1
ANTINEOPLASTICI
NEOPLAZME
ZDRAVE ELIJEBiohemijska kontrola rasta i diferencijacije elija stimulisanje rasta faktori rasta apoptoza (programirana smrt elije)
KANCEROGENE ELIJENekontrolisan rast i deoba elija
-utroak energije, gubitak strukture i funkcije elije-poremeaji u regulaciji apoptoze
Uzroci kancera-hemijski, okruenje, virusi, mutageneza-aberacije u ekspresiji protoonkogena onkogenikancer
2
DEOBA ELIJE G0 faza faza mirovanja G1 faza presintetska faza (produkcija enzima za sintezu nukleinskih
kiselina) S-faza - sinteza nukleinskih kiselina, 10-20h
G2-faza produkcija RNK, kritinih enzima, mitotikih enzima, do 10h (period izmeu S-faze i elijske deobe)
M-faza mitoza elije (0.5-1h)
antineoplastici specifini za odreenu fazu elijskog ciklusa:antimetaboliti (S-faza), antimitotici (M-faza)
- administracija antineoplastika u osetljivoj fazi elijskog ciklusa antineoplastici nespecifini za elijski ciklus (alkilujui agensi,
veina antineoplastinih antibiotika) primena u bilo kojoj fazi tumori kod kojih se elije brzo dele (agresivni tumori)
najosetljiviji na dejstvo antineoplastika sporo rastui tumori, veliki tumori mala efikasnost antineoplastika metastaze, TNM karakterizacija, faze I-IV
TERAPIJA KANCERA
terapija kancera: operacija, zraenje, antineoplastici, imunomodulatori
ANTINEOPLASTIK protiv novog rasta
MEHANIZAM CITOTOKSINOG DEJSTVAinterferencija u sintezi elije ili funkciji RNK, DNK i proteina-toksinost antineoplastika
IDEALAN ANTINEOPLASTIK specifian za tkivo (deluje samo na obolelo tkivo ili fizioloki sistem) specifian za eliju (deluje samo na maligne elije)
TOKSINOST ANTINEOPLASTIKA (mehanizam toksinosti):-na zdrave elije koje se ubrzano dele (GIT, kosa, koa, kotana sr)- specifina toksinost
3
alkilujui agensi (nitrogen mustardi, aziridini, epoksidi,derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine, ,-nezasieni ketoni i dr.)
antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i purinskih baza i dr.)
antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin C i dr.),
alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi (glikozidi),
steroidi (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni
ostali citostatici (enzimi, imunobiloki preparati, interferoni i dr).
PODELA ANTINEOPLASTIKA(MEHANIZAM DEJSTVA I POREKLO)
4
nukleinske kiseline (DNK, RNK) specifini enzimi mikrotubule receptori hormona////faktora rasta
PODELA ANTINEOPLASTIKA(CILJNA MESTA DEJSTVA)
NUKLEINSKE KISELINE
Mehanizmi dejstva hemoterapeutika koji deluju naDNK:
Alkilujui agensi
Interkalatni agensi
Oteenje DNK
5
ALKILUJUI AGENSI-alkilovanje nukleofilnih baza (O6 i N7 poloaj guanina)-mono- i bifunkcionalni agensi -inhibicija replikacije DNK smrt elije
NITROGEN MUSTARDI NITROZOUREE PROKARBAZIDI
HN
N NH
N
O
H2N
guanin
+ H+
: NuH3C N
R
CH2CH2
Cl-
NH3C R+
sporo brzo
H2O Nu - HH3C NCH2CH2Cl
R
Alkilujui agensi koji deluju po SN1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi) Alklujui agensi koji deluju po SN2 mehanizmu (epoksidi, aziridini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi
S
Cl
Cl
iperit
ALKILUJUI AGENSI - mehanizam dejstvanitrogen mustardi-bis(-haloalkil) amini
ClCl
-degradacija aziridinijum jona (H-O-H) u vodenom okruenju, stvaranje neaktivnog dehalogenovanog diola puferovani slabo kiseli rastvori stabilizuju mustard
6
NITROGEN MUSTARDI - SAR
Bis--haloalkil aminCl
N
Cl
R
Cl
N
Cl
R
Cl
N
Cl
R
R-alifatian-alkil R - donori elektrona, poveava se nukleofilni karakter elektronskog para
-+C brzo i nespecifino podlee napadu, reaguje sa DNK i drugim Nu grupama u enzimima i membranskim receptorima
reakcija je brza, nije specifina za elije i tkiva, ozbiljni neeljeni efekti, velika toksinost
R-aromatian-fenil R - konjugacija sa N mustarda, stabilizacija jonskog para
-smanjena brzina Nu napada
-kontrolisana reaktivnost, per os
poveana selektivnost na tkiva
R
stabilnost u vodenom rastvorima (puferovani ili slabo kiseli rastvori, protonovan N)
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDI
N+Cl Cl
CH3
H
mehloretamin HCl
-jedini alifatini mustard na US tritu
-Hokinsova bolest (MOPP-vinkristin, prokarbazin, prednizon)
-IV i IC u obliku soli
-brza reaktivnost na elijske Nu (inter i intraukrtanje DNK)
-velika toksinost, neeljeni efekti: muka, povraanje, mijelosupresija (limfocitopenija i granulocitopenija), alopecija, mijelogenaleukemija
-primena kod kancera krvi
-dodir sa koom, neutralizacija sa %Na2S2O3
hlorambucil
-R=H, nerastvoljiv u vodi
- R=COOH, neaktivan
-hlorambucil razdvojena COOH od Ar
-primena kod hroninih leukemija
-R (buterna kiselina) modifikuje rastvorljivost
i metabolizam (aktivan metabolit nastaje kao proizvod -hidroksilacije - mustard fenilsiretne kiseline)
R
7
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDI
bendamustin
-stabilniji hidroksi metabolit, ne transformie se do analoga siretne kiseline
N CH2
Cl
Cl
C
NH2
H
COOH
-specifian transport (L-Phe)
-oralno aktivan, nepredvidiva apsorpcija, -formulacija za IV primenu- rizik od neeljenih efekata
-konjugacija N sa fenil R, sporije formiranje aziridinijum jona, manja reaktivnost-vea mogunost distribucije u tumorsku eliju
-manje toksinih efekata: smanjena muka i povraanje, mijelosupresija, leukemija
-glutation-S-transferaza sistem za detoksikacijuelije
-melfalan-SH kompleks inaktivan proizvod
melfalan
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDI
8
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDIOH
CH3
ON
O
Cl
Cl
H
H H
estramustin
-dizajniran kao prolek, ne dolazi do stvaranja aziridinijum jona pre hidrolize, stabilizovan N zbog (I) karbonilne grupe
-per os primena
-nedovoljna hidroliza za stvaranje mustarda u biosredini (ne hidrolizuje nakon vezivanja za estrogene receptore)
-protein nosa za estradiol selektivno distribuira lek u steroid-zavisne tumore prostate
-mehanizam dejstva: antimitotik (mikrotubule)
-ne moe se koristiti za estrogen-zavisne tumore
-osloboen estradiol-poveanje krvnog pritiska, infarkt miokarda, hepatotoksinost
prolek
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDI
NH
P
O
N
O
Cl
Cl
O-
P N
NH2
O CH 2CH 2Cl
- H+O
-P N
O
NH2 CH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
CH2 CH C
O
H
H 2NP
HO
N
O
CH2CH2Cl
CH2CH 2Cl
fosforamid mustard
C
P
OH
NCH 2CH 2Cl
CH2CH2ClH 2N O
O
PN
H
O
NCH 2CH 2Cl
CH 2CH 2Cl
ciklofosfamid
N
PO
OH H
O
NCH2CH2Cl
CH 2CH 2Cl
+
aziridini jum jon fosfamid mustarda
CYP3A4-nefrotoksian-neurotoksian-alkilacija elijskihproteinaCYP2B6: pre
ulaska u eliju
ciklofosfamid
-oteenje elija bubrega i beike-fatalne hemoragije
prolekmala hepatotoksinost, alkohol dehidrogenaza u jetri metabolie ciklofosfamid
aktivacija
akrolein
Cl CH2 CH
O
hloracetaldehid
karbinolamin aldoforamidciklofosfamid
fosforamid mustard
pK-4.3, anjonski oblik
aziridinijum jon fosforamid mustarda
9
MESNA
Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonat) za detoksikaciju akroleina
O NP Cl
OHN
Cl
ifosfamid
SPECIFINI NITROGEN MUSTARDI
-za testikularne kancere
-spora metabolika aktivacija, vee doze
-vea koliina hloracetaldehida (nefron)
-vei rizik za toksinost (bubrezi i beika)
-rastvorjiviji u vodi (konc. u bubrezima)
-akrolein
-jae doze u odnosu na ciklofosfamid za postizanje istog antineoplastinog efekta
-CNS toksinost
10
N
PO N
O
Cl
Cl
Cl
Trofosfamid(N,N,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid)
N N
NN N
N
Trietilenemelamin
(2,4,6-tris(1-aziridinil) -1,3,5-triazin, TEM) S
PNN
N
Trietilentiofosforamid
(1,1,1-fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa)
O
PNN
N
AZIRIDINI
H 3C N
NO
C
O
NH 2H2O
H 3C N N OH
diazohidroksid
+ O C NH
izocijanska
kiselina
H 3C N N+ -
+ OH-+ CH3 + N2
Degradacija metilnitrozouree
NITROZOUREE
metildiazonijum jonmetilkarbonijum jon
citotoksini elektrofili alkilovanje nukleofila
11
NITROZOUREE
karmustin lomustin
-za Hokinsov limfom, multipli mijelom
-karmustin lipofilan, IV (10% etanol), implantat u CNS
lomustin- per os
-trombocitopenija, leukopenija hemoragije, masivne infekcije
-pulmonarna toksinost (kasni efekat)
ClN N
H
Cl
N
O
O
ClN
NOHN
O
N
O
N
CH3
O
O
HN
HO
OH
OH
HO
streptozocin
-glukopiranoza specifinost za elijska ostrvca
-vea rastvorljivost
-metastatski karcinomi ostrvca elija
pankreasa
-IV
-slabija reaktivnost (bez 2-hloroetilsupstituenta)- retka mijelotoksinost
