Apresentação do PowerPointcbsflab.com/wp-content/uploads/2017/03/alteracoes-cromossomicas-2… · ~10% das doenças mendelianas são ligadas ... FREQÜÊNCIAS DAS PRINCIPAIS ANOMALIAS

Cromossomos sexuais• Cromossomos sexuais desempenham um papel determinante na

especificação sexual primária (formação das gônadas)

• Genes localizados em ambos cromossomos sexuais e autossomos estão envolvidos na determinação e diferenciação sexual

Profa. Dra. Viviane Nogaroto

Cromossomo Y

• Meiose masculina: X e Y emparelham-se pelos segmentos terminais de seus braços curtos (Xp e Yp) recombinação

• Regiões pseudoautossômicas:

-Locais dos cromossomos X e Y praticamente idênticas entre si e sofrem recombinação como autossomos

• MSY (male specific region): 95% do Y

MSY


Micrografia eletrônica:

Pareamento entre os cromossomos X e Y por suas

regiões pseudoautossômicas (extremidades do braço

curto) na prófase I da meiose I

Y X


Cromossomo Y

• Pobre em genes: ~ 50 genes

• Funções importantes relacionadas ao desenvolvimento gonadal


Determinação sexual:

•6ª semana de desenvolvimento: migração das células germinativas para

saliências genitais para formação das

gônadas

Cromossomo Y ausente: ovário

Cromossomo Y presente: testículos

Rota ovariana é seguida a menos que um

gene TDF (fator testículo-determinate)

como SRY (região determinante do sexo

em Y) ligado ao Y ajam como um

interruptor desvia desenvolvimento

para rota masculina


• Meiose masculina: Cromossomos X e Y recombinam as regiões

pseudoautossômicas (extremidades dos cromossomos)

• Recombinação fora desta região (1/20.000 nascimentos):

- Homens XX (46,XX): fenótipo masculino – alguma sequência do Y (SRY) translocado para o braço X

características: infertilidade, geralmente com genitália externa normal, 10-20% com ambiguidade genital

- Mulheres XY (46, XY): fenótipo feminino – perdeu SRY

características: infertilidade, gônada indiferenciada (não forma ovário ou testículo)

Perda de SRYGanho de SRY

• 1.098 genes (4% genes humanos)-Apesar do pequeno conteúdo gênico,

~10% das doenças mendelianas são ligadas

ao X (mais de 300 doenças) → “destaque

na Genética Médica”

Importância na FUNÇÃO

CEREBRAL

⇩Acúmulo de genes relacionados

com a neurocognição

⇩40% dos genes se expressam no

CÉREBRO

Cromossomo X


Cromossomo X• Aneuploidia do X entre as anormalidades citogenéticas mais

comuns

• Inativação do Cromossomo X:

-células somáticas de mulheres normais: um dos cromossomos Xinativado no início do desenvolvimento (Corpúsculo de Barr) iguala a expressão de genes do X nos 2 sexos (compensação dedose)

-escolha aleatória de qual X será inativo (algumas células expressam Xherdados do pai e outras X herdados da mãe)

-curiosidade: antigamente a contagem dos corpúsculos foi usada como meio de avaliar o n°de cromossomos X para comprovação do sexo em atletas

• Inativação não-aleatória: inativação preferencial do X anormal -seleçãomenor impacto no fenótipo


Devido à inativação do X, toda mulher é um mosaico de linhagens

celulares com diferentes cromossomos X ativos



Centro de inativação do X• Cromossomos X inativados: descoberto centro de inativação do X

(braço Xq) contém gene XIST ativo (silencioso no X ativo)

• Produto do gene é um mRNA que permanece em associação com X inativo modificação na conformação da cromatina torna o cromossomo heterocromático, inativando a maioria de seus genes

75% genes estão permanentemente silenciados

25% dos genes escapam à inativação

15% produzem proteínas em níveis mais elevados em mulheres do que em homens


MOSAICISMO• Não-disjunção das cromátides irmãs nas primeiras divisões mitóticas (após

formação do zigoto)

• Mosaico de células: presença de 2 ou mais linhagens celulares diferentes no mesmo indivíduo (2 ou mais cariótipos)

• Eventos pós-zigóticos

• Causa desconhecida

• Até 2% dos indivíduos com Down são mosaico

Ex: zigoto com 2 células se divide em 4 células

2 cromátides de um cromossomo 21 não se separam na anáfase mitótica de

um zigoto inicial

46 cromossomos 46 cromossomos 45 cromossomos

(monossomia do 21)

47 cromossomos

(trissomia do 21)

Cariótipo 46/47,+21


QUIMERISMO• Raro em humanos: ~40 casos

• Presença de 2 ou mais populações de células geneticamente distintas emum único indivíduo teve origem em zigotos diferentes

• 2 óvulos fecundados por 2 espermatozoides se fundem antes do 4° dia degestação mistura informações genéticas sem que o indivíduo sofragrandes mutações

- se a fusão ocorrer após o 4° dia: gêmeos siameses (xifópagos)

• Quimera dispérmica: 2 zigotos de sexos diferentes que se fundem embrião quimérico pode desenvolver indivíduo com hermafroditismoverdadeiro (cariótipo XX XY)

• Apresenta ovários e testículos / órgãos genitais externos masculinos e femininos(ambiguidade genital)


Alterações Cromossômicas Numéricas:Aneuploidias envolvendo alossomos

Aneuploidia de cromossomos sexuais:

Possuir números errôneos de cromossomos sexuais é muito menos prejudicial do queter números errôneos de autossomos.

•Síndrome de Turner•Síndrome de Klinefelter•Triplo X•XYY


Síndrome de Turner, Monossomia do X (45, X)

Apesar do desenvolvimento do ovócito necessitar de apenas um cromossomo X, a

sua manutenção requer os 2 na ausência de um segundo cromossomo X,

ovócitos se degeneram e ovários se atrofiam

Cromossomo X contém muitos locus que não sofrem

inativação manutenção ovários e fertilidade

Monossomia do X (44A +X0)= 45

(1 a cada 2000 mulheres)

•Normalmente de ocorrência esporádica

•Sexo feminino

•Ausência de corpúsculo de Barr

•Baixa estatura

•Ausência de mamas, Genitália infantil

•Inteligência normal

•Ausência de menstruação, útero pequeno

•Esterilidade

•Pescoço alado

•Hipoplasia do lado esquerdo do coração

•Geralmente, função intelectual preservada

(leve deficiência)

•Alto índice de abortos (99% dos fetos

morrem antes do nascimento)


•Reconhecidas ao nascimento por suas

características fenotípicas distintas

•Pescoço alado

•Linfedema de mãos e pés (acúmulo de

fluído linfático)

•Tórax amplo (mamas espaçadas)

•Hipoplasia de unhas (Unhas

hiperconvexas)

• Implantação baixa cabelos

•Complicações posteriores: osteoporose,

Deficiência auditiva (defeito na forma da

cóclea – não ouvem algumas frequências

de som), Hipertensão, Estrabismo

•Tamanho reduzido dos dentes

permanentes → genes do cromossomo X

influenciam o tamanho das coroas

dentárias

TRATAMENTO: hormônios de crescimento, estrogênio e progesterona (desenvolvimento de características sexuais secundárias)


Síndrome de Klinefelter, (47, XXY)


EXEMPLO: Síndrome de Klinefelter


Síndrome de Klinefelter , Trissomia do 23 (44A + XXY)= 47

(1:1000 homens nascidos vivos, 1:2000 nascimentos totais, 1:300 abortos espontâneos)

•Indivíduos masculinos

•Presença de 1 corpúsculo de Barr

•Altos, magros com membros alongados

•Leve debilidade mental

•Testículos pequenos e atrofiados: características sexuais

secundárias não se desenvolvem

•Ginecomastia: risco grande de câncer de mama nestes pacientes

•Dorso e tórax estreitos

•Esterilidade (devido ao não desenvolvimento correto das

células germinativas)

•Genitália infantil

•Distribuição feminina de gordura corporal

•Dentes permanentes maiores do que o tamanho normal

•40-50% dos homens com klinefelter não apresentam

características físicas perceptíveis


Síndrome de Klinefelter


Aborto em Turner

Ginecomastia (XXY)

Aborto em Patau

Ginecomastia (XXY)

Turner (X0)


Fenda palatina Lábio leporino

Cíclope humanoLábio leporino/Fenda palatina


Síndrome do Triplo X, (47, XXX)

Não há anormalidades fenotípicas (Multi-X)


Trissomia do X (47,XXX)

• 1:1000 nascimentos femininos

• 2 cromossomos X inativados

• Estatura maior que Turner

• Fenotipicamente normais, muitas vezes não são

diagnosticadas

• Geralmente férteis (algumas apresentam problemas)

• 70% problemas de aprendizagem

• Sofre influência da idade materna avançada

Cada cromossomo adicional adiciona

anomalias físicas e aumento do retardo

mental.


Síndrome do duplo Y (47, XYY)

Meninos um pouco mais altos, no entanto proporcionais;

Leve perda de QI (10-15 pontos).


Síndrome do duplo Y (47, XYY)• 1:1.000 nascimentos

• > 1% dos espermas de homens normais

contém 2 cromossomos Y

• Características clínicas

• Alta estatura

• Distúrbio de linguagem e/ou coordenação

• Geralmente, com inteligência normal,

alguns com retardo mental leve

• Desenvolvimento gonadal normal

• Fenótipo normal

• Problemas comportamentais maiores do que

os normaisGêmeos. O menor tem cromossomo XY

normal e o mais alto tem cromossomo

XYY.


FREQÜÊNCIAS DAS PRINCIPAIS ANOMALIAS

CROMOSSÔMICAS NA ESPÉCIE HUMANA

• Síndrome de Turner - 1 : 5000 mulheres

• Síndrome de Klinefelter - 1 : 1000 homens

• Síndrome do triplo X - 1 : 1000 nascimentos

• Síndrome do duplo Y - 1 : 1000 nascimentos

• Síndrome de Edwards - 1 : 7500 nascimentos

• Síndrome de Patau - 1 : 22700 nascimentos

•Síndrome de Down - 1:800 nascimentos


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