AKCİĞERE METASTAZ YAPAN TÜMÖRLERE KLİNİK YAKLAŞIM

Prof.Dr.Bahar KURTAbant İzzet Baysal Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları AD,Bolu

Erken tanı, cerrahi teknikler, genel hasta bakımı, lokal ve

sistemik tedavilerdeki gelişmelere rağmen kanserden ölümlerin çoğu, konvansiyonel

tedavilere dirençli olan metastazlara bağlı oluşmaktadır.

Metastazların sıklığı ve sayısı primer tümörün süresi ve biyolojik davranışına göre değişir.

Pulmoner metastaz varlığı primer hastalığın seyrini etkilemeyebilir.

1965’ den önce pulmoner metastazlı hastaların 6 aylık sağ kalımı yaklaşık %50

Günümüzde pulmoner metastazlı hastaların 5 yıllık sağ kalımı yaklaşık %30

Otopsi çalışmaları akciğer metastazlarının klinik önemini abartılı algılamamıza neden olur.

Otopsi çalışmalarında, kanser nedeniyle

kaybedilen hastaların yaklaşık %20-50 ‘sinde akciğer metastazı Bunların bir bölümünde metastaz sadece akciğerlere

sınırlı (sarkom, renal cell ca ve baş-boyun kanseri vb) Bazı tümörler birden fazla organa metastaza eğilimli

(meme,melanom,kolorektal vb)

Pulmoner metastazlar senkron veya metakron olabilir. Baş boyun kanserlerinde(squamoz cell ca SCC)

pulmoner metastaz görülme sıklığı % 66 Senkron tümör tanısı % 4.5 Metakron tümör tanısı %95.5 .Bu hastalarda 2.primer

akciğer squamoz cell karsinom (SCC) gelişme riski çok yüksektir .

Genetik analiz bu ayırımda yetersiz SCC hikayesi olan bir hastada primer/ metastaz ayırt

etmede kriterler(en az 2 kriter olmalı) ;primer tümörün ileri evre olması, periferik lokaizasyon, akciğerde multipl lezyonlar ve DFI (hastalıksız interval) < 36 ay

Annals of Surgical Oncology 2008;15(10):2915-26.

AKCİĞERE EN SIK METASTAZ YAPAN TÜMÖRLER

Mesane ca Meme ca Akciğer ca Kolon ca Nöroblastoma Prostat ca Sarkomlar Wilm’s tümörü Baş-boyun kanserleri

Herhangi bir tümör de akciğere metastaz yapabilir..

PRİMER MALİGN BİR TÜMÖRÜN AKCİĞERE OLAN METASTAZLARI

Diğer sistemik metastazlar içinde özel bir yer tutar

Diğer organ metastazlarına göre cerrahi tedavi yöntemlerine daha yatkın bir klinik davranış sergilerAkciğerlere olan sınırlı metastazlara tedavi

edilemez gözüyle bakılmamaktadır.

AKCİĞER METASTAZLARI NASIL OLUŞUR?

Tümör embolizasyonu

Hematojen yayımLenfatik yayılımİntrabronşiyal yayılım Komşuluk yoluyla

PULMONER METASTAZLARIN BİYOLOJİK DAVRANIŞI

Tümöre özgü faktörler Angiogenez Endotele adhezyon Proteaz üretimi Medyatör/immün faktörler

Organa ve kişiye özgü faktörler Permissif faktörler Defansif faktörler

Tümör hücresi adhezyonu,invazyonu ve büyümesi

Tümörün biyolojik yapısı ile organizmanın buna karşı oluşturduğu direnç, yayılımın şeklini, metastazın yerleşim yeri ve genişliğini belirler.

İNVAZYON ve METASTAZ BİYOLOJİSİ

Metastatik olay 2 basamakta incelenir.

• 1) Ekstraselüler matriks invazyonu • 2) Vasküler yayılım ve tümör

hücresinin göçü.

VASKÜLER YAYILIM

• Dolaşımda tm hücreleri kümeler halinde agregat yapar,

• Platelet-tümör adezyonu yayılımı artırır.

• Tm embolisinin ekstravazasyonu endotele invazyon ile ilişkilidir.

• Bazal membran yıkımı

Prognostic indeks expression of Cyclin-D1,cerB-2 ve VEGF ;metastases vs corresponding primary cancers and metastatic vs non-metastatic adenocarcinomas.

52 Adenokanserli hasta ,operasyon materyelinde immünhistokimyasal ve morfometrik analiz

Cyclin-D1,cerB-2 ve VEGF ekspresyonu (prognostik indeks) metastatik kanserlerde sağkalımın önemli belirteci

Metastatik ve non-metastatik tümörlerde farklı hücre profilleri kanserlerin invaziv ve non-invaziv davranışlarını sergilemede etkili

Prognostik indeks yüksekliği cerrahi operasyon sonrası adjuvan kemeoterapi için rehber oluşturabilir.

Histol Histopathol

2008Aug;23(8):987-93.

HEMATOJEN YAYILIM

Neovaskülarizasyon Primer organda vasküler invazyon Venöz sisteme invazyon Mikroembolizasyon ile pulmoner kapillerlere

ulaşma Pulmoner kapiller endotele yapışma ve

invazyon

Malign tümörlerin çoğunda, neoplastik hücreler hemen yakınlarındaki efferent dolaşıma karışır ve karıştıkları ilk kapiller yatakta tutulurlar.

Venöz drenajı portal sisteme olanlar hariç, diğer tüm yapıların primer tümörlerinde bu ilk kapiller yatak akciğerlerde bulunur.

Pulmoner metastazlar çoğunlukla multipl, bilateral ve periferik yerleşimli(otopside % 82-92 periferik yerleşim)

EN SIK HEMATOJEN YAYILIM YAPAN TÜMÖRLER

Sarkomlar Renal hücreli ca Gestasyonel trofoblastik tümörler Tiroid ca Meme ca Akciğer ca

LENFOJEN YAYILIM

Primer tümör vasküler invazyona benzer şekilde lenfatik kanalları tutar.

Primer lezyona yakın tutulmuş lenf bezlerinden büyük lenfatik kanallara geçen tümör hücreleri

Torasik duktus SVC Pulmoner vasküler yatak

En sık lenfojen yayılım yapan En sık lenfojen yayılım yapan tümörlertümörler

• Germ hücreli tümörler• Testiküler karsinom• Meme ca• Lenfomalar• Akciğer ca• Adenokanserler• Mide,kolon,pankreas• Prostat

Yaygın mediastinal ya da hiler nodal tutulumda tümör hücrelerinin pulmoner lenfatik kanallara retrograd yayılımı (lenfanjitik yayılım)

Lenfatik dolaşım ile akciğere yayılan tümör hücreleri, çok farklı alanlarda yerleşim gösterebilir

Meme kanserindeki lenfanjitik yayılımda olduğu gibi tüm akciğeri diffüz olarak tutabilir

ENDOBRONŞİYAL METASTAZ YAPAN TÜMÖRLER (EBM)

Solid tümörlerin otopsi serilerinde %2 sıklıkta EBM Meme % 36.5

Kolorektal %15 Uterus %15 Renal cell ca %9.5 Melanom %5 Mesane %4 Histopatolojik konfirmasyon mutlaka

yapılmalı Lung Cancer

2000;28:163-70.

DİREKT İNVAZYON Göğüs duvarı tümörleri

Yumuşak doku sarkomları Primer mediastinal tümörler

TimomaLenfomaGerm hücreli tümörler

Mediasten içindeki organ tümörleriÖzefagus tümörleri

Abdominal organ tümörleriGastrik kardia tümörüKaraciğer tümörleri

Diyafragma tümörleri Retroperiton tümörleri

Sarkomlar

SEMPTOMLAR

Öykü, fizik muayene ve sigara alışkanlığının bilinmesi esastır.

Solunumsal semptomlar pulmoner metastazlı hastaların <% 25

Pulmoner metastazların geç dönemine kadar semptom olmayabilir. Erken tanıda semptomların etkisi olmaz.

SEMPTOMLAR Havayolu mukozası tutulumu *

(bronşial metastaz) Hemoptizi Öksürük Wheezing ve stridor Nefes darlığı Obstrüktif pnömoni Lober ya da segmental atelektazi

* Hekimlerin solunumsal semptomlara duyarlı olmaları gerekir ,bu tür hastalarda FOB standart bir yöntem olmadığı için EBM gözden kaçabilir.

SEMPTOMLAR Pulmoner parankimal metastaz

Lenfojen ya da hematojen Sıklıkla asemptomatik Lenfanjitik tutulumda belirgin nefes darlığı İleri evrede ve/veya plevral tutulumda

Göğüste sıkışma hissi Nefes darlığı Öksürük Yan ağrısı

SEMPTOMLAR Mediastenden direk yayılım

Göğüste baskı hissi ya da sıkışma Ses kısıklığı (inf. laringeal sinir tutulumu) Yüzde ya da üst ekstremitede ödem SVC basısına bağlı plethore

Havayolu basısına bağlı stridor Özefagus basısına bağlı disfaji Perikardiyal tutuluma bağlı göğüs ağrısı ya da

hipotansiyon

FİZİK MUAYENE

Pulmoner metastaz varlığı bazen primer tümöre yöneltir. Lenfadenopati varlığı Periferik kitle

Pulmoner metastaz şüphesi Rektal muayene Pelvik muayene Meme muayenesi

TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME

Akciğer metastazlarının araştırılması için öncelikle rutin göğüs grafileri çekilir. Plevral sıvıParankimal lezyonlar

(kalsifikasyon,kavitasyon,nodül)Obstrüktif pnömoniLober ya da segmental kollapsHiler ya da mediastinal

adenopati(melanom,seminom ve meme kanserinde daha sık)

Lenfanjitik yayılım (özellikle alt loblarda septal çizgiler)

Pnömotoraks

Direk grafide multipl pulmoner nodüller ya da lenfanjitik görünüm varlığı %70-80 metastatik tümör

Ayırıcı tanı şart Bilinen kanser tanısına rağmen diğer nedenler ekarte

edilmeli(% 15 ‘i benign) İmmünsupresyon Lenfanjitik yayılım ayırıcı tanısı yapılmalı

KKY İnterstisyel inflamatuvar patolojiler

SOLİTER PULMONER NODÜL-AYIRICI TANI

Bilinen ekstra torasik malignite olsa bile hemen metastaz kabul edilmez sigara gibi genel risk faktörünün akciğer kanserine de sebep olabileceği unutulmamalı.

• Primer tümör sarkom veya melanom ise; muhtemel metastaz

• Primer tümör baş- boyun veya meme ca ise; ikinci primer akciğer

• Primer tümör GİS veya genitoüriner kaynaklı ise; primer veya sekonder karsinom ihtimali eşit

• Oncology 1996;10:649-59. Curr Opin Pulm Med

2000;6:356-63.

MULTİPL PULMONER NODÜLLER-AYIRICI TANI

Malign nedenler Bilinen primer tümörden metastaz Yeni primer tümör, solid tümör Yeni primer tümör, lenfoma ya da lenfoproliferatif

Benign nedenler İnfeksiyöz granulomalar Piyojenik abseler Parazitik hastalık Arteriovenöz malformasyonlar Wegener granülomatozu Romatoid nodüller Sarkoidoz Benign tümörler Fırsatçı infeksiyonlar

TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME

BİLGİSAYARLI TOMOGRAFİ Metastatik lezyonların değerlendirilmesinde, göğüs

grafilerine göre daha duyarlı ,özgüllüğü daha az Benign- malign ayırımı,adenopatiler veya ilave

nodüller,lokalizasyonu ,yayılımı ve teşhis ve tedavi stratejileri

Metastazın rezeksiyonu için belirli anatomik dayanak sağlar

TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME

Spiral BT solunum hareketleri ve kardiyak pulzasyonun etkisi ile yanılma ihtimallerini ortadan kaldırdığı için standart bir yöntem olarak günümüzde BT nin yerini almıştır.

Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi ile 2-3 mm çapındaki lezyonlar belirlenebilir(özgüllük % 60-90). Pulmoner metastaz tarama ve izlemde rutin kullanımı önerilir

Lenfanjitik yayılım metastaz olabilir ancak bunların çoğu enfeksiyon ya da granülom

Hastanın yaşı, malignite öyküsü ve önceki tedavisi göz önüne alınarak akciğer metastazı tanısı konabilir.

TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME

MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME Pulmoner metastazları rutin

değerlendirmede Spiral BT ye üstünlüğü yok.

Yumuşak doku yapılarının kontrastı,iyonizan ışın içermemesi avantajları

Sagittal ve koronal görüntüleri vasküler yapı ,mediasten invazyonu, göğüs duvarı ve brakiyal pleksus değerlendirmede kısmen yardımcı

Tüm vücut 18F-florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) Kullanımı son yıllarda giderek artmakta Daha önceki grafilerin olmadığı toraks BT de şüpheli

pulmoner nodüllerde Mediastinal lenf nodlarına metastaz şüphesi Akciğere metastaz yapmış ekstratorasik primeri

bilinmeyen tümörlerde Özellikle yumuşak doku tümörlerinde tedavi sonrası

pulmoner metastaz araştırılmasında İnce iğne aspirasyon biyopsisinde(FNA)

pnömotoraks riski nedeniyle non-invaziv olarak pulmoner nodülün malign-benign ayırımı için PET/BT den yararlanılabilir

<1cm veya aktif inflamatuar /infektif lezyonlarda yanlış tanı

PET/BT ekstratorasik metastazlar veya rekürrenslerde kullanımı uygun.

TANI-RADYOLOJİK DEĞERLENDİRME

DİĞER GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ

İodine 131 sintigrafisi

SPECT(single photon emission computed tomography)

Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi

TANISAL YÖNTEMLER

Yüksek riskli hastalarda, soliter lezyonlarda transtorasik ince iğne yada video- assisted torakoskopik cerrahi (VATS) ile tanı ve evreleme yapılabilir.

Endobronşial tutulum bulguları var ise periferik lezyonlarda çok etkin olmamakla beraber fleksibl fiberoptik bronkoskopi ile doku tanısı,lenfanjitik yayılımda transbronşial biyopsi ve BAL

TANISAL YÖNTEMLER

Akciğere lenfanjitik yayılım sonucu diffüz infiltratif görünüm oluşturmuş kanserlerde de enfeksiyonu dışlayabilmek için akciğer biyopsisi

Özellikle subplevral lokalizasyonlu ve birden fazla nodüllerde (2-3 mm lik dahil) torakotomi sırasında intraoperatif manuel palpasyon altın standart

YENİ GELİŞMELER-Görüntüleme teknikleri

Single veya multiple monoklonal antikorlar radyonüklidlerle kombinasyonları

İndium 111 ile işaretli görüntüleme; prostat kanseri

İndium 111-antiTAG-72 ;kolorektal ve over metastazları

3-Dimensional reconstruction (sanal bronkoskopi)

A SURVEY OF CURRENT PRACTİCE AMONGST MEMBERS OF THE EUROPEAN SOCİETY OF THORACİC SURGEONS Kasım 2006-Ocak 2007 Anket sorularını yanıtlayan Göğüs Cerrahı sayısı 146 % 52.1 ‘i pulmoner metastezektomi kararını mültidipliner

toplantıda vermişler Tanı ve tedavi kararı için % 49’u konvansiyonel BT,% 51 ‘i

spiral BT istemişler Preoperatif PET/BT yi ise %44.5’i genellikle %29.5 ‘u bazen %26’ sı nadiren/ hiç Tümör belirteçlerini (alfa feto protein, CEA vb) primer tümör

histolojine göre % 33.6 sı sistematik olarak ,% 30.8’i ise genellikle kullanmışlar

Post op takiplerini % 22.6 ‘sı daima kendilerinin yaptıklarını,%29.5 zaman zaman kendilerinin , kalanı ise hastalarını medikal onkolojiye refere etmişler

J Thorac Oncol 2008;3:1257-66

A SURVEY OF CURRENT PRACTİCE AMONGST MEMBERS OF THE EUROPEAN SOCİETY OF THORACİC SURGEONS (ESTS)

Post operatif takiplerde konvansiyonel / spiral BT kullanımı %100

PET/BT’ nin kullanımı % 36.4 Tümör belirteçlerinin kullanımı % 68.2 BT ile takip aralıkları 6-12 ay

J Thorac Oncol 2008;3:1257-66

108 kolorektal kanserli hasta ,küratif rezeksiyon sonrası ,mültidisipliner takip

Hastaların minumum takip süresi 3 yıl Ortalama 6 aylık aralarla periyodik

muayene,Akciğer grafisi,tümör belirteçleri ve batın USG, postop 1 -3-5.yıl larda kolonoskopi

Acta Chir Belg 2008 ;108(1):88-92.

MESAJLAR

Pulmoner metastazların mekanizmalarının daha iyi anlaşılması

Genetik harita,biyolojik belirteçler ve görüntüleme tekniklerinin gelişmesi(PET/BT)

Hücrelerin malin transformasyonunun gelişmesi hatta lokal yada metastatik hastalık olmasına yol açan çevresel ve genetik etkileşimlerin üstesinden gelebilmek

MESAJLAR

Ayrıca konak-tümör ilişkisinin daha detaylı ortaya konması ile birlikte yeni tedavi hedefleri olarak terapötik tedaviden önleyici tedaviye geçişe odaklanma

Pulmoner metastazlara yaklaşımda içlerinde göğüs hastalıkları, onkoloji, göğüs cerrahisi ve radyoloji uzmanlarının bulunduğu mültidisipliner yaklaşım