dr. IKA KOMALABAGIAN FARMAKOLOGIUNIVERSITAS SWADAYA GUNUNG JATI

Pada manusia histamin adalah perantara penting dari reaksi alergi cepat dan reaksi peradangan, berperan dalam sekresi asam lambung, dan berfungsi sebagai neurotransmiter dalam neuromodulator.

Histamin terdapat pada berbagai jaringan dengan penyebaran yang tidak merata.

Histamin jaringan umumnya terikat dalam bentuk granul dalam mast cells atau basofil.

Kadar histamin dalam jaringan berbanding lurus dengan jumlah mast cells yang dikandungnya.

Bentuk ikatan histamin secara biologik tidak aktif, tetapi berbagai rangsangan dapat merangsang pelepasan histamin mast cells sehingga amin bebas dapat bekerja pada jaringan di sekitarnya

Histamin melakukan kerja biologiknya berkombinasi dengan reseptor sel spesifik yang terdapat pada permukaan membran sel.

Sampai saat ini diketahui terdapat 3 reseptor histamin yang berbeda, yaitu H1, H2, dan H3

H1 terdapat pada otot polos dan endotel. Biasanya menimbulkan peningkatan hidrolisis fosfoinositol serta peningkatan kalsium intraselular

Pada sistem CV, histamin dapat menurunkan tekanan darah sistol dan diastol serta meningkatkan curah jantung.

Efek langsung histamin pada jantung adalah meningkatkan kontraktilitas dan kecepatan pacu jantung

Pada pembuluh darah mikrosirkulasi, histamin dapat menyebabkan edema (berkaitan dengan timbulnya urtikaria)

Pada otot polos sal. GI, histamin dapat menyebabkan kontraksi otot polos usus dimana pemberian histamin dosis besar dapat menyebabkan diare

Pada otot polos bronki, histamin menyebabkan bronkokonstriksi.

Pada otot polos mata dan sal genitourin, histamin mempunyai efek yang kurang penting. Namun wanita hamil yang mengalami anfilaksis dapat keguguran akibat kontraksi yang disebabkan histamin

Pada ujung-ujung syaraf,histamin merupakan peangsang kuat untuk ujung syaraf sensoris terutama yang sebagai perantara perasaan sakit dan gatal (respon urtikaria dan reaksi terhadap sengatan insect)

H2 terdapat pada mukosa lambung, otot jantung dan sel imun. Biasanya dapat meningkatkan cAMP intraselular

Histamin sudah lama diketahui sebagai perangsang kuat untuk sekresi asam lambung, pepsin lambung dan produksi faktor intrinsik.

H3 terdapat pada beberapa daerah SSP merupakan perangkai protein G

Pengaruh histamin yang dihasilkan tubuh dapat dikurangi dengan berbagai cara, antagonis fisiologis terutama adalah epinefrin yang bekerja dengan histamin pada otot polos.

ANTAGONIS RESEPTOR H1A. Generasi pertamaB. Generasi kedua

ANTAGONIS RESEPTOR H2

ANTAGONIS RESEPTOR H3

Antagonis H1 generasi pertama merupakan suatu amin yang larut dalam lipid dan stabil.

Umumnya obat-obat ini serupa dalam absorpsi dan distribusinya.

Obat mudah diabsorpsi sesudah pemberian oral, puncak konsentrasi dalam plasma terjadi dalam 1-2 jam.

Distribusi ke seluruh tubuh, dan masuk SSP dengan mudahObat dimetabolisme secara luas, terutama oleh mikrosomal hati.Umumnya obat mempunyai lama kerja efektif 4-6 jam setelah dosis tunggal, tetapi meklizin bekerja lama dengan waktu kerja 12-24 jamAntagonis H2 generasi kedua kurang larut lipid dan sulit memasuki SSP

Antagonis H1 menghambat kerja histamin secara antagonisme kompetitif yang reversibel pada reseptor H1. potensinya untuk reseptor H2 dapat diabaikan dan kecil untuk reseptor H3

Selain itu terdapat efek yang bukan disebabkan oleh penyakatan reseptor Histamin, diduga hal ini terjadi karena adanya kesamaan struktur umum dengan struktur obat yang mempunyai efek kolinoseptor muslarinik, adrenoseptor alfa, serotonin, dan reseptor anestetik lokal .

Efek tersebut yaitu :

Efek sedasi, terutama pada antagonis H1 generasi pertama. Tetapi intensitas efek berbeda diantara subgrup kimiawi dan antar pasien sendiri. Beberapa obat digunakan sebagai obat pembantu tidur dan tidak cocok digunakan pada siang hari.Antagonis H1 generasi kedua mempunyai sedikit/tidak ada kerja sedatif.terfenadin sangat efektif untuk reseptor H1 dan sulit melewati sawar darah otak. Begitu pula dengan astemizol, loratadin dan cetirizin

Efek antimual dan antimuntah. beberapa antagonis H1 mempunyai aktivitas menonjol untuk mencegah motion sickness, namun kurang efektif terhadap episode motion sickness yang sudah ada.

Efek antiparkinsonisme.Diduga karena efek antikolinergiknya. Beberapa anatgonis H1 dapat menghambat efek pada gejala parkinsonisme yang berkaitan dengan obat-obat antipsikotik tertentu

Kerja antikolinireseptor .Khusus subgrup ethanolamine dan ethylenediamine, mempunyai efek menyerupai atropin terhadap reseptor muskarinik perifer. Kerjanya menguntungkan untuk rhinorrea non alergik namun dapat menyebabkan retensi kemih dan penglihatan kabur.

Kerja menghambat adrenoseptor.efek penghambatan reseptor alfa diperlihatkan oleh subgrup phenothiazine dapat menyebabkan hipotensi orthostatik pada beberapa orang yang rentan.

Kerja penghambatan serotonin.efek ini terutama diperlihatkan oleh cyproheptadin. Obat ini dipasarkan sebagai obat antiserotonin.

Anestesi lokalsebagian antagonis H1 merupakan anestesi lokal yang efektif. Difenhidramin dan prometazin merupakan anestesi lokal yang lebih kuat daripada prokain. Kadang-kadang digunakan untuk pasien yang alergi terhadap obat anestesi konvensional

Reaksi alergi merupakan obat pilihan pertama untuk mencegah atau mengobati gejala reaksi alergi.Pada rhinitis alergi dan urtikaria, dimana histamin merupakan perantara utama, antagonis H1 adalah obat pilihan yang sangat efektif.untuk dermatitis atopik difenhidramin digunakan untuk menghilangkan rasa gatal dan efek sedasinya

Antagonis H1 generasi kedua dengan efek sedatif yang rendah (terfenadin, loratadin, astemizol, dan mequitazin) digunakan terutama untuk pengobatan rhinitis alergi dan urtikaria kronis.

Beberapa perbandingan dengan obat generasi pertama (seperti klorfeniramin) memperlihatkan manfaat terapi yang sama, namun efek sedasi terjadi pada 50% orang yang menggunakan generasi I, dan hanya terjadi pada 7% orang yang menggunakan terfenadin dan astemizol.

Obat-obat generasi kedua ini lebih mahal harganya.

Motion Sickness dan Gangguan VestibularObat antihistamin yang sangat efektif adalah difenhidramin dan prometazinGolongan piperazin (siklizin dan meklizin) juga cukup baik untuk mencegah penyakit ini dan umumnya kurang sedatif.Mual dan muntah hamilbeberapa obat antagonis H1 telah diteliti untuk kemungkinan pengobatan pada morning sickness.Turunan piperazin ditarik penggunaannya karena terbukti mempunyai efek teratogenik pada tikus.

Untuk penggunaan ini dianjurkan Doksilamin, suatu etanolamin antagonis H1 sebagai komponen Bendectin (doksilamin+piridoksin). Adanya masalah malformasi fetal akibat penggunaan Bendectin menyebabkan produk ini ditarik kembali dari peredaran.

EFEK SAMPING Efek toksik ringan dari penggunaan sistemik meliputi eksitasi dan konvulsi pada anak-anak, hipotensi postural, dan respon alergi.

INTERAKSI OBAT

Toksisitas jantung termasuk perpanjangan QT dan aritmia ventrikular yang berbahaya ditemukan pada pasien yang menggunakan kombinasi terfenadin/astemizol dengan ketokonazol, itrakonazol, atau eritromisin.

ketokonazol, itrakonazol, atau eritromisin menghambat metabolisme obat-obat pada umumnya dan meningkatkan konsentrasi antihistamin dalam darah.

Penggunaan terfenadin dan astemizol dilarang untuk pasien yang menggunakan ketokonazol, itrakonazol atau eritromisin dan pasien dengan penyakit hati.

Untuk antagonis H1 yang menyebabkan sedasi hebat, penambahan obat-obat yang menyebabkan depresi SSP akan memberikan efek aditif, dan merupakan kontraindikasi jika diberikan pada pasien yang menjalankan kendaraan atau menggunakan mesin-mesin.

Empat macam antagonis H2 yang beredar di USA adalah : simetidin, ranitidin, famotidin, dan nizatidin.

Bioavailabilitas setelah Absorpsi secara oral bervariasi mulai dari 30-80%, sedangkan untuk nizatidin lebih baik (75-100%). Waktu paruh antara 1,5-4 jam dan kebanyakan obat diekresi di ginjal.

Antagonis H2 yang ada sekarang dapat berkompetisi secara reversibel dengan histamin pada reseptor H2. cara kerja ini sangat selektif dimana antagonis H2 tidak mempengaruhi kerja yang diperantarai reseptor H1 maupun H3

Efek pada sistem organ meliputi :

Sekresi asam dan gerakan lambungkerja antagonis reseptor H2 yang paling penting adalah mengurangi sekresi asam lambung.

Obat ini menghambat sekresi asam yang yang dirangsang histamin, gastrin, obat obat kolinomimetik dan rangsangan vagal

Simetidin, ranitidin dan famotidin kecil pengaruhnya terhadap fungsi otot polos lambung dan tekanan sfingter esofagus yang lebih bawah.

Sedangkan Nizatidin dapat memacu aktivitas kontraksi lambung, sehingga memperpendek waktu pengosongan lambung.

Efek lain yang berhubungan dengan penghambatan reseptor H2Dengan Dosis biasa, simetidin dan ranitidin mempunyai efek yang rendah terhadap jantung.Nizatidin dikatakan dapat mengurangi denyut dan curah jantung orang sehat

Efek yang tidak ada hubungannya dengan penghambatan reseptor H2Simetidin dan ranitidin dapat menghambat sistem metabolisme sitokrom P450 (walaupun tidak terlalu kuat) dan menghambat bersihan ginjal terhadap obat-obat dasar yang disekresikan oleh tubulus . Simetidin terikat pada reseptor androgen dan menyebabkan efek antiandrogen

Tukak Peptikum Duodenal Antagonis reseptor H2 menurunkan derajat keasaman lambung dan mempercepat penyembuhan tukak duodenal.

Penyembuhan dapat terjadi pada pemberian Simetidin 800 mg, ranitidin 300 mg, famotidin 40 mg, atau nizatidin 300 mg sekali sehari sebelum tidur selama 8 mgg.

karena obat dikeluarkan oleh ginjal, dosis harus dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.dosis maintenance untuk mencegah kekambuhan adalah setengah dari dosis penyembuhan

Tukak Lambung : untuk pasien dengan gejala tukak lambung jinak, antagonis H2 mengurangi gejala dan membantu penyembuhan.Dosis yang digunakan sama dengan tukak duodenal

Esofagitis Erosif (GERD) Pengobatan jauh lebih sulit dan membutuhkan dosis yang lebih sering dibanding tukak lambung.keempat penghambat dapat digunakan untuk indikasi ini dengan dosis sama atau dosis harian total lebih tinggi, tetapi dibagi dalam 2 dosis

D. Kondisi Hipersekresi Pada Sindroma Zollinger Ellison dimana gangguan yang fatal karena terjadi sekresi asam yang berlebihan karena tumor yang mensekresi gastrin. Pada banyak pasien, obat penghambat reseptor H2 mengontrol simton ini secara efektif.dosis antagonis H2 yang digunakan lebih besar dari pasien tukak.

Antagonis reseptor H2toleransi obat sangat baikefek samping hanya terjadi pada 1-2% kasusefek paling sering terjadi : diare, pening, mengantuk, sakit kepala, dan ruam.efek samping lainnya : sembelit, muntah, artralgia.Simetidin dikaitkan dengan efek samping yang lebih sering terjadi, sedangkan nizatidine diduga mempunyai efek samping yang lebih sedikit.

Beberapa efek samping lain yaitu :

Disfungsi SSP : bicara tidak jelas, mengigau dan bingung merupakan gejala yang sering pada manula (biasanya pada simetidin)

Efek endokrin : efek antiandrogenik simetidin menyebabkan timbulnya ginekomasti pada laki-laki dan galaktore pada wanita. Juga pernah dilaporkan adanya pengurangan jumlah sperma dan impotensi yang ireversibel, tu untuk pemakaian dosis tinggi dan lama

Diskrasia darah : terapi simetidin berkaitan dengan granulositopenia, trombositopenia, netropenia dan bahkan anemia aplastik

Toksisitas hati : simetidin dapat menyebabkan efek kolestatik yang reversibel. Ranitidin menyebabkan hepatitis yang reversibel. Famotidin dan Nizatidin dapat memberikan kelainan enzim hati yang reversibel

Kehamilan dan ibu yang menyusukan : tidak menimbulkan efek yang membahayakan fetus jika diberikan pada ibu hamil, namun karena dapat melewati sawar plasenta obat hanya diberikan jika benar-benar penting.keempat obat disekresikan ke dalam ASI, karenanya dapat mempengaruhi bayi yang menyusui

Simetidin menghambat sitokrom P450. obat ini mengurangi aliran darah hati, sehingga mengurangi bersihan obat-obat lain.

Pemberian bersamaan dengan obat-obat berikut akan meningkatkan efek farmakologik ataupun toksisitas : warfarin, fenitoin, propanolol, metoprolol, labetalol, kuinidin, kafein, lidokain, teofilin, alprazolam, diazepam, flurazepam, triazolam, klordiazepoksid, karbamazepin, etanol, antidepresan trisiklik, metronidazol, sulfonilurea

************************************