bu ağın longitüdinal anastomazları ve bağlantıları neticesinde hem segmental venler,

hem de kemik korpusları içindeki venlerin anastomazları sağlanmış olur.19

3

Bu ağda toplanan kan korpusların önündeki venlere drene olur. Karında lomber

bölgedeki segmental venler, asendan lomber venlere ve vena kava inferiora drene

olurlar. Üst torasik bölgede segmental interkostal venler, vena kava superiora

dökülürler.19

Metastaz yönünden önemli hususlar şunlardır:

1. Vertebral venler, kapakçık ihtiva etmezler, pleksiform bir ağ meydana

getirmişlerdir.

2. Bu pleksus kolumna vertebralis boyunca uzanır.

3. Hacim yönünden vertebral venlerin kapasitesi, drenaj kapasinden daha

büyüktür.19

Maymunlarda ve laboratuvar hayvanlarında yapılan deneylerde, vena kava

içindeki radyoopak maddenin , öksürük veya karın-içi basıncını arttıran deney

koşullarında, vertebral ven sistemi içine girdiği, interkostal venlerden torakal vertebra

ven ağına geçiş olduğu gösterilmiştir. İnsanda kadavra üzerinde dorsum penisten vene

yapılan injeksionlarla venöz kanın vertebral ven pleksusuna ulaştığı gösterilmiş ve

prostat kanserlerinin vertebra korpusu metastazlarının bu yolla meydana geldiği

açıklanmak istenmiştir.19,20,21

Ikınmak, öksürük veya toraks içinde basınç artması, yalnızca kanın torako-

abdominal kaviteler içine girmesini engellemekle kalmaz, bu kavitelerin dışına

çıkmasına da sebep olur. Meme de dahil insan derisinin bir çok yerindeki venler

kapaksızdır, bunlarda venöz akımın yeri tesadüfe bağlıdır. Sternumun, kostaların ve

omuz bölgesindeki kemiklerin periostal venleri ve bu kemiklerin içindeki ven sinüsleri

kapaksızdır. Bu nedenle tümör hücreleri, bu venler aracılığıyla her tarafa

dağılabilirler.19,20

Sol ve sağ paravertebral venlerin simetrik olmadığı, sol paravertebral venin,

vertebral ven sistemiyle çok yakın anastomozları olduğu gösterilmiş, bu nedenle sol

adrenal gland neoplazmlarının, sağa göre daha çok beyin metastazı yapmalarında bir yol

olduğu spekülasyonu yapılmıştır.19

Hayvan deneylerinde de sistemik venöz dolaşımdan ve inferior vena kavadan

malign neoplastik hücrelerin vertebral ven pleksusuna geçebildiği ratlarda ve

tavşanlarda gösterilmiştir. Femoral ven içine verilen canlı tümör hücreleri normalde

4

akciğerde yerleşip tümör meydana getirirken, vakaların %5.5’inde de vertebra

korpuslarında tümör geliştiği gösterilmiştir.22

Abdominal kompresyon yapılan deney hayvanlarında ise vakaların % 15’inde

akciğer tümörleri meydana gelirken, %85’inde vertebra korpuslarında tümör oluştuğu

görülmüştür. Bu bulgular, karın içi basıncı arttığı zaman, sistemik venöz dolaşımından

ve vena kavadan vertebral pleksusa metastatik tümör hücrelerinin geçebileceğinin ve

korpuslarda implantasyon metastazı yapılabileceğinin kanıtıdır.22

İskelet metastazı olan çeşitli malign neoplazm vakalarının otopsi sonuçları

kemik metastazlarının en çok vertebralarda olduğunu göstermektedir. Tüm kemik

metastazlarının %61.7’si vertebral lokalizasyonludur bunu sırasıyla kostalar %57.3,

kranium %35, femur %22, pelvis %19, humerus %10, sternum %10, klavikula %5.8,

scapula %2.9 takip etmektedir.22

Clain tarafından 2000 kemik metastazlı olgu üzerinde yapılan çalışmada

anatomik dağılım; %69 vertebra, %41 pelvis, %25 femur, %14 kranium olarak

bulunmuştur.3 İskelet metastazı olan çeşitli kanser vakalarının geniş otopsi serileri

sonucunda da %61.7 vertebra, %57.3 kosta, %35 kranium, %22 pelvis, %19 femur

olmak üzere benzer sonuçlar bulunmuştur.23

Yine en yüksek oranda vertebral metastazlar olması kaydıyla, örneğin meme ve

çeşitli kanserlerde kemik metastazlarının lokalizasyonlarının oranları değişik

olabilmektedir.22

Vertebralardaki metastazların batson pleksusu aracılığı nedeniyle daha çok

olduğu genel olarak kabul edilmektedir.22

Kemik metastazı oluşan vakalarda histolojik inceleme, ince cidarlı ve geniş

lümenli vertebral venlerde tümör embolilerinin bulunduğunu göstermiştir; arteriollerde

emboli bulunamamıştır.22

Willis, iskelet metastazlarının çoğunun , pulmoner metastazlardan sonra, bu

metastazların metastazı olarak meydana geldiklerine, sekonder metastazlar olduklarına

inanır. Willis’e göre tümör embolleri önce akciğerde yerleşir; vena pulmonalislere

geçen tümör hücreleri veya tümör hücresi embolilerinden de ikinci basamak metastazlar

olarak kemiklerde yerleşim görülür. Bu düşüncesinin ispatı olarak, sadece

vertebralarında metastatik lezyon tespit edildiği zannedilen vakalarda akciğerlerin çok

5

ince histolojik araştırmaları sonucu, akciğerlerde de, kendi düşüncesine göre kemik

metastazlarının kaynağını teşkil eden küçük lezyonların bulunabildiğini göstermiştir.24

2.1.2. Normal kemik oluşum mekanizması

İskeletin mekanik bütünlüğünün ve kalsiyum dengesinin sağlanması kemik

yıkım ve oluşumundan sorumlu hücrelerin düzen içerisinde birlikteliğiyle sağlanır.

Kemik yapım ve şekillenmesinde rol alan fizyolojik birim osteositler, osteoblastlar ve

osteoklastlardan oluşur. Osteositler, mezenşimden gelişen olgun kemik hücreleridir ve

bunların bir kısmı ayrılarak hem matriks proteinlerini hem de bunların proteazlarını

sentez edebilen osteoblastlara aktive olurlar. Osteoklastlar, hemopoetik projenitör

hücrelerden ayrılır ve osteoblastlarca yapılan yeni matriks bölgelerinde kemik

rezorbsiyonu yapabilecek güçlü fagositik hücreler haline gelirler. Osteosit, osteoblast ve

osteoklastlara ilaveten, lenfokinleri üreten ve belki de primer kemik hücrelerinin

koordineli lokal etkilerinin ince bir düzenlemesini yapan monosit-makrofaj hücrelerinin

göç eden topluluğu vardır.3,16,25

2.1.3. Kemik rezorbsiyonunu stimüle eden ajanlar

Sistemik faktörler: Paratiroid hormon (PTH)

1,25 (OH)2 vitamin D3

Tiroid hormon

Kortikosteroidler

Paratiroid hormon related protein (PTH-rP)

Lokal faktörler: İnterleukin-1 (IL-I)

Tümör nekrozis faktör alfa (TNF alfa)

Tümör nekrozis faktör beta (TNF beta)

Transforming growth faktör alfa (TGF alfa)

Transforming growth faktör beta (TGH beta)

Epidermal growth faktör (EGF)

Prostoglandinler (PG)

Koloni stimule edici faktörler (GM-CSF)

Paratiroid hormon (PTH) osteoklastları ve böbrek tübüler kalsiyum

reabzorbsiyonunu stimule ederken, osteoblastlar üzerinde inhibe edici etkiye sahiptir.

6

Osteoblastlar, PTH’na tepki olarak salınan transforme edici büyüme faktörü betanın

başlıca kaynağıdır. TGF-betanın çoğu, osteoblastlarca yapılan yeni matriks bölgelerinde

depolanmakta ve belki de daha sonra osteoklastları stimüle etmek üzere salınmaktadır.

Tümör nekroz faktörü ve transforme edici büyüme faktörü alfa da potansiyel olarak

osteoklastları stimüle edici aktiviteye sahiptir. Osteoblastlar, TGF-alfaya kemik kollajen

üretimi ve osteoblast replikasyonunda artış ile cevap verirler.16,23

Prostoglandinlerin E serisi ve özellikle 13,14 dihidrometabolitlerinin kemik

rezorbsiyonunda kompleks bir etkisi olduğu gösterilmiştir. En önemlisi osteoklastların

proliferasyonunu, prekürsörlerinden yeni osteoklastların oluşumunu arttırmasıdır.23,26

2.2. Klinik Bulgular

Ağrı: Uluslararası Ağrı Araştırmaları Derneği (IASP) tarafından yapılan en

geçerli tanımlamaya göre “Ağrı, vücudun belli bir bölgesinden kaynaklanan, doku

harabiyetine bağlı olan veya olmayan, sinirsel yolla iletilen, kişinin geçmişteki

deneyimleriyle de ilgili, hoş olmayan emosyonel bir duyumdur.”27

Kemik metastazlarında en sık karşılaşılan bulgu olan ağrı terminal dönemlerini

yaşayan bu olgularda fiziksel, emosyonel, sosyal ve ruhsal problemlere neden

olmaktadır.28,29

Ağrı oluşum mekanizmaları çeşitlilik göstermekle birlikte, kemik

dekstrüksiyonu sonucu açığa çıkan osteoklastlardan salınan sitokinlerin (prostoglandin

v.s.) ağrı reseptörlerini aktive etmesi en sık kabul edilenidir. Sinir köklerinde

infîltrasyon ve kompresyon, refleks adale spazmı da ağrıyı arttırıcı diğer faktörlerdir.28

Hareket kısıtlılığı: Çoğunlukla ağrıya sekonder gelişen bir bulgu olup kendi

kendine yetebilmeyi engeller.

Patalojik kırık: Metastatik kemik lezyonlarının neden olduğu patolojik kırık

sıklığı 1931-1965 yılları arasında Memorial Sloan Kettering Cancer Center’ da takip ve

tedavi edilen 1800 kemik metastazlı olguda %8 oranında saptanmış, en sık karşılaşılan

anatomik lokalizasyon femur ve humerus olarak bulunmuştur.3

Patolojik kırık sonucu hareketsiz kalan olgularda ağrıdan başka pnömoni,

dekübitis ülserleri, kırık uçlarındaki hareketle hiperkalsüri ve buna bağlı renal, kardiak

kökenli ölümler meydana gelebileceğinden Harrington, fraktür riski yüksek olan

7

olgularda proflaktik fiksasyon önermiştir. Risk gurubu olan olgular: radyoterapi ile

cevap alınamayan, intermedüller yerleşimli litik lezyonun kemik çapının %50’sinden

fazlasını tuttuğu ya da korteksteki litik lezyonun 2.5cm’den fazla aksiel uzunluğunun

olduğu olgulardır.7

Patalojik kırığa en sık neden olan primer tümörlerin %53’ü meme , %11’i

böbrek, %8’i akciğer, %5’i tiroid ca olduğu bildirilmiştir.3,18,30 Yine bir başka çalışmada

sıklık sırası, meme, prostat, akciğer ca ve myelom bulunmuş ve patalojik fraktür sonrası

3 ay yaşam süresi %54, l yıl yaşam süresi %23 olarak bildirilmiştir.31

Kauda equina ve spinal kord kompresyonu, vertebra metastazlı olgularda acil

tıbbi müdahale gerektiren morbiditedir. En sık neden olan tümörler meme, akciğer,

prostat, renal karsinom ve lenfomalar olup, vertebra dağılımları sırasıyla; torasik,

lumbosakral ve servikal olarak bildirilmektedir.3,30 Klinik bulgular ağrı, kas güçsüzlüğü,

parapleji, barsak ve idrar disfonksiyonundan oluşur.2

Kord kompresyonuna neden olan faktörler: Ekstradural yumuşak doku, patolojik

kırık, intradural metastaz, vertebra kollapsını takiben spinal açılanmanın artması sonucu

medulla spinalise bası yapmasıdır.30

Hiperkalsemi: Tümörün yol açtığı yoğun osteolizisi olan olgularda sık görülen

bir komplikasyondur. Bu tip hiperkalsemi iki nedenden kaynaklanır. Birincisi, büyük

miktardaki kemik harabiyeti sonucu artmış kalsiyum yükü vardır. Gerçi bunun serum

kalsiyum seviyelerinde sürekli artışa yol açabilmesi için böbreklerin bu artmış yükü

atabilmesinde bir bozukluk olmalıdır. Artmış kemik rezorbsiyonu, tümör hücrelerinin

salgıladığı hümoral faktörlerin doğrudan veya dolaylı olarak stimüle ettiği osteoklastlar

aracılığı ile oluşur. Bu faktörler aynı zamanda kısmen bile olsa, kalsiyumun distal

tübüllerden geri emilimini arttırarak böbreğin kalsiyumu atma yeteneğini bozar.

Böbreğin kalsiyumu atma yeteneği ayrıca, kanserde sık görülen dehidratasyon ile de

bozulabilir.3

Hiperkalsemi; poliüri, polidipsi, konstipasyon, anoreksi, depresyon, yorgunluk,

letarji, karın ağrısı ile birlikte olabilir. Bu kötü prognozlu klinik durumdan korunmak

için genel durumda bozulma ve dehidratasyon görülen olgularda sık kalsiyum kontrolü

yapılmalıdır.3

Kemik iliği (Kİ) supresyonu: Kİ’nin yoğun infiltrasyonu nedeniyle

lökoeritroblastik anemi ve pansitopeni gelişip enfeksiyon ve hemorajiye neden olur.3

8

2.3. Tanı

Kemik Sintigrafisi Normal veya Lezyon

Direkt Grafi

Normal veya Benign Metastaz

BT veya MRG

Metastaz Normal veya Benign Biopsi

Şekil 1. Tanıda radyolojik yöntemlerin kullanım şekli

Konvansiyonel Radyografi

Radyografi iskelet metastazlarının tanısında oldukça doğru sonuçlar veren

duyarlı bir yöntem olup, kemiğin mineral içeriğinde %35-50 den fazla kayıp ve tümör

boyutunun l cm den büyük olduğu olgularda yanılma payı düşüktür. 6,13,31,32

Kemik yapısı ve görünümüne göre radyolojik tanımlama 3 şekilde olur.

l- Osteolitik

2- Osteoblastik

3- Mikst

9

Tablo 1. Primer tümöre göre radyolojik görünüm. Primer tümör Radyolojik görünüm

Meme Litik, mikst,blastik

Akciğer Litik,mikst,nadiren blastik

Böbrek Litik

Tiroid Litik

Prostat Genellikle blastik, nadiren litik

Baş boyun Litik

Özofagus Litik, mikst

Mide Litik,mikst,nadiren blastik

Kolon Litik,mikst,nadiren blastik

Rektum Litik,mikst,nadiren blastik

Pankreas Litik,mikst,nadiren blastik

Safra kesesi Litik,mikst

Mesane Litik,blastik

Adrenal Litik

Cervix Ca Litik, mikst, nadiren blastik

Corpus Ca Litik

Cilt tümörü Litik

Malign melanom Litik

Karsinoid tümör Blastik, mikst

Litik metastaz kemiğin medullasında yerleşmiş ise, endosteal, subperiosteal

taraklaşma, eğer lezyon subperiosteumda ise fokal kortikal defekt vardır. Bu lezyonlar

hastalığın seyri boyunca lokal ve sistemik faktörlerin etkisi altında görünüm değiştirir.

Sklerotik metastazlarda sklerozis tümör hücreleri tarafından osteoblastların

stimulasyonu sonucu gelişir ve genellikle bu metastazlar nodüler, yuvarlak, ayrı ve

oldukça iyi sınırlıdır. Periosteal reaksiyon yok ya da minimaldir.32

Uzun kemik metastazlarında yerleşim diafiz ve metafiz medüller bölgesinde

olup nadir olarak kortikal ve subperiostealdir. Eğer periosteumda metastaz varsa

genellikle litik lezyondur, kortekste konkav taraklaşma ve dekstrüksiyona yol açar.32

10

Çoğunlukla metastazlar multipldir, yaklaşık %10 oranında soliter metastaz

saptanır ve bu olgularda kesin tanıya gidilmesi açısından diğer radyolojik görüntüleme

yöntemleri ve biopsiden yararlanılması gerekmektedir. Soliter metastazların daha sık

görüldüğü primer tümörler; akciğer, meme, tiroid ve böbrektir.3,32

Kullanılan tedavi yöntemlerine radyolojik yanıtın değerlendirilmesi güç olmakla

birlikte rekalsifikasyon, osteolitik lezyonlarda lezyon boyutunda ve sayısında azalma

tedaviye yanıt kriterleri olarak değerlendirilebilir. Progresyonda lezyonların sayı

ve/veya boyutunda artış olur. Mikst lezyonlarda tedaviye yanıt uniform sklerotik yapı

gelişmesiyle gözlenirken, progresyonda osteolizise doğru kayış vardır. Pür osteoblastik

lezyonlarda yanıt değerlendirmesi oldukça güçtür. Lezyonun boyutunda küçülme ya da

tam kayıp, regresyon; kitlede büyüme ya da dekstrüksiyon, progresyon olarak

değerlendirilir.9,13,33

Bilgisayarlı Tomografi (BT)

Potansiyel olarak direkt radyografiden daha duyarlı olmasına karşın, genellikle

görüntüleme şekil ve genişliği olarak pratik değildir ve sadece klinik veya diğer

araştırmaların sonucunda anormallikler bulunduğunda iskeletin rölatif olarak küçük

alanlarının incelenmesine yönelik olarak yararlıdır.32,33

BT ile kemik metastazlarının varsa yumuşak doku kitlesi ile olan ilişkisini ortaya

koymak, sinir kökü basısı ve ekstradural depositlerin görüntülenmesi mümkündür.32,33

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

Kemikteki lezyonun medüller yayılımının belirlenmesinde oldukça hassas olup,

kemik iliği ile ilgili ayrıntıları ortaya koyabilir. Özellikle lenfoma, lösemi ve myelomalı

olguların kemik iliği tutulumunun gösterilmesi için MRG ile birlikte ince iğne

aspirasyon biopsisi (İİAB) uygulanmış ve 30 olgunun tamamında doğru sonuç elde

edilmiştir.14,34

Endikasyonları: Kemik ağrısı kliniği veren buna karşın kemik sintigrafisi ve

direkt grafilerde metastazı saptanmayan olgularda metastazın, primer malignitesi bilinen

olgulardaki kemik metastazı, vertebral kollapsın araştırılması ve kemik iliğinin ayrıntılı

görüntülenmesidir.35

Kemik sintigrafisi

Teknesyum-99m-perteknetat ile işaretli fosfanatlar kullanılarak yapılır. Hidroksi

apatit kristalleri ile kompleks oluşturarak kemiklerin görüntülenmesini sağlayan bu

11

maddeler ile osteoblastik aktivitenin arttığı bölgelerde daha fazla miktarda madde

akümülasyonu izlenir. Radyofarmasötiğin kemikte tutulumu kan akımı ve osteoblastik

aktiviteye bağlıdır. Sadece osteoklastik aktivitenin bulunduğu veya kemik adacıklarında

olduğu gibi sklerotik ancak metabolik olarak inert olan bölgelerde, normal radyoaktif

madde dağılımı izlenir. Primer ve sekonder kemik tümörleri, kırıklar, travma, artritler,

eklemlerin dejeneratif değişiklikleri, nöropatik eklem patolojileri, osteoporoza bağlı

olarak gelişmiş patolojik kırıklar artmış osteoblastik aktivitenin izlendiği durumlardır.

Ayrıca enfeksiyon ve akut enflamasyon gibi patolojilerde üç fazlı çalışmalarda

sözkonusu bölgelerde artmış perfüzyon ve kan volümü de sintigrafik olarak saptanır ve

ayrıcı tanıda faydalı olabilir.23,33

Görüntüleme Tekniği: 20 mCi (740 MBq) Teknesyum-99-m Metilen Difosfonat

(Tc-99m-MDP) i.v. olarak enjekte edilir. Çocuklarda radyoaktivite dozu kiloya göre

ayarlanır. Kemikte tutulmayan yumuşak dokuya ilişkin aktivitenin eliminasyonu ve geri

plan aktivitesinin düşmesi için 2-3 saat sonra görüntüleme yapılır. Anterior ve posterior

tüm vücut görüntülemeye ek olarak lezyondan şüphelenilen alanların spot görüntüleri

alınır. Lezyon bölgesinden daha ayrıntılı bilgi elde edilmek isteniyorsa “Single photon

emission computerized tomography” (SPECT) adı verilen tomografik görüntüleme

yöntemi uygulanır.23,33

Klinikte kemik sintigrafisi en sık olarak metastatik kemik lezyonlarının

lokalizasyonlarının saptanması, tedaviye cevabın araştırılmasında ve hastaların

takibinde kullanılır. Primer kemik tümörlerinde kullanımı daha azdır. Kemik sintigrafisi

en fazla kemik metastazı yapan meme, akciğer ve prostat kanserli hastaların rutin

tetkikleri arasında yer alır.23,33

Kemik metastazlarının % 80’i meme, prostat, akciğer, tiroid ve böbrek

tümörlerinden kaynaklanmaktadır. Genellikle primer tümörler ve metastatik bölgeler

artmış radyoaktif madde tutulumu gösterir. Arteryel yolla yayılım yapan tümörlerin

kemik metastazları daha çok aksiyel iskelette ortaya çıkar. Prostat kanseri gibi lenfatik

yolla yayılanların metastazları ise pelvis ve lomber vertebralarda izlenir. Meme

tümöründe de lenfatik yayılıma bağlı olarak izole sternal metastazlar izlenebilir.23,33

Meme tümörü olan hastaların eğer primer tümörü 5 cm’nin altında ise ve lenf

nodu tutulumu ve diğer organ metastazları yoksa (evre 1-2) kemik sintigrafisi rutin

değildir. Eğer primer tümör 5 cm’den büyük, göğüs duvarına yapışık, supraklavikular

12

lenf nodu varsa veya diğer organ metastazları mevcutsa kemik sintigrafisi rutin olarak

yapılmalıdır. Bu tip hastalarda en azından ilk iki yıl için yıllık izlemler yapılmalıdır.

Prostat kanserinde başlangıçta evrelendirme ve daha sonra izlem ve tedaviye cevabın

araştırılmasında prostat spesifik antijen (PSA) ve kemik ağrısı değerlendirilmesinde

kemik sintigrafisi önemli bir yer tutmaktadır. Metastazların yaygın olduğu bazı

durumlarda “super scan” ismi verilen, aksiyel iskeletin diffüz olarak artmış

radyoaktivite tutulumu gösterdiği, distal ekstremite bölgelerinin ve böbreklerin hiç

izlenmediği bir patern izlenebilir.23,33

Bazı tümörler normal aktivite dağılımı gösterebilirler. Multipl myelomda ise

tipik olarak lezyonların hipoaktif olarak izlenebileceği bilinmektedir. Röntgene oranla

sintigrafi daha az duyarlıdır, buna rağmen sintigrafinin pozitif, radyolojinin negatif

olduğu hastalar da bilinmektedir. Lenfoma ve lösemilerde de artmış aktivite

görülmeyebilir. Tiroid kanserinde görülen vasküler ve litik lezyonlar kemik

sintigrafisinde negatif olabileceği için bu hastalarda iyot tarama daha duyarlıdır. Ayrıca

kinetik ve kan havuzu dönemlerinde de simetrik bölgeye ve normale oranla artmış

tutulum görülebilir. Ancak artmış radyoaktivite tutulumu osteoblastik aktivitenin

artışına bağlı olduğu için, osteoblastik aktivitenin arttığı kemik kırıkları, travma,

osteomyelit gibi patolojilerde de benzer sintigrafik görünüm elde edilebilir. Ayrıcı

tanının yapılmasında lezyonların lokalizasyonu, patolojik aktivitenin karakteri yardımcı

olabilir. Kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda takip sırasında lezyonların tuttuğu

aktivite miktarı artış gösterebilir. Bu duruma " flare fenomeni" adı verilir ve lezyonlarda

progresyon olduğu şeklinde değerlendirilmemelidir. Daha sonraki dönemlerde eğer

tedavi başarılı olmuş ise radyoaktivite tutulum miktarı normale dönecektir.23,33

Metastatik kemik ağrısının tedavisinde Stronsiyum-89 gibi beta ışıması olan

radyofarmasötikler intravenöz yolla hastaya verilir. Amaç kemik metastazına sekonder

kemik dokusundan yayılımı artan ağrı mediatörlerini azaltmaktır. Stronsiyum-89 kemik

sintigrafisinde kullanılan Tc-99m-MDP gibi osteoblastik aktivitenin arttığı kemik

dokusunda akümüle olur ve osteoblastlara yüksek radyasyon dozu vererek ağrı

mediatörlerinin yayılımını azaltır. Bu tedavi tümör boyutlarını azaltmaz ancak ağrıyı

azaltarak hastanın yaşam kalitesini yükseltir.23,33

13

Biokimyasal Göstergeler

Hidroksiprolin: Kemik matriks reabsorbsiyonunun en sık ölçülen işaretleyicisi

idrar hidroksiprolinidir. Kollajen yapısındaki bu madde, serum ve idrar

konsantrasyonlarında artışa neden olacak şekilde, osteoklastik kemik rezorbsiyonu

sırasında salınır. Yapılan ölçümler osteolitik kemik dekstrüksiyonunun oldukça duyarlı

göstergeleri olup, aynı zamanda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılır.35,36

Alkalen fosfataz: Tüm vücuda yaygın olarak dağılmış olup kemiğe spesifik

izoenzimi de osteoblastlarda lokalizedir. Serum alkalen fosfataz seviyesinde artış, hem

osteoblastik komponenti olan kemik metastazlarında, hem de daha önce litik olan

lezyonların tedaviye yanıt olarak yeni kemik oluşumu ile düzelmesi durumunda

saptanır.35,36

Biopsi

Metastatik olguların %3-15 inde tümörün primer yerleşim bölgesi saptanamaz.

Bu olgularda yapılacak İİAB sonucunda hem tümör histolojisi belirlenmiş, hem de

tedavi yaklaşımı daha bilinçli yapılmış olur.37

2.4. Tedavi

Günümüzde kemik metastazlarının tedavisi, multidisipliner bir anlayışı gerekli

kılmaktadır. Kemik metastazlarının tek ya da multipl olması, kemikten başka uzak doku

veya organ metastazlarının bulunup bulunmaması, metastazın lokalizasyonu ve hastaya

ait özellikler, yapılması düşünülen tedavi programını belirleyecektir. Kemik

metastazlarının tedavisinde sitotoksik kemoterapi, hormonoterapi, radyoterapi ve

gerektiğinde bazı cerrahi girişimler ana tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır.

Sitotoksik Kemoterapi

Metastazların sitotoksik ajanlarla tedavisi planlanırken bilinmesi gereken en

önemli konu, primer tümörün lokalizasyonu ve tipidir. Bunun nedeni; metastazların

lokalizasyonu ne olursa olsun, sonuç olarak her metastazın primer tümörün bir kopyası

olmasındandır.38

Meme kanserinin kemik metastazlarında, önceleri tek sitotoksik ajanla tedavi

denenmiş ancak yeterli sonuç alınamayınca çok ajanlı tedavilere geçilmiştir. Bununla

ilgili olarak birçok kombinasyon kemoterapisi rejimi tarif edilmiş ve uygulanmıştır.

14

Bugün en sık olarak kullanılan kombinasyon rejimlerinden olan CMF protokolü,

siklofosfamid, metotreksat ve florourasilden oluşmaktadır.38

Kemik metastazlarının kemoterapiye verdiği cevap, plevral, pulmoner ve

karaciğer metastazlarının kemoterapiye verdiği cevaptan daha iyidir. Buna karşılık deri

metastazlarıyla, lenfatik metastazlar kemoterapiye, kemik metastazlarından daha iyi

cevap verirler.38

Prostat kanseri, en sık olarak kemiğe metastaz yapmaktadır. Tek veya

kombinasyon kemoterapi rejimleri ile iyi cevaplar alındığı bildirilmişse de, solid

tümörler içinde, kemik metastazları hormonal tedaviye en iyi cevap veren prostat

kanserleridir. Bu yüzden prostat kanserlerinin kemik metastazlarında, ancak hormonal

tedaviye cevap alınamayanlarda sitotoksik kemoterapi uygulanmaktadır. Bu vakalarda

siklofosfamid ve 5-fulorourasil ile iyi sonuçlar alındığını bildiren yayınlar vardır. Meme

kanserinde olduğu gibi, burada da tek ajana göre, kombinasyon kemoterapisi ile hem

cevap alınma oranı yüksek, hem de sağkalım süreleri uzundur.39

İskelet metastazı görülme yüzdesi %23-44 olarak verilmekte olan akciğer

kanserlerinin küçük hücreli histolojisine sahip olan tiplerinde kullanılan kemoterapi

protokolüne yanıt % 60-80 oranında bulunmakla beraber yaşam süresinde tedavi

edilmeyenlere göre 1.5 ay uzama görülmüştür. Ortalama yaşam 8-12 ay olarak

bildirilmektedir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde metotreksat, adriamisin,

siklofosfamid ve “ cyclohexylchloroethyl nitrosourea ” (CCNU) kombinasyonları ile

%36-58 arasında değişen yanıt oranlarının alınmasının yanı sıra tedavi edilmeyenlere

göre yaşam sürelerinde azda olsa artış elde edilmiştir. Vindesin ve sisplatin

kombinasyonu ile %39-50 oranında bildirilen benzer sonuçlar bulunmuştur.37

Bunların dışında kemik metastazlarının daha nadir görüldüğü testiküler germ

hücreli tümör, hodgkin lenfoma, non hodgkin lenfoma kemosensitif tümörler olup, iyi

seçilecek kemoterapötik ajanlarla oldukça başarılı sonuçlar alınabilir.37

Hormonal Tedavi

Primerinde ve metastazlarının tedavisinde hormonların en çok kullanıldığı iki

kanser türü, meme ve prostat kanserleridir. Meme kanserinin kemik metastazlarında

hormonal tedavi, ablatif cerrahi yöntemlerle veya additif uygulamalarla yapılır. Bilateral

ooferektomi veya radyoablasyon temel ablatif yöntemdir. Premenapozal kadınlarda

cevap oranı % 30-35 civarındadır. Ooferektomiden sonra gelen ikinci cerrahi ablatif

15

yöntem adrenalektomidir. Bu yöntemde de hemen hemen aynı oranlarda cevap

alınmaktadır. Ooferektomiden yararlanmış vakaların nüksetmesi halinde,

adrenalektomiden de yaralanma şansları yüksek olduğu halde, ooferektomiden yarar

görmemiş olanların bu şansı azdır. Bazı vakalarda aminoglutetimid ile yapılan medikal

adrenalektomi, cerrahiye tercih edilebilir.25

Meme kanserinin metastazlarının tedavisinde, üçüncü cerrahi ablatif yöntem

hipofizektomidir. Hipofizektomi ile adrenalektominin eşit sonuçlar verdiğini bildiren

yayınlar olduğu gibi, hipofizektominin daha çok vakada etkili olduğunu ve sağkalım

sürelerinin de daha uzun olduğunu bildiren yayınlar da vardır.25

Additif hormon tedavisinde androjenler, östrojenler, projestinler ve bir

antiöstrojen olan tamoksifen kullanılmaktadır. Tamoksifen, antiöstrojenik etkiye sahip

olan bir preparattır. Çok zayıf östrojen etkisi nedeniyle hücredeki östrojen reseptörlerine

bağlanarak, onları bloke etmektedir. Özellikle östrojen reseptörü pozitif olan hastalarda

%55’lere varan cevap alınır. Eğer hastada progesteron reseptörleri de pozitif ise o

zaman bu cevap oranı %75’leri bulmaktadır.25

Normal ve malign prostat dokusunun gelişebilmesi için androjene gerek vardır.

Östrojenler, muhtemelen plazma proteinlerinde testesteron yerine bağlanarak ya da

prostat dokusunda testesteronun tutulmasını bloke ederek etkisini göstermektedir.

Ablatif veya additif hormon tedavileri yalnızca semptomatik hastalarda kullanılır.

Orşiektomi veya östrojen tedavisi, vakaların %70-80’ inde anlamlı bir düzelme sağlar.

Orşiektomi ve östrojen tedavisi birlikte uygulandığında, sonuçların daha iyi olduğunu

gösteren veri yoktur. Anaplastik hücreli prostat karsinomları ve yüksek asit fosfataz

düzeyi olanlar, hormonal tedaviye cevap vermeyebilirler. Bunun nedeni, indiferansiye

bu hücrelerin, hormon reseptörlerinin bulunmamasıdır. Prostat kanserlerinin kemik

metastazlarının tedavisinde karşılaşılan en büyük güçlük, ilk tedavi ile elde edilen iyi

sonuçlardan bir süre sonra gelişen nükslerdir. Unutulmaması gereken bir nokta da, asit

fosfataz düzeyinin düşmesiyle kemik metastazlarından alınan cevabın parelel

gitmediğidir. Antiandrojenler ve “Luteinizing hormone releasing hormone” (LHRH)

analoglarını birlikte kullanarak total androjen blokajı oluşturmanın daha ümit verici

olduğu ileri sürülmektedir.25

16

Kemik Metastazlarında Cerrahi Girişimler

Onkolojide, kemik metastazlarına bağlı olarak gelişen patolojik fraktürler bir

problemdir. Metastatik patolojik fraktürler en çok meme ve prostat kanserleriyle malign

melanomlarda gelişmektedir.40

Kemik metastazı olan meme kanserlerinin %41’inde, prostat kanserlerinin

%43’ünde ve malign melanomların ise %16’sında patalojik fraktürler gelişmektedir.40

Lokalizasyon göz önüne alındığında, organizmada meydana gelen patolojik fraktürlerin

%65’ini, femurda meydana gelen kırıklar oluşturmaktadır. İntertorakanterik bölgede

olanlar, vücut ağırlığını taşıyan bir bölgede olmaları ve patolojik fraktürlerin büyük bir

bölümünü oluşturmalarından dolayı önemlidirler. Üstelik bu bölgede meydana gelen

kırıkların fiksasyonu zordur.40

Patolojik fraktür gelişen hastaların ortalama %40’ı altı ay, %22’si ise bir yıl

yaşarlar. Bu yüzden, patalojik fraktürlerin tesbiti gerekir. Ayrıca, yapılacak tespit

sayesinde, radyoterapi için hastanın taşınması mümkün ve ağrının azalması da

sağlanmış olur.40

Patolojik fraktürlerde, konvasiyonel fiksasyon veya protez konulmasından sonra

ortalama sağkalım 7.2 aydır. Yine bu vakaların %20’ den fazlası, bir yıldan fazla yaşar.

Meme kanserinin kemik metastazlarına bağlı patolojik fraktürlerde, ortalama sağkalım

12.7 ay ile daha iyidir.40

Konvansiyonel fiksasyonla birlikte metilmetakrilat (kemik çimentosu)

uygulanan hastalarda, tespit daha sağlam olur ve ağrıda daha büyük ölçüde azalır. Alt

ekstremitelerde gelişen patolojik fraktürden önce yürüyebilen hastaların, bu yöntemle

tespitten sonra %95’i yine yürüyebilmektedir.40

Patolojik fraktür oluşmadan tespit yapılırsa, reossifikasyon daha kolay olmakta

ve daha iyi neticeler alınabilmektedir. Patolojik fraktür riski taşıyan kemik metastazı

vakalarına, profîlaktik internal fiksasyon uygulanabilir. Eğer lezyonlar litik karakterde

ise bu bölge kürete edilip, içi kemik çimentosuyla doldurulup konvansiyonel metal

fîksasyon uygulanabilir. Böylece hastayı birkaç gün içinde mobilize etmek mümkün

olmaktadır.40

17

Radyonüklid Tedavi

Metastatik kemik ağrıları için, ilk defa 1942 yılında Phosphorus 32 (P32)

ortofosfat kullanılmıştır. P32’ in etki mekanizması, hızlı bir şekilde büyüyen tümör

hücrelerinin DNA ve RNA’ sı tarafından tutulması ile açıklanmaktadır. Böylece tümör

hücrelerinde birikerek, kemik metastazlarına etkili olduğu bildirilmiştir.41

Son yıllarda, P32’ ye göre bazı avantajları olduğu iddia edilen Stronsiyum 89

(Sr89), metastatik kemik ağrılarının tedavisi için önerilmektedir. Sr89 uygulanacak olan

hastalarda, kanserin histopatolojik olarak gösterilmesi, kemik sintigrafisinde artmış

metastatik aktivite, en az üç aylık yaşam ümidi ve diğer tedavilere yanıtsızlık gibi

şartlar aranmaktadır.41

Kalsitonin

Osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe eden peptid hormondur.Hızlı etkili

ajandır, minimal düzeyde toksisitesi ve belirgin kalsiüretik etkisi vardır.34,36

Bifosfonatlar

İskeletle ilgili olaylar prostat kanseri dahil pek çok kanserin sık görülen ve

hastayı güçsüzleştiren komplikasyonlarıdır.Bu olayların tedavisi prostat kanseri

hastaların toplam tedavi maliyetinin en az %50’sini oluşturmaktadır.42 Bu yüzden,

iskelete bağlı olay insidansını azaltmak hastaya klinik ve ekonomik açıdan fayda

sağlayacaktır. Meme kanseri ve mutipl myelom hastalarında nitrojen içeren

bifosfonatlar olan klodronat ve pamidronat iskelete bağlı olayların azalmasında

etkilidirler. Ancak prostat kanserine ikincil iskelet komplikasyonlarında benzer etkinliği

göstermemektedirler.43,44,45

Zolendronik asit pamidronattan 100 ile 1000 kat arası daha güçlü yeni bir

bifosfonattır.46 Preklinik çalışmalar zolendronik asidin prostat kanseri modellerinde

osteolitik ve osteoblastik lezyonlarda kemik rezorpsiyonunu azalttığını, tümör

alevlenmesini kısıtladığını ortaya koymuştur.47 Daha da ötesi hormon refrakter

metastatik protat kanseri hastalarında 4 miligram zolendronik asit plasebo ile

karşılaştırıldığında iskeletle ilgili olay riskini anlamlı biçimde düşürmüş (p=0.021),

iskeletle ilgili olayın ilk ortaya çıkış süresini de uzatmıştır (p=0.011), plasebo ile

karşılaştırıldığında).48 Çok yakın bir geçmişte, zolendronik asidin nonmetastatik prostat

kanseri olan ve anti-androjen tedavisi alan hastalarda kemik kaybını azalttığı

gösterilmiştir (p=0.001).49

18

Analjezikler

Kanser ağrısında kullanılan tedavi stratejisi Dünya Sağlık Teşkilatı tarafından

ayrıntılı şekilde belirlenmiştir. Merdiven sistemi adı verilen bu stratejiye göre basit

analjeziklerle başlayarak daha karmaşık yöntemlere geçilmektedir.27

Amaç : Ağrısız uyku süresini uzatmak, istirahat halinde ağrı hissettirmemek,

ayakta ve hareket halinde iken hastanın ağrı duymamasını sağlamaktır.27

Bu amaçla uygulanan üç basmaklı merdiven sisteminde kullanılan standart üç

ajan aspirin ve benzeri nonsteroid antienflamatuarlar, kodein ve morfindir. Adjuvanlar

ise, sekonder analjezikler adını alır ki bunların başında trisiklik antidepresanlar,

kortikosteroidler ve kalsitonin gelir.27

Radyoterapi

İskelet sistemini tutan en yaygın neoplazmlar metastatik kanserlerdir. Metastatik

kanserler de, primer kemik tümörleri gibi, en iyi cerrahi, dahili ve radyasyon

onkologlarının birarada yaklaşımı ile tedavi edilir. Radyoterapi kemiğe yayılan kanser

için etkili bir tedavi yöntemidir. Tedavinin amaçları, ağrının yok edilmesi ya da

azaltılması, analjezik ihtiyacının ortadan kaldırılması, ambulasyonun gerçekleşebilmesi,

lokal tümör kontrolünün sağlanabilmesi ile kord basısı ve patolojik kırıkların tedavi

edilmesidir.50,51

En uygun radyoterapi strateji ve tekniğinin tesbit edilmesiyle, hastaların %80-

90’ı dışarıdan radyasyonla etkili bir şekilde tedavi edilebilir.52 Radyasyon alanı basit

direkt filmler, kemik sintigrafîleri, myelogramlar, BT ve MRG gibi yöntemlerle elde

edilen bilgilerle planlanabilir. Radyasyon alanlarında bulunan kemik iliği baskılanması,

özellikle myelosupresif kemoterapi alan hastalar için önemlidir. Bütün hastaların kan

değerleri tedavi boyunca dikkatle takip edilmelidir.50

Geçici olmayan anemi, hiperkalsemi ve dört ya da daha fazla metastaz

radyoterapi için olumsuz prognostik faktörlerdir. Lokalize ağrısı olan, dörtten az, çok

ilerlememiş metastazı bulunan, hiperkalsemisi bulunmayan, yürüyebilir durumdaki

hastalar uzun dönem başarılı bir palyatif tedavi adayıdırlar.53

Metastazlar ilk ortaya çıktığında eğer görüntüleme çalışmaları çok net değilse

veya hastalıksız geçen iki yılın sonunda soliter bir rekürrensten şüpheleniliyorsa,

perkütan iğne biopsisi önerilmektedir. İğne biopsisi kanserin tekrar gelişip

19

gelişmediğini veya ışın alan bölgenin nekroze olup olmadığını anlamada yardımcı

olabilir.54

Metastaz olan bütün kemik tedavi edilmelidir. Hatta lezyon lokalize olarak

görünse bile bu şekilde tedavi öngörülmektedir. Semptomatik vertebral lezyonlar için

radyoterapi uygulanmaktadır. Vertebranın bir kısmının tedavi edilmemesi durumunda,

hastalık spinal kordda tekrar oluşabilmektedir. Bu tedavi protokolüne paravertebral

yumuşak doku kitlesi de dahil edilmelidir. Tedavi esnasında dikkat edilmesi gereken

önemli bir noktada, spinal kord tolerans dozunun aşılmaması gerektiğidir.50

Metastatik kanserli hastaların %7’sinde lezyonlar ekstremitelerin distalinde yer

almaktadır. Distal metastazlarla birlikte en sık görülen primer kanserler akciğer, meme,

böbrek ve gastrointestinal sistemin malign tümörleridir. El ve ayak kemiklerine

metastazı olan hastalar radyoterapiye alınmalı, amputasyon radyoterapiden yarar

görmeyen hastalara uygulanmalıdır. Humerustaki küçük lezyonlar immobilizasyon ve

radyoterapi ile nonoperatif olarak tedavi edilebilir.18,55

Birçok hastada radyoterapinin başlamasından 10-14 gün sonra ağrıda azalma

görülmektedir. Hastaların %70’inde tedavinin bitiminden sonra iki haftaya kadar ağrı

rahatlaması olur. Yine hastaların %90’ı, bir ile üç ay arasında rahatlar. Radyoterapi

gören hastaların %55 - %65’inde tedaviden sonraki bir yıl boyunca ağrılarının

rahatladığı gösterilmiştir.50

Tiroid, akciğer ve böbrek kanserlerinden orijin alan kemik metastazlarının

radyoterapi ile ağrı palyasyonunun daha zor olmasına rağmen, yapılan birçok

çalışmada, farklı histolojilerdeki kemik metastazlarının radyoterapiye cevap

oranlarında, açık anlaşılır bir fark gösterilememiştir. Ancak prostat kanseri gibi yavaş

proliferasyon gösteren kanserlerde, radyoterapiden sonra uzun süre ağrının

hafifletilmesini başarmak daha zor olmaktadır.35,56

Radyasyon onkologları arasında, kemik metastazlı hastalara uygulanacak doz-

fraksiyon şeması hakkında bir tartışma vardır. Biz de bu konudaki deneyimimizi

artırmak için, böyle bir çalışma yapmayı uygun bulduk.

20

3. GEREÇ VE YÖNTEM

Şubat 2002 ile Eylül 2004 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Radyasyon

Onkolojisi Anabilim Dalı’na başvuran 25 kemik metastazlı hasta 3 farklı doz-fraksiyon

şemasına randomize edilerek palyatif RT programına alınmıştır. Randomizasyon

hastaların tedavi için başvuru sırasına göre yapılmış, sırasıyla; 1x8 Gy, 5x4 Gy, 10x3

Gy olacak şekilde 3 değişik doz fraksiyon şeması uygulanmıştır.

Çalışmaya dahil edilen olguların seçim kriterleri Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2: Olguların Seçim Kriterleri

.

1-Primer malignitesi biopsi ile kanıtlanmış tek yada multipl kemik metastazı

olması

2-Daha önce aynı lokalizasyona yönelik RT görmemiş, cerrahi uygulanmamış

olması

3-Hastanın beklenen yaşam süresinin en az 3 ay olması

4-Hastanın ağrı veya analjezik skorunun en az 4 olması

5-Radyoterapiye başlanmadan 4 hafta öncesinden, tedavi bitimini takiben 4 hafta

sonuna kadar sitotoksik kemoterapi, hormonoterapi ve immünoterapi almaması

6-Kemik Sintigrafisinde saptanan metastaz ile uyumlu alanda ağrı olması

Radyoterapi: Eksternal radyoterapi Co 60 teleterapi cihazı (Alcyon-II) ile

uygulanmıştır.Tedavi sahaları simulatörde radyolojik olarak görülebilen tümör sınırları

en az 3 cm emniyet sınırı ile ön-arka karşılıklı paralel sahalardan olacak şekilde

belirlenmiştir.Vertebra metastazlarında tek posterior saha tekniği kullanılmış, tedavi

sahasına proksimal ve distaldeki birer sağlam vertebra dahil edilmiştir.Tümör dozu

karşılıklı paralel sahalarda orta hatta, vertebrada 6-7 cm derinlikte hesaplanmıştır.

Çalışmada kullanılan 3 farklı doz-fraksiyon şeması ağrı yanıtı yönünden

değerlendirilmiştir.

21

Ağrı: Tüm olgular, tedaviden önce ve tedavi bitiminden sonraki 30. günde ağrı

seviyesi ve analjezik kullanımı yönünden değerlendirilmiştir. (Tablo 3)

Tablo 3: Ağrı ölçümleri Ağrı Şiddeti:

0: Ağrı yok

1: Hafif

2:Orta

3:Şiddetli

Ağrının Sıklığı:

0:Ağrı yok

1:Bir günden daha uzun aralıklarla

2:Günde en az bir kez

3:Sürekli

Analjezik Çeşidi:

0:Analjezik kullanılmıyor

1:Aspirin ve diğer nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar

2:Zayıf narkotikler (0.0325-0.065 gram kodein,perkodan ve diğerleri.)

3:Güçlü narkotikler (0.065 gram veya daha fazla kodein, morfin, demerol

ve diğerleri)

Analjezik Kullanım Sıklığı:

0:Analjezik kullanılmıyor

1:Bir günden daha uzun aralıklarla

2:Günde bir kez

3:Günde birden fazla

Ağrı Skoru: Ağrı Şiddeti x Ağrının Sıklığı

Analjezik Skor: Analjezik Çeşidi x Analjezik Kullanım Sıklığı

22

Ağrı palyasyonu:

1. Tam Palyasyon: Başlangıç ağrı skorunun 0’a düşmesi.

2. Parsiyel Palyasyon: Başlangıç ağrı skorunun 4’ün altına düşmesi.

3. Minimal palyasyon: Ağrı skorunun, 4’ün altına düşmemesi.

İstatistiksel analiz: Tedavi planı gözardı edildiğinde, tedavi öncesi ve tedavi

sonrası ağrı ve analjezik skorlarının karşılaştırılması Wilcoxon Signed Ranks testi ile

değerlendirilirken; tedavi planlarının tedavi gurupları arasındaki ağrı ve analjezik

skorlarının zaman içerisindeki değişimine olan etkisi General Linear Model Reapeted

Measures testi ile değerlendirilmiş,istatistiksel anlamlılık düzeyi olarak (Tip 1 hata için)

p=0.05 kabul edilmiştir.

23

4. BULGULAR

Radyoterapi programına dahil edilen 25 hasta 29 farklı lokalizasyondan tedavi

görmüştür.Takip süreleri 30 gündür. Yaşları 28-74 arasında değişim gösteren olgularda

median yaş 50 ve ortalama yaş 52’dir.Tedavi edilen 25 hastanın 11’i (%44) kadın, 14’ü

(%56) erkektir.Hastaların 18’i (%72) multipl kemik metastazlı, 7’si (%18) soliter kemik

metastazlıdır. Multipl kemik metastazlı hastalardan ikisinin 2 ve birinin de 3 farklı

anatomik bölgesi çalışmamıza dahil edilerek toplam 29 tedavi bölgesi

değerlendirilmiştir.

Tüm olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı Tablo 4’te gösterilmiştir.

Tablo 4: Olguların primer tümör yerleşimine göre dağılımı.

Primer Tümör Hasta Sayısı %

Akciğer Ca 11 44

Meme Ca 7 28

Prostat Ca 2 8

Mesane Ca 2 8

Kolon Ca 1 4

Mide Ca 1 4

Serviks Ca 1 4

Toplam 25 100

24

Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonlarının dağılımı Tablo 5’ te gösterilmiştir.

Tablo 5: Primer tümör tanısına göre tedavi lokalizasyonları.

Akciğer Meme Prostat Mide Mesane Kolon Serviks Topl. %

Humerus 4 4 2 10 34.5

Vertebra 3 1 1 1 1 7 24.1

Femur 5 1 6 20.8

Kosta 1 1 2 7.0

Pelvis 1 1 3.4

Sternum 1 1 3.4

Tibia 1 1 3.4

Ulna 1 1 3.4

Toplam 14 7 3 1 2 1 1 29 100.0

Randomize radyoterapi programına alınan 25 hastaya uygulanan doz-fraksiyon

şemalarının 29 tedavi lokalizasyonuna göre dağılımı ise 1x8 Gy 11, 5x4 Gy 9, 10x3 Gy

9 saha şeklinde olmuştur. Primer tümör tanısına göre doz fraksiyon şemasının dağılımı

Tablo 6’da gösterilmiştir.

25

Tablo 6: Primer tümör tanısına göre kullanılan fraksiyon modellerinin dağılımı.

Akciğer

Ca

Meme

Ca

Prostat

Ca

Mide

Ca

Mesane

Ca

Kolon

Ca

Serviks

Ca

Toplam

1x800

cGy

3 4 3 1 11

5x400

cGy

6 2 1 9

10x300

cGy

5 1 1 1 1 9

Toplam 14 7 3 1 2 1 1 29

991 1 991 1 N = 3 .G ru p 1 0 x 3 G y

2 .G ru p 5 x 4 G y

1 .G ru p 1 x 8 G y

1 0

8

6

4

2

0

-2

T e d a v i Ö n c e s i a ğ r ı sk o ru T e d a v i S o n ra s ı a ğ r ı sk o ru

Şekil 2. Çalışma gruplarındaki tedavi öncesi ve tedavi sonrası ağrı skorları ortalamaları

26

21

9

8

7

6

5

4

3

2

1

Tedavi şemaları

1 .Grup 1x8 Gy

2.Grup 5x4 Gy

3.Grup 10x3 Gy

Şekil 3. Çalışma gruplarındaki ağrı skorlarının palyasyon eğrileri

Tedavi öncesi olgulara ait ağrı skorları değerlendirildiğinde, ağrı skoru 4 olan

olgu sayısı 1(%3.4), 6 olan olgu sayısı 12(%41.4), 9 olan olgu sayısı 16(%55.2) olup,

her 3 grupta da olgulara ait ağrı skoru medyan değeri 9 olarak bulunmuştur.

Tedavi öncesi olgulara ait analjezik skorları değerlendirildiğinde, analjezik

skoru 0 olan olgu sayısı 2(%6.9), 1 olan olgu sayısı 1(%3.4), 3 olan olgu sayısı

21(%72.4), 6 olan olgu sayısı 2(%6.9), 9 olan olgu sayısı 3(%10.3) olup, her 3 grupta da

olgulara ait analjezik skoru medyan değeri 3 olarak bulunmuştur.

Tedavi öncesi tedavi guruplarına ait ağrı skorları ortalamaları sırasıyla 1x800

cGy uygulanan gurupta 7.6, 5x400 cGy uygulanan gurupta 7.7, 10x300 cGy uygulanan

gurupta 7.4 olup tedavi sonrası ağrı skorları ortalamaları sırasıyla 1x800 cGy uygulanan

gurupta 2.1, 5x400 cGy uygulanan gurupta 1.4, 10x300 cGy uygulanan gurupta 1.4

27

bulunmuş olup her üç gurup için palyasyon oranları arasında istatistiksel açıdan fark

saptanamamıştır (p=0.677).

Tedavi öncesi tedavi guruplarına ait analjezik skorları ortalamaları sırasıyla

1x800 cGy uygulanan gurupta 3.8, 5x400 cGy uygulanan gurupta 2.6, 10x300 cGy

uygulanan gurupta 4.1 olup tedavi sonrası analjezik skorları ortalamaları sırasıyla 1x800

cGy uygulanan gurupta 1.5, 5x400 cGy uygulanan gurupta 0.5, 10x300 cGy uygulanan

gurupta 1.5 bulunmuş olup her üç grup için palyasyon oranları arasında istatistiksel

açıdan fark saptanamamıştır (p=0.195).

Tablo 7: Tedavi şemalarına göre elde edilen palyasyon yüzdeleri. Minimal

Palyasyon Parsiyel Palyasyon

Tam Palyasyon

Toplam

1x800 cGy 1(%9.1) 8(%72.7) 2(%18.2) 11(%100)

5x400 cGy 0(%0.0) 5(%55.6) 4(%44.4) 9(%100)

10x300 cGy 1(%11.1) 3(%33.3) 5(%55.6) 9(%100)

Toplam 2(%6.7) 16(%53.9) 11(%39.4) 29(%100)

Tablo 7’de tüm gurup için 3 farklı tedavi şemasına göre elde edilen palyasyon

oranları gösterilmektedir; bu tabloya göre, minimal palyasyon sağlanabilmesinde her 3

gurup arasında fark olmadığı, parsiyel palyasyon sağlanabilmesinde 1x800 cGy tedavi

şemasının diğer 2 tedavi şemasından daha etkili, tam palyasyon sağlanabilmesinde ise

4x500 cGy ve 10x300 cGy tedavi şemasının diğer tedavi şemasına göre daha etkili

olduğu izlenimi elde edilmekle birlikte her 3 gurup için tedavi öncesi ve tedavi

sonralarına ait ağrı ve analjezik skorları ortalamaları arasında istatistiksel açıdan fark

saptanamamıştır (sırasıyla p=0.677, p=0.195).

28

5. TARTIŞMA

Kemik metastazlı olgularda hangi tedavi modeli kullanılmış olursa olsun

tedaviye cevap esas olarak subjektif bir gösterge olan ağrı palyasyonu ve yaşam kalitesi

yönünden ele alınmış, hastadan alınan bilgilere göre değerlendirilmiştir. Genel olarak

tam palyasyon; başlangıç ağrı skorunun 0’a düşmesi, parsiyel palyasyon; başlangıç ağrı

skorunun 4’ün altına düşmesi, minimal palyasyon; tedavi sonrası ağrı skorunun 4’ün

altına düşmemesi şeklinde kategorize edilmiştir.

Martin ve arkadaşları, 10x3 Gy ve 4x5 Gy uyguladıkları 2 gruptan oluşan

toplam 270 olguluk serilerinde ağrının palyasyonu ve süresinin fark göstermediğini

bildirirken, Baxter ve arkadaşları 15x2 Gy, 10x3 Gy, 4x5 Gy uyguladıkları 500 olguluk

serilerinde benzer sonuçlar bildirmiş; ancak 15x2 Gy lik palyatif tedavinin uygulandığı

olgularda elde edilen ağrının palyasyonun diğer gruplara göre daha uzun süreli

olduğunu göstermişlerdir.3,57 Bazı araştırmacılar da Baxter’inkine paralel olarak

yüksek fraksiyon dozlu, kısa süreli tedavilerin sağladığı ağrı palyasyonunun oranının

düşük ve süresinin kısa olduğunu bildirmektedir. Ancak bazı kanser türlerinde ya da

beklenen sağkalım süresi kısa, ileri evre terminal döneme yaklaşmış olgularda, kısa

sürede palyasyonun sağlanmasıyla, hastanın hospitalizasyonunun kısaltılması, maliyet

yönünden de önemlidir. Bu nedenle tedavi şemasının seçimi konusundaki tartışmalar

yoğun araştırmalar yapılmış olmasına karşın popüleritesini halen kaybetmemiştir.8,58

Gilbert ve arkadaşlarının 158 meme ca. kemik metastazı tanılı olgu üzerinde

uyguladıkları 20-25 Gy/10 fraksiyon radyoterapi şemasında olgular ağrı palyasyonu ve

yaşam kaliteleri açısından değerlendirildiklerinde 3 ay içerisinde 158 olgunun 151’inde

(%96) kısmi ve tam yanıt elde edilirken, olguların %55’inde 1 yıl veya ölüme kadar

palyasyon devam etmiştir. Yaşam süresi 3 aydan fazla olan olguların %63’ünde yaşam

kalitesi iyi olup kendi ihtiyaçlarını karşılayabilmişlerdir.35

Douglas tarafıdan bildirilen KT ve hormonoterapiye dirençli meme ve prostat ca.

kemik metastazı tanılı 53 olguya yönelik tek doz 6-10 Gy radyoterapi uygulamasında

ağrıda %70 tam, %24 kısmi yanıt elde edilmiştir.11

Hoskin ve arkadaşlarının 1991 yılında yayınladıkları 8 Gy/1 fraksiyon ve 4 Gy/1

fraksiyon randomize palyatif radyoterapi çalışmasında ağrılı kemik metastazı olan 270

olgu ağrı palyasyonu açısından değerlendirildiğinde 8 Gy RT uygulanan olgularda

29

yanıt %69 iken 4 Gy RT uygulananlarda %44’e düşmüş ve fark istatistiksel olarak

anlamlı (p<0.001) kabul edilmiştir.59

Rasmusson ve arkadaşlarının meme ca. kemik metastazı tanılı olgulara yönelik

10x3 Gy ve 3x5 Gy randomize radyoterapi çalışmasında palyasyon oranları sırasıyla

%67-%74 olarak bulunmuş, sosyal ve ekonomik açıdan 3x5 Gy RT’nin üstün olduğu

kabul edilmiştir.60 Benzer olarak yapılan çok sayıda retrospektif ve prospektif çalışmada

ağrı yanıtında doza bağlı anlamlı farkların bulunmamasına karşın, Blitzer’in 1985

yılında yayınladığı “Radiation Therapy Oncology Group” (RTOG) reanalizinde,

Arcangeli ve arkadaşlarının 1989 yılında yayınladığı non-randomize çalışmada 40 Gy

üzerinde uygulanan fraksiyone radyoterapi dozlarının daha efektif olduğu

bildirilmiştir.48,58

T. Delosier’nin 245 kemik metastazı alanında yaptığı retrospektif çalışmasında

2x6.5-7 Gy, 10x3 Gy ve 20x2 Gy verilen hasta gruplarında kısa dönemli tedavi

görenlerde % 80, uzun süreli tedavi gören grupta %95 cevap oranı elde edilmiştir. Bu

sonuçlar istatistiki açıdan farksız bulunmuştur.61

Hendrikson ve arkadaşlarının 86 hastalık prospektif çalışmalarında 1x9 Gy, 2x6

Gy, 5x3 Gy, 10x2 Gy, 10x4 Gy ve 10x3 Gy’lik farklı fraksiyonlar kullanılmış ve cevap

oranları arsında fark bulunamamıştır.62

J.M.A. De Long 63 hastadaki 88 lokalizasyonu iki gruba randomize etmiş; ilk

gruba 15x2 Gy, ikinci gruba tedavi alanı ve özellikleri göz önünde tutularak ; vertebra,

pelvis ve femura 10x3 Gy, sakrum, humerus ve diğer uzun kemiklere 5x4 Gy vermişitr.

Gerek tedavi sonu , gerekse de uzun süreli izlemede alınan cevap oranları % 68 ve % 71

olup arada anlamlı fark yoktur.63

E. Lindegaard Madsen’in randomize çalışmasında 6x4 Gy ve 2x10 Gy gibi iki

fraklı şemada toplam 57 hastada kullanılmıştır. Cevap oranları her iki grupta % 48’dir.64

P.Price ve J.R.Yarnold’ un prospektif randomize çalışmasında Royal Mardsen’

da 1982 ve 1984 yılları arasında kemik metastazı nedeni ile tedavi gören 288 kanser

hastası 1x8 Gy ve 10x3 Gy’lik iki fraksiyonla tedavi edilmiştir. 140 hastaya 1x8 Gy,

148 hastaya 10x3 Gy uygulanmıştır. Her iki grup arasında elde edilen ağrı palyasyon

oranlarında fark yoktur. Tedavi edilen olgular arasında en iyi sonuçlar meme kanserinin

kemik metastazlarında elde edilmiştir.65

30

Ağrılı kemik metastazları nedeniyle randomize radyoterapi protokolüne dahil

ettiğimiz olguların tedavi sonrası 30.gün palyasyon değerlendirmeleri yapılmış ve

bulunan değerler 1x800 cGy, 5x400 cGy, 10x300 cGy doz-fraksiyon şemalarına göre

kendi aralarında karşılaştırılmıştır. Elde edilen palyasyon oranları değerlendirildiğinde

minimal, parsiyel ve tam palyasyon oranları 1x800 cGy RT uygulanan olgularda

sırasıyla %9.0, %72.7, %18.2 bulunmuş, 5x400 cGy RT uygulanan olgularda %0.0,

%55.6, %44.4 bulunmuş, 10x300 cGy RT uygulanan olgularda %11.1, %33.3, %55.6

bulunmuş olup minimal palyasyon oranları gözardı edildiğinde esas hedef olan güçlü

ağrı palyasyonu (%80 ve üzeri) oranları sırasıyla 1x800 cGy RT uygulanan olgularda

%90.9, 5x400 cGy RT uygulanan olgularda %100, 10x300 cGy RT uygulanan

olgularda %88.9 olarak gerçekleşmiştir.

31

6. SONUÇ VE ÖNERİLER

Eksternal radyoterapi, yüksek palyasyon oranları, kısa süreli uygulama, yan

etkilerinin az ve yeniden uygulama imkanının olması nedeniyle kemik metastazlarının

palyatif tedavisinde kullanılan en önemli tedavi modalitesidir.

Amaç hastanın yaşamını büyük ölçüde etkileyen ve yaşam kalitesini düşüren

ağrının giderilmesinin yanısıra, ağrısız yaşam süresini arttırmak, patolojik kırık ve kord

kompresyon riskini azaltmaktır. Bu amaçla 3 ayrı doz-fraksiyon şemasına göre hastalar

randomize edilmiş ve çalışmamızda aşağıda belirtilen sonuçlara varılmıştır.

1-Kemik metastazlarında palyatif amaçla kullanılan eksternal radyoterapinin

bugüne kadar yapılan çalışmalarda bildirilen %70-80 palyasyon oranı çalışmamızda da

benzer şekilde parsiyel ve tam palyasyon oranları açısından değerlendirildiğinde %89.9

olarak bulunmuştur.

2-Randomizasyon kollarından 10x300 cGy uygulanan gurupta elde edilen tam

palyasyon oranı %55.6 ile en yüksek değer olmakla birlikte her üç gurupta da tedavi

öncesi ve tedavi sonrası ağrı ve analjezik skorları ortalamaları arasında istatistiksel bir

fark saptanamamıştır. Bu nedenle beklenen yaşam süresi kısa, genel durumu bozuk,

immobil ve tedavi edilecek metastatik bölgesi anatomik olarak uygun olan olgularda

hastayı gereğinden fazla yormayacak, görevli personelin iş yükünü ve ekonomik

maliyeti arttırmayacak kısa tedavi şemalarının (1x800 cGy - 5x400 cGy) kullanılması

uygun bulunmuştur.

32

7.KAYNAKLAR

1. Coleman R. Incidence and distribution of bone metastases.In: Diel I J,Kaufmann M, Bastert G, Eds.

Metastatic Bone Disease, Berlin: Springer-Verlag Limited, 1994: 20-31. 2. Schocker J D , Brady L W. Radiation therapy for bone metastases. Clinical Orthopedics and

Related Research, 1982; 169: 38-43. 3. Martin M M , Thomas D F. Treatmant of metastatic cancer of bone.In:DeVita V T, Helman S,

Rosenberg S A, Eds. Cancer, Principles and Practice of Oncology, Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1993: 2225-2246.

4. Scheid V, Buzdor A V , Smith T L , Hortobagyı G N. Clinical course of breast cancer patient with

osseous metastases treated with combination chemotherapy. Cancer, 1986; 58:2589-2593. 5. Bonarigo B C, Rubin P. Nonunion of pathologic fracture after radiation therapy. Radiology ,1967;

88: 889-898. 6. Namer M . Clinical consequences of osteolytic bone metastases. Bone 1991; 12 (1):7-8. 7. Özbarlas S, Ege A, Demirtaş M, Sağlık Y. Metastatik kemik tümörleri. Türk Hematoloji Onkoloji

Dergisi, 1993; 3 (1):22-26. 8. Blitzer P H. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symtomatic osseous metastases.

Cancer, 1985; 55: 1468-1472. 9. Chisholm G D, Rana A, Howard G C W. Management options for painful carcinoma of the

prostat. Seminars in Oncology, 1993; 20:34-37. 10. Clavel M. Management of breast cancer with bone metastases. Bone, 1991; 12: 11-12. 11. Douglas P, Rossier P, Mirimanoff R-O, Coucke P A. Third-body irradiation as an effective

palliative treatment for painful multipl bone metastases resistant to chemo or hormonal treatment. Radiotherapy and Oncology, 1993;28: 76-78.

12. Epstein L M, Stewart B H, Antunez A R. Half and total body radiation for carcinoma of the

prostat. The Journal of Urology,1979; 122: 330-332. 13. Garmatis C J , Chu F C H .The effectiveness of radiation therapy in thereatment of bone metastases

from breast cancer. Radiology, 1978; 126: 235-237. 14. Richards M A. Magnetic Resonance Imaging. In: Rubens R D, Fogelman I, Eds. Bone Metastases

Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 83-97.

33

15. Springfield D S. Mechanisms of metastases.Clinical Orthopedics and Related Research ,1982; 169:

14-19. 16. Boyce B F. Normal bone remodelling and its distruption in metastatic bone disease. In: Rubens R D,

Fogelman I, Eds. Bone Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 11-30.

17. Rubens R D: The nature of metastatic bone disease. In: Rubens R D, Fogelman I, Eds. Bone

Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 1-9. 18. Sim F H , Pritchard D J. Metastatic disease in the upper extremity.Clinical Orthophedics and

Related Research, 1982; 169: 82-93. 19. Batson O V. The vertebral vein system.In: Weiss L, Gilbert H A, Eds. Bone Metastasis,

Massachusetts: Boston Hall, 1981: 21-48. 20. Gullıno P M, Lıotta L A. Cell shedding by tumors. In: Weiss L, Gilbert H A, Eds. Bone Metastasis,

Massachusetts: Boston Hall, 1981: 11-20. 21. Onuıgbo W I B. Historical concepts of cancer metastases with special reference to bone. In: Weiss

L, Gilbert H A, Eds. Bone Metastases, Massachusetts: Boston Hall, 1981: 1-10. 22. Coman D R, De Long R P. Role of vertebral venous system in metastasis of cancer to spinal

columna, Cancer, 1951; 4: 610-61 23. Fogelman l, McKillog J H . The bone scan in metastatic disease. In: Rubens R D, Fogelman I, Eds.

Bone Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 31-61. 24. Willis R A. The spread of tumors in the human body. 3th. edition, London: Butterworth, 1973: 3-7. 25. Garrett I R. Bone destruction in cancer. Seminars in Oncology, 1993; 20: 4 -9. 26. Mundy G R. Mechanism of osteolytic bone destruction. Bone ,1991; 12: 1-6. Namer M . Clinical

consequences of osteolytic bone metastases. Bone 1991; 12 (1):7-8. 27. Erdine S. Kanser ağrısı kontrolünde genel yaklaşımlar.In Edirne S, Eds. Kanserde Palyatif Bakım.

İstanbul: Erkim İlaç Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi, 1993: 31-39. 28. Daut R L, Cleeland C S. The prevalence and severity of pain in cancer. Cancer 1982; 50: 1913-

1918.

34

29. Ventafridda V. Guest editorial; continuing care: a major issue in cancer pain management. Pain, 1989; 36: 137-143.

30. Galasko C S B . The role of the orthopedic surgeon in the treatment of skletal metastases. In: Rubens

R D, Fogelman I, Eds. Bone Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 207-222.

31. Galasko C S B . Skeletal metastases. Clinical Orthopedics and Related Research, 1986; 210: 18-30. 32. Rankin S. Radiology.In: Rubens R D, Fogelman I, Eds. Bone Metastases Diagnoses and Treatment,

London: Springer-Verlag Limited, 1991: 63-82. 33. Citrin D L, Hougen C, Zweibe W. The use of serial bone scans in asseing response of bone

metastases to systemic treatment. Cancer,1981; 47: 680-685. 34. Powles T . Kanserin neden olduğu osteolizis tedavisinde yeni yaklaşım. Erkim ilaç sanayi ve ticaret

ltd. şirketinin klodranat tercümesi. London:Mediq Limited 1990; 3-35. 35. Gilbert H A , Kagan A R , Nussbaum H , Rao A R. Evaluation of radiation therapy for bone

metastases: Pain relief and quality of life. Am J Roentgenol 1977; 129: 1095-1096. 36. Ralston S H. Pathogenesis and management of cancer-associated hypercalcaemia.In:Rubens R D,

Fogelman I, Eds. Bone Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 149-169.

37. Bhardwaj S, Holland J F. Chemotherapy of metastatic cancer in bone. Clinical orthopedics and

related research, 1982; 169: 28-37. 38. Dinçtürk C, Cengiz Ö, Özer M, Tarcan E. Metastazlı veya lokorejional nüks tespit edilen meme

kanserli hastalarda üçlü kombinasyon kemoterapisi ile alınan sonuçlar. Ulusal Cerahi Kongresi. (Bildiri Özet Kitabı, No: 185), 1986.

39. Kane R D et al. Multiple-drug chemoteraphy regimen for patients with hormonally unresponsive

carcinoma of the prostate. J Urol. 1997; 117: 467-471. 40. Harrington K D. The management of malignant pathologic fractures. In: Weiss L, Gilbert H A, Eds.

Bone metastases, Massachusetts: Boston Hall, 1981: 370-387. 41. Volkert W A, Goeckeler W F, Ehrhart G J. Therapeutic radionuclides production and decay

property considerations. J. Nucl. Med,1991; 32; 174-185. 42. Groot M T, Boeken K C G, Pelger R C, Uyl-de Groot C A. Cost of prostate cancer,metastatic to

the bone,in the Netherlands. Eur Urol , 2003; 43:226-232.

35

43. Dearnaley D P, Sydes M R. Preliminary evidence that oral clodronate delays symtomatic progression of bone metastases from prostate cancer:first results of the MRC Pr05 trial. Proc Am Soc Clin Oncol. 2001; 20:174.

44. Ernst D S ,Tannock I F ,Venner P M. Randomized placebo controlled trial of

mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone alone in patients with hormone refractory prostate cancer (HRPC) and pain:National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study. Proc Am Soc Clin Oncol, 2002; 21:177.

45. Lipton A, Small E, Saad F. The new bisphosphonate, Zometa (zolendronik acid),decreases skeletal

complications in both osteolitic and osteoblastic lesions:a comparison to pamidronate. Cancer Invest, 2002; 20:45-54.

46. Green J R, Müller K, Jaeggi K A. Preclinical pharmacology of CGB 42 446,a

new,potent,heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res, 1994; 9:745-751. 47. Corey E, Brown L G, Quinn J E. Zolendronic acid exhibits inhibitory effects on osteoblastic and

osteolytic metastases of prostate cancer. Clin Cancer Res, 2003; 9:295-306. 48. Saad F, Gleason D M, Murray R. A randomized,placebo-controlled trial of zolendronic acid in

patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst, 2002; 94:1458-1468.

49. Smith M R , Eastham J, Gleason D M, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Randomized

controlled trial of zolendronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol, 2003; 169:2008-2012.

50. Malawer M M, Delaney T F. Treatmant of metastatic cancer to bone.In: DeVita V T, Helman

S,Rosenberg S A, Eds. Cancer, Principles and Practice of Oncology, Philadelphia: J.B. Lippincott Company, 1989: 2298-2317.

51. Wang C C. Management of patients with incurable cancer by palliative radiation therapy. In: Wang

C C, Eds. Clinical Radiation Oncology, Massachusetts Liitleton: PSG Publishing Company, 1988: 453-456.

52. Tong D, Gillick L, Hendrickson F R. The palliation of symptomatic osseous metastases. Final

Results of the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer, 1982; 50: 893-899.61. 53. Kagan A R. Radiation therapy in palliative cancer management. In: Perez C A, Brady L W, Eds.

Principles and Practice of Radiation Oncology. Philadelphia: J.B. Lippincot Company, 1992: 1495-1508.

54. Mink J. Percutaneus bone biopsy in the patient with known or suspected osseous metastases.

Radilogy,1986; 161-191.

36

55. Leeson M C, Makley J T, Carter J R. Metastatic disease distal to the elbow and knee. Clin Ortoph,1986; 206: 94-99.

56. Allen K L, Johnson T W, Hibbs G G. Effective bone radiation as related to various traetment

regimens. Cancer ,1976; 37: 984-987 57. Lütolf U M, Huguenin P, Glanzmann C. Palliative radiotherapy of bone metastases.In: Diel I J,

Kaufmann M, Bastert G, Eds. Metastatic Bone Disease, Berlin: Springer-Verlag Limited, 1994: 127-133.

58. Hoskin P J. Radiotherapy in the management of bone metastases. In: Rubens R D, Fogelman I, Eds.

Bone Metastases Diagnoses and Treatment, London: Springer-Verlag Limited, 1991: 171-185. 59. Price P ,Hoskin P J , Easton D. A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the

treatment of metastatic bone pain. Radiotherapy and Oncology, 1992; 23: 74-78. 60. Rasmusson B , Vejborg I, Jensen A B . Irradiation of bone metastases in breast cancer patients: a

randomized study with l year follow up. Radiotherapy and Oncology, 1995; 34: 179-184. 61. Delozier T. Radiotherapie palliative des metastases osseuses; J Eur Radiother, 1984; 2: 99-104. 62. Hendrickson F R, Shehata W M, Kirchner A B. Radiotion therapy for osseous metastases. Int J

Radiat Oncol Biol Phys, 1976; 1:275-278. 63. DeJong J M A. Radiotherapy for bone metastases. J Eur Radiother , 1981; 2: 123-126. 64. Vicky S J F, Buzdor A V, Smith T L, Hortobagy G N. Clinical Course of Breast Cancer Patients

with Osseus Metastases Treated with Commination Chemotherapy. Cancer , 1986; 58: 2589-2593. 65. Easton D ,Price P, Hoskin P J , Austin D, Palmer S G,Yarnold J R. Prospective randomised trial

of single and multifraction radiotherapy schedules in the treatment of painfulbony metastases. Radiotherapy and Oncology, 1986; 6: 247-255.

37

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Zeki Akça

Doğum Tarihi ve Yeri : 01.02.1973 / Tarsus

Medeni Durumu : Evli

Adres : Selahattin Eyyübi Mh. 49 Sk. N.56

K.1/1 Yüreğir –Adana

Telefon : 0535- 947 36 56

E-mail : zekiakca@hotmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Görev Yeri : Saray Sağlık Ocağı /Yunak-Konya

Çavuş Sağlık Ocağı/ Hüyük-Konya

Dernek Üyelikleri : Türk Tabipleri Birliği

Yabancı Dil : İngilizce

38