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Slides de Genética
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Dr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo RaskinDr. Salmo Raskin
Curitiba 29/07/2005
Curitiba 29/07/2005
O IMPACTO DAS CROMOSSOMOPATIAS
• Abortos de 1o. trimestre: 50%
• Natimortos: 5%
• Nativivos: 0,7%
• Fetos de mães > 35 anos: 2,0%
• Fetos de mães > 45 anos: 5,0%
Ácido Desoxirribonucleico
Todas as células nucleadas contém DNA em 23 pares de cromossomos.
CromossomosCromossomos
XX MãeMãe
X PaiPai
CélulaCélula
Masculino Normal – 46, XY
• ANEUPLOIDIAS: aumento ou diminuição de um ou mais pares de cromossomos. Exemplos: trissomias, monossomias, nulissomias, etc.
• Não-disjunção: mecanismo mais comum para originar uma aneuploidia.– Erro na meiose I => gameta com 24 cromos-
somos contém os membros paterno e materno do mesmo par.
– Erro na meiose II => gameta com 24 cromos-somos contém duas cópias do cromossomo paterno ou materno.
Trissomia simples do 21
Translocação• É a troca de segmentos entre cromossomos
não homólogos.
• Rearranjos balanceados: não ocorre a perda ou ganho de material genético. A principal consequência é a produção de gametas não-balanceados e por conseguinte, progênie anormal com cariótipos não-balanceados
Translocação 14/21
Mosaicismo
• Presença de duas ou mais linhagens em um mesmo indivíduo, originados do mesmo zigoto. – Exemplo: 46,XX/47,XX,+21
• Origem do mosaicismo:– Não-disjunção pós-zigótica em um concepto
inicialmente normal.– Anáfase lag pós-zigótica em um concepto
inicialmente trissômico.
Os cromossomos na Síndrome de Down
• Trissomia simples do 21 …………...(95%)– 90 a 95% desses casos ocorre por um erro na
meiose materna. 3/4 desses erros ocorre na meiose I e 1/4 na meiose II.
• Translocação robertsoniana …………(4%)– 3/4 é esporádico e 1/4 é familial.
• Mosaico 46,N/47,+21 ……………….(1%)
DOWN: idade materna
DOWN: Rastreamento pré-natal
• Testes de triagem– Translucência nucal
– Triagem sérica
Síndrome de Down
• Trissomia do cromossomo 21.
• É a causa genética mais encontrada de retardamento mental.
• Incidência:
– 1 em 800 crianças nascidas vivas.
– Cerca de 75% dos conceptos são abortados
espontaneamente no primeiro trimestre.
– Hipotonia.
– Retardo mental, que torna-se evidente até o final do primeiro ano apresentando um QI de 25 a 50.
– Defeitos cardíacos estão presentes em cerca de 50% dos indivíduos afetados.
– Defeitos gastrointestinais, como atresia duodenal e fístula traqueoesofágica estão presentes em cerca de 5% dos indivíduos afetados.
– Várias malformações menores e características dismórficas que em conjunto constitui-se no fenótipo distinto da Síndrome de Down.
• Sinais da SD– Testa ampla– Fissuras palpebrais
inclinadas– Pregas epicanticas– Ponte nasal
achatada– Nariz pequeno– Lingua protusa– Queixo pequeno– Orelhas pequenas– Hipotelorismo
mamário
DOWN
• Braquicefalia
DOWN• Orelhas de baixa
implantação• Pregas epicânticas• Aumento da prega nucal• Clinodactilia do 5o. dedo• Aumento da distância
entre 1o. e 2o. pododáctilos
SD Mão
• Prega transversal única
• Clinodactilia
DOWN: clínica• Leucemia: 10 a 30 x o risco
da população em geral• Hipotireoidismo congênito:
28 x mais freqüente que a população
• Susceptibilidade a infecções• Alterações oftalmológicas:
blefarite, estrabismo e nistagmo
DOWN: clínica• Distúrbios
otorrinolaringológicos: otite média crônica, surdez de condução
• Malformações do aparelho digestivo: 12% das crianças com SD: atresia duodenal e outras
• Instabilidade atlanto-axial
DOWN: tratamento
• Estimulação precoce• Condutas
antecipatórias clínicas• Suporte psicológico• Psicopedagogia• Fisioterapia• Fonoaudiologia• Terapia ocupacional
Síndrome de EdwardsSSííndrome de ndrome de EdwardsEdwards
SÍNDROME DE EDWARDS
47,XX +18 ou 47, XY +18
-Características:
Deficiência mental e crescimento Hipertonicidade
Implantação baixa das orelhas Mandíbula Recuada
Rim duplo Ocorrência 1/6.000 nascimentos
5% a 10% sobrevive o 1º ano
Síndrome de Edwards• Trissomia do 18.• Incidência:
– 1 em 8000 nativivos.
– Cerca de 95% dos conceptos são abortados espontaneamente. A sobrevida pós-natal é baixa. Associada a idade materna avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Edwards pode se originar:– Trissomia simples do 18.– Translocação “de novo” ou herdada envolvendo o
cromossomo 18.
• A trissomia do 18 pode estar em forma de mosaico, apresentando uma expressão variável.
• Atraso no crescimento, hipertonia, malformações cardíacas, e vários sinais que em conjunto constitui-se o fenótipo distinto da Síndrome de Edwards.
TRISSOMIA 18
• Microcefhalia• Hipertelorismo• Microftalmia• Micro/retrognathia• Esterno Curto• Mal formações cardíacas,
renais e de SNC• Mão de metaleiro
Trissomia 18
• “MÃO DE METALEIRO”
Trissomia 18
• SINAL DO CALCANEO EM BALANÇO
SÍNDROME DE PATAU
Síndrome de Patau• Trissomia do 13.• Incidência:
– 1 em 25000 nascimentos. – Grave e letal em quase todos os casos até os 6
meses de idade. Associada à idade materna avançada.
• O fenótipo da Síndrome de Patau pode se originar:– Trissomia simples do 13.– 20% dos casos se originam de uma translocação
“de novo” ou herdada envolvendo o cromossomo 13.
Trissomia do 13 (Patau)
– Malformações intensas no SNC, como arrinencefalia e holoprosencefalia.
– Defeitos cardíacos.
– Defeitos urogenitais, como criptorquidia nos meninos e útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas e rins policísticos.
– Microcefalia, lesões de couro cabeludo, anoftalmia/microfthalmia, fenda labial e palatina, micro/retrognathia
40
Trissomia 13
• Microcefalia
• Microftalmia
• Fenda Labial e Palatina
• Holoprosencefalia
• Polidactilia
Trissomia 13
ANEUPLOIDIAS AUTOSSÔMICAS
Anomalias de cromossomos sexuais: Turner
Turner: algumas questões
• Freqüência ao nascimento e freqüência de abortos• Freqüência de cariótipos:
– 50% 45,X– 25% alterações estruturais– 25% mosaicos
• Necessidade de dois X no desenvolvimento embrionário?
SÍNDROME DE KLINEFELTER
47, XXY - Características:
Homens subférteis Desenvolvimento de seios Timbre Feminino Membros alongados Desenvolvimento mental entre 85-90 em média Problemas comportamentais Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino
48, XXXY - 49, XXXXY - Características:
Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.
Hipogenitalismo Maturação óssea tardia Desenvolvimento de seios Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade. Membros alongados 48, XXXY = 1 / 25.000
SÍNDROME XXX e XXXX
47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX - Características: Mulheres com genitália normal e leve retardamento
mental Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal,
baixa estatura (XXXXX) Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino
XXXXX
SÍNDROME XYY
47, XYY - Características:
A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais Crescimento ligeiramente acelerado na Infância Homens com estatura muito elevada antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem. Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.
Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal
Geralmente é mosaicismo (se for completa é letal)
47, XX(ou XY) +8/ Normal
- Características:
Estrabismo, hipertelorismo Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau
de mosaicismo Crescimento variável
Orelhas com lobos alterados Tronco alongado e magro,
escápula e esterno anormais Pescoço curto ou alado
Mamilos muito afastados Defeitos cardíacos
Ocorrência de mais de 100 casos relatados
Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal
47, XX(ou XY) +9/ Normal
-Características:
Crescimento pré-natal deficiente Deficiência mental severa
Anomalias nas juntas Anomalias Cardíacas em 2/3 dos casos Maior parte morre na fase pós-natal, os
que sobrevivem apresentam severa deficiência mental e motora
QUANDO SUSPEITAR DE UMA CROMOSSOMOPATIA?
• Características clínicas – Baixo peso e estatura de início pré-natal
– Retardo neuropsicomotor e mental
– Padrão dismórfico característico
– Malformações: cardiopatias
• Principais indicações para o estudo citogenético:– Crianças com as alterações acima descritas
– Natimortos ou morte neonatal
– Casais inférteis ou com abortamentos de repetição
– História familiar positiva ou sugestiva de cromossomopatia
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
ESTRUTURAIS
Cariótipo
Anormalidades Cromossômicas Estruturais
– Deleção
– Duplicação
– Cromossomo em anel
– Isocromossomo
– Cromossomo dicêntrico
– Cromossomo marcador
Terminal deletion Interstitial deletion Ring chromosome
Insertion
Robertsonian translocation
Reciprocal translocation
Duplication
Paracentric inversion
Isochromosome
pericentric inversion
Síndrome de Cri du chat
• Deleção do 5p.
• A maioria dos casos é esporádico, mas 10 a
15% são filhos de portadores de
translocações.
• Região crítica em 5p15.
SÍNDROME DO "MIADO DE GATO"
46, XX ou XY, 5p- (deleção no braço curto do cromossomo 5)
Peso Baixo ao nascer, crescimento lento Deficiência mental
Hipotonia Microcefalia
Face Arredondada Hipertelorismo
Choro como o miado do gato. 85% resultam de uma nova
deleção. freqüência 1:50.000
nascimentos
• Sinais e sintomas:
– Choro que se assemelha
ao miado de gato,
hipertelorismo, epicanto,
microcefalia, retardo
mental grave e hipotonia.
Deleção no cromossomo 4p (S. Wolf-Hirschhorn)
•46, XX ou XY, 4p- (deleção no braço curto do cromos. 4) (FISH 4p16.3) •Características: Microcefalia; Hipotonia; Hipertelorismo •Defeitos congênitos no coração •Retardamento Físico e Mental severo
Deleções
• Síndrome de Wolff-Hirschorn (4p-)
Williams del(7q11)
Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22
Duplicação - 22pter a q11 • Crescimento normal
• Deficiência Mental Leve (ou Normal com retardo
emocional) • Coloboma inferior da Íris
•Defeitos Cardíacos (mais de 1/3)
• Retorno venoso pulmonar anômalo
• Atresia Anal • Hipertelorismo leve
Figura digitalizada a partir da figura 1 e 2 da página 69 do Livro "Smith - Padrões
Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela
Editora Manole 1998
INVERSÕES:Inversão pericêntrica do Y, do 21
Inversão no 21 ou 22 - síndrome de down e coloboma da íris e atresia anal Vários casos relatados de anomalias envolvendo inversões nos cromossomos do grupo B
Hibridização in situ - FISHEste método refere-se aos procedimentos que demonstram a
localização de determinadas seqüências de DNA diretamente sobre as preparações cromossômicas (in situ), permitindo a exata
localização regional de uma seqüência de DNA
FISH
Prenatal FISH: Trisomy 21
Each probe is specific to one region of a chromosome (pair), and is labeled with fluorescent molecules throughout it's
length.
Each microscope slide contains many metaphases. Each metaphase consists of the complete set of chromosomes, one small segment of which each probe will seek out and bind
itself to
. . .. ... .
Embryo
2 chromosome 13s2 chromosome 16s2 chromosome18s2 chromosome 21s
Interphase cell
Example of chromosome enumeration:
Here, an interphase cell shows three pink signals and two green signals. This is the case in the
detection of trisomy 21, where the chromosome 21 probe would be labeled pink and a control probe
(13) is labeled green.
Example of detection of deletion using control probe:
In this case, the probe for the region of interest is labeled green, and another probe (control) which binds to the same chromosome is labeled pink. The left-hand
chromosome is intact, but the other is deleted in the region where the probe was supposed to bind. If the
control probe was not used, the deleted chromosome would not have been easily singled out from all of the
others in the metaphase because it would not have contained a fluorescent signal.
Centromere for X chromosome 48,XXXX
FISH with Y probe showing
YY male - metaphase and interphase
FISH on interphase nuclei with
X and Y probes - show mosaicism
cells with XY and XXY
green = X / red = Y
Algumas alterações detectadas pelo método FISH
Síndrome de Williams del(7)(q11.23)
Síndrome de Prader-Willi del(15)(q12)
Síndrome de Angelman del(15)(q12)
Síndrome Miller-Dieker (Isolated lissencephaly)
del(17)(p13.3)
Doença de Charcot-Marie-Tooth (Tipo 1A)
dup(17)(p12)
Neuropatia Hereditária del(17)(p12)
Síndrome de Smith-Magenis del(17)(p11.2)
Síndrome de DiGeorge/Síndrome Velocardiofacial
del(22)(q11.2)
Adrenal hipoplasia congênita (Glycerol kinase deficiency)
del(X)(p21)
Síndrome de Kallman (Steroid sulfatase deficiency)
del(X)(p22.3)
Síndromes de Prader-Willi/Angelmann
Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura A, B e C da página 341 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em
1995.
Prader-Willi
•Retardamento mental leve a moderado
•Hipotonia
•Obesidade
•Pés e mãos pequenas
•del 15q11q13 (pai)
•1/15.000
Angelman
•Retardamento mental severo
•Riso inapropriado
•del 15q11q13 (mãe)
Deleção no cromossomo 11
Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção 11p13)
Deleção - 11q23 a qter
Deficiência de crescimento pré-natal Deficiência de crescimento pré-natal
Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Moderada a Severa
Microcefalia Microcefalia
Lábios proeminentes Defeitos Cardíacos
Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira Hipertelorismo, Estrabismo
50% desenvolve Tumor de Wilms 25% morre devido a problemas cardíacos
30 casos relatados
Deleção e duplicação do cromossomo 3
Deleção 3p25 pterDuplicação 3q21 qter
15 casos relatados ± 40 casos relatados
Retardamento mental grave a profundo
crescimento pós-natal deficiente
Hipotonia Retardamento Mental Severo
MicrocefaliaAnormalidades Cerebrais/Convulsões
Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 35 do Livro "Smith - Padrões
Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 37 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
Duplicação no cromossomo 4
Duplicação - 4p15.2 a 16.1 •+ 85 casos relatados
•Crescimento pré-natal anormal •Tendência a obesidade
•Altura entre 145 e 150cm •Retardamento mental severo
•Convulsões / Alterações eletroencefalográficas
•Microcefalia •Microoftallmia
•Choro com boca assimétrica
Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1 da página 41 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L.
Jones publicado pela Editora Manole 1998
Deleção no cromossomo 4q-
Figura digitalizada a partir da figura 1 da página 43 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
•Deleção 4q31 a qter •Crescimento Pós-Natal deficiente •Retardamento Mental de moderado a severo; •Hipotonia; Fenda Palatina •Defeitos congênitos no coração •50% morre nos primeiros 15 meses devido a complicações respiratórias
Duplicação no cromossomo 5q
•46, XX ou XY, 5q (duplicação de cerca de 10% do braço longo do cromossomo 5). •Características: Retardamento Físico e Mental, Boca pequena, Testa protusa.
Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura C da página 347 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em 1995.
Deleção no cromossomo 9p
Deleção - 9p22 • + 40 casos relatados • Crescimento normal
• Retardamento Mental moderado a leve
• Boa adaptação social • Defeitos Cardíacos
Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 2 e 3 da página 49 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis
de Malformações Congênitas“ 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole
1998
Duplicação no cromossomo 9p
Duplicação 9pter a 11-13 •Aproximadamente 100 casos descritos •Deficiência de crescimento inicialmente pós natal e puberdade retardada de modo que podem crescer até a metade da terceira década de vida •Deficiência Mental severa •Microcefalia •Hipertelorismo •Cantos da boca direcionados para baixo •Falanges terminais pequenas •5 a 10% morre na primeira infância Figura digitalizada a partir da figura 2 da página 52 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
Duplicação no cromossomo 10q
Duplicação - 10q24 a qter •Deficiência de crescimento pré-natal
•Peso médio ao nascimento 2,7 kg •Deficiência Mental Severa
•Microcefalia •Face achatada com região
frontal alta •Fissuras palpebrais pequenas
•Sindactilia •Malformações Cardíacas
e Renais em 50% •50% morre no 1º ano de vida
Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1
da página 55 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora
Manole 1998
Deleção no cromossomo 11
Associação Aniridia-Tumor de Wilms (Deleção 11p13)
Deleção - 11q23 a qter
Deficiência de crescimento pré-natal Deficiência de crescimento pré-natal
Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Moderada a Severa
Microcefalia Microcefalia
Lábios proeminentes Defeitos Cardíacos
Aniridia; Catarata Congênita, Cegueira Hipertelorismo, Estrabismo
50% desenvolve Tumor de Wilms 25% morre devido a problemas cardíacos
30 casos relatados
Outras aberrações estruturais
Deleção 13q Duplicação - 15q distal
Deficiência de crescimento pré-natalDeficiência de crescimento pré-natal ou pós-natal
Deficiência Mental Moderada a grave Deficiência Mental Severa a Profunda (92%)
Microcefalia Fissuras Palpebrais Pequenas (71 %)
Defeitos Cardíacos Defeitos Cardíacos (69%)
Hipertelorismo, Microftalmia Região Frontal em declive
Polegares curtos ou ausentesMorte primariamente associada aos problemas cardíacos ou complicações respiratórias
Mais de 100 casos relatados 30 casos relatados
Deleção 18p Deleção 18q
Deficiência de crescimento leve a moderado
Baixa Estatura
Deficiência Mental leve a severa (25-75)
Deficiência Mental com hipotonia e má coordenação/ Convulsões
Microcefalia (29%) Microcefalia
Epicanto Defeitos Cardíacos
Boca larga, com cantos voltados para baixo
Anomalias nas características sexuais
Mais de 100 casos relatados com ampla varidade de fenótipos.
Problemas auditivos e visuais
Mais de 29 casos relatados
Síndrome de Down - translocação D/G - 46,XY,-14,+t(14q21q)Cariótipo de um menino portador de S. de Down com uma translocação envolvendo os cromossomos 14 e 21. Este indivíduo tem três cromossomos 21, um deles ligado permanentemente ao cromossomo 14
Indivíduo Normal com translocação equilibrada- 45,XY,-14, -21,+t(14q21q)
Síndrome de Down - translocação G/G
Síndrome do X Frágil
Mais freqüente forma de retardamento mental hereditário em homens, com uma freqüência em torno de 1/1000-1500
A mutação responsável geralmente consiste no aumento do número de repetições de nucleotídeo instáveis (CGG).
O indivíduo normal tem de 6 a 54 repetições
Tanto os homens quanto mulheres portadoras da pré-mutação possuem 54 a 200 repetições
Microdeletion Syndromes Syndrome Chromosome
Williams 7Langer-Giedion 8WAGR 11Angelman 15Prader-Willi 15Rubenstien Taybi 15Miller-Dieker 17Smith-Magennis 17DiGeorge 22Shprintzen 22
Comparação entre testes genéticos
Amostra do Vilocorial
Amniocentese
Tempo de coleta:
10-11 semanas 16-18 semanas
Risco:4/400-8/400 (1-
2%)< 1/400 (0,25%)
Resultado: 2 semanas 2 semanas
Teste:Cromossomos
Problemas Bioquímicos
CromossomosProblemas
BioquímicosDefeitos no tubo
Neural
2º Teste: 5% <1%