Antihipertenzivi i antiaritmiciProf. dr Dragana Vujanovi, vandr. prof.

HipertenzijaHipertenzija jedno od najeih obolenja savremenog oveka (10%)

Hipertenzija povienje arterijskog pritiska koje hronino prekorauje normalne vrednosti (WHO normalna vrednost do 160 mmHg za sistolni i do 95mmHg za dijastolni 140-160/90 -95mmHg se opserviraju)

Podela hipertenzije prema klinikim i organo-patolokim karakteristikama:PRIMARNA (esencijalna, iji uzrok jo uvek nije poznat)SEKUNDARNA (a. renalna -usled stenoze renalnih arterija ili renoparenhimalna

hronini glomerulonefritis, pijelonefritis, atrofija bubrega, cistini bubrezi, gravidna nefropatija...; b. endokrinoloka Cushingov sindrom, Cannov sindrom, hipertiroidizam, akromegalija i feohromocitom; c. kardiovaskularna stenozaistmusa aorte, ateroskleroza, srani hiperkinetski sindrom i totalni srani blok;d. neuroloka usled organskih obolenja nervnog sistema (tumori, encefalitis, Meningitis), trovanja CO, Tl...

OD SVIH UZROKA 95% PRIPADA PRIMARNOJ, ESENCIJALNOJ, 6-8%, RENALNOJ, MANJE OD 1% ENDOKRINOM, KARDIOVASKULARNOM I NEUROLOKOM OBLIKU

HipertenzijaHipertenzija osnovni mehamizmi delovanja antihipertenziva1. koenje adrenergike aktivnosti (alfa i beta blokatori, lekovi koji koe metabolizam kateholamina, i lekovi koji blokiraju centralnu adrenergiku kontrolu krvotoka)2. poveano izluivanje Na i smanjenje cirkuliue tenosti3. direktna vazodilatacija, ime se smanjuje naknadno optereenje miokarda4. blokada sistema renin-angiotenzin

AntihipertenziviInhibitori angiotenzin konvertujueg enzima- (ACE) inhibitori i blokatori angiotenzin receptora (AR)(tretman hipertenzije, srane disfunkcije i posle miokardijalnog infarkta)

Efekat se bazira na inhibiciji angiotenzin konvertujueg enzima (peptidil-dipeptid karboksilaza) koji konveruje angiotenzin I u angiotenzin II. Tako je suprimovano stvaranje angiotenzina II, jedne od najpoznatijih hipertenzivnih supstanci.

Angiotenzin ne samo direktan vazokonstrikotor, ve i indirektno, preko oslobaanja kateholamina iz kore nadbubrega, olakava otputanje norepinefrina iz simpatikih nervnih zavretaka i poveava aktivnost simapatikusa centralnim delovanjem.

Kod nas u najeoj upotrebi : katorpril, enalapril, lisinopril, ramipril

I Mehanizam toksinosti

A. ACE inhibitori smanjuju vazokonstrikciju i aktivnost aldosterona blokirajui enzim koji konvertuje angiotnezin I u angiotenzin II. Angiotenzin blokeri - direktno dejstvo na aktivnost angiotenzina II.B. Svi ACE inhibitori izuzev captopril-a i and lisinopril-a se metaboliu u njihove aktivne metabolite (npr. enalapril u enalaprilat).C. Angioedem i kaalj koji su u vezi sa dejstvom ACH inhibitora se mislilo da su u vezi sa bradikininom, koji se normalno obara angiotenzin konvertujuim enzimom. Ali, naeno je takoe, da AR (angiotenzin receptor) blokatori ne utiu na eliminaciju bradikinina

I Mehanizam toksinosti

D. Kinetika: Volumen distribucije (Vd) ACE inhibitora je prilino mali (npr, 0.7 L/kg za captopril). Parenteralni lekovi se brzo konveruju u aktivne metabolite, sa poluivotom od 0.751.5 hPoluvreme eliminacije aktivnih metabolita je 5.935 h.AR (angiotenzin rec.) blokeri imaju poluivot od 524 h; losartan ima aktivni metabolit

II Toksine dozeSamo slaba toksinost se ispoljava kod veine prikazanih predoziranja od :Npr. 7.5 g katoprila, 440 mg enalaprila (nivo u serumu 2.8 mg/L na 15 sati), i 420 mg lisinoprila. Npr.: 75 godinji starac: naen mrtav posle uzimanja oko 1125 mg kaptoprila, u serumu je naeno postmortem sadraj od 60.4 mg/L.33 godine, mukarac: preiveo - serumski nivo kaptoprila 5.98 mg/L. 45 godina, ena: oporavila se, bez posledica posle unosa 160 mg candesartan cilexetil sa drugim lekovima.

III Klinika slika

A. Hipotenzija, obino odgovara na nadoknadu tenosti i.v. . Bradikardija se takoe moe pojavitiB. Hiperkalemija je prikazana kod sluajeva terapeutske upotrebe, kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom i onih koji uzimaju nesteroidne antiinflamtore.C. Efekti koji su u vezi sa bradikininom u pacijenata koji uzimaju terapeutske doze ACH inhibitora su suvi kaalj i akutni angioedem, obino povezan sa otokom jezika, usana i lica, to moe dovesti do obstrukcije disanja.

IV DijagnozaBazirana na istoriji ekspozicije i prethodnim podacima.A. Specifini pokazatelji: Nivoi leka ili metabolita u krvi obino nisu odmah dostupni i nisu u korelaciji sa klinikim efektima.B. Drugi korisni lab. pokazatelji - elektroliti, glukoza, nivo uree u krvi i azot (BUN), i kreatinin.

V TerapijaA. Hitne mere i pratea terapija1. Hipotenzija i.v. nadoknada tenosti, upotreba vazopresora je retko potrebna.2. tretman angioedema uobiajenim merama (npr., diphenhydramine, kortikosteroidi) i prekid uzimanja ACE inhibitora. Prebacivanje na AR blokatore nije pogodno zbog toga to je uoena pojava angioedema. B. Specifini lekovi i antidoti ne postoje.C. Dekontaminacija1. Prebolniki tretman. Daje se aktivan ugalj. Ako je manje od 60 minuta prolo od davanja aktivnog uglja ili je data ipekauana za povraanje odmah, nema ozbiljnih kontraindikacija2. Bolniki tretman. Daje se aktivni ugalj, povraanje i ispiranje eluca nije potrebno, ako je prethodno to obavljeno.3. Eliminacija leka. Hemodijaliza (kliniki indikovana)...

Antiaritmici I Podela i mehanizam toksinosti

Antiaritmici su jedinjenja koji se koriste za normalizaciju poremeenog ritma srca. Reagujui na srani rad, ekstremno su toksini i predoziranje je esto jako opasno po ivot pacijenta.Postoje 4 kategorije antiaritmika:(I- Stabilizatori membrane, II Beta blokatori, III Supstance koje proiruju akcioni potencijal, IV Blokatori kalcijumskih kanala)

I- Stabilizatori membrane Svi predstavnici ove klase inhibiraju brze Na kanale u onih elija miokarda koje pokazuju maksimalnu brzinu depolarizaciije i brzinu provoenja. Antiaritmici tipa Ia i Ic (koji blokiraju i K kanale) usporavaju depolarizaciju i sprovoenje impulsa kod normalnog sranog tkiva; tip Ib - usporavaju depolarizaciju kod isheminog tkiva srca i imaju malo efekta na normalno tkivo; U prekomernim dozama svi antiaritmici I grupe mogu znaajno da uspore rad miokarda. (kinidin, disopiramid, prokainamid, lidokain, fenitoin)

Antiaritmici I Podela i mehanizam toksinostiII Beta blokatori Antagonisti beta adrenerginih receptora kompetetivno menjaju pozitivno inotropni i hronotropni efekat kateholamina blokiranjem beta1 receptora u srcu. Istovremeno, inhibicijom beta2 receptora blokiraju dilatirajui efekat na glatkoj muskulaturi. Beta blokatori inhibiu metabolike efekte kateholamina (glikogenoliza, lipoliza). Blokada beta 1 adrenergikih receptora je najvaniji efekat terapijskog delovanja. (Beta 1 receptori stimuliu srce i poveavaju kontraktilnost , automatizam i brzinu provoenja;Beta 2 receptori relaksiraju bronhijalnu i drugu glatku muskulaturu)(atenolol, metaprolol, bisoprolol, propranolol)

Antiaritmici I Podela i mehanizam toksinosti

Mehanizam toksinosti (beta blokatori)Prekomerne doze iz ove grupe daju sliku intoksikacije slinu slici kod ostalih lekova iz grupe antiaritmika. Specifinost dejstva beta blokatora se gubi u prekomernim dozama. A. Propranolol: deluje depresorno na miokardijalnu kontraktilnost i konduktivnost (zbog liposolubilnosti i prolaska u CNS moe izazvati ispade, pa i komu)B. Pindolol: (parcijalni beta agonist) izaziva tahikardiju i hipertenzijuC: Sotalol: (iri QT interval) izaziva ventrikularnu fibrilaciju i torsade de poines

Antiaritmici I Podela i mehanizam toksinostiIII Supstance koje proiruju akcioni potencijaldeluju primarno blokirajui K kanale da bi se produilo trajanje akcionog potencijala i efektivni refraktorni period. (bretilijum i amjodaron)1. i.v. bretilijum moe prouzrokovati oslobaanje kateholamina na nervnim zavretcima, praeno inhibicijom oslobaanjem kateholamina;2. amjodaron je nekompetetivni beta adrenergiki blokator kao i blokator Ca kanala, ime se moe objasniti njegova toksinost - nastanak bradiaritmije

Antiaritmici I Podela i mehanizam toksinostiIV blokatori kalcijumskih kanala Blokiraju membranski transport kalcijuma kroz spore voltane Ca kanale L-tipa, tokom ekscitaciono-kontrakcione faze u glatkim miiima. Deluje inhibitorno na glatke miie u srcu, krvnim sudovima i sprovodnom sistemu srca (verapamil, nifedipin, diltiazem, cinarizin i flunarizin)

II KinetikaSvi lekovi ove grupe se dobro distribuiraju u tkivima. Veina se odlino metabolie, ali znaajno se izluuju nepromenjeni putem urina sledei: tokainid (40%), flekainid (30%), and bretylium (> 90%)

III Toksine doze Generalno, ovi lekovi imaju srednji terapeutski indeks i ozbiljniji znaci toksinosti se mogu javiti ve kod terapijskih doza.A. Doza potencijalno opasna po ivot bi mogla biti ve dupla dnevna doza.B. Izuzetak je amjodaron koji se ekstenzivno distribuira u tkivima i unet u velikoj pojedinanoj dozi, ne daje sliku intoksikacije (toksinost se ispoljava samo u kumulativnom smislu)

III Toksine dozeKliniki znaci intoksikacijeA. Poremeaji u radu srca ukljuujui hipotenziju i bradikardiju; AV blok, kardiogeni ok i intraventrikularni poremeaji provodljivosti se mogu javiti kod predoziranja npr. propranololomB. CNS toksinost - konvulzije, koma i respiratorni arest esto vieni kod membranskih depresanata propranololC. Bronhospazam se via kod pacijenata koji ve boluju od astme i drugih bronhospastikih obolenja...D. Hipoglikemija i hiperkalemija se moe javiti

IV DijagnozaBazira se na istoriji upotrebe antiaritmikih lekova i kardijalnih i elektrokardiografskih nalaza (bradikardija i hipotenzija). Nalaz sinkope u bilo kog pacijenta trovanog lekovima daje sumlju na uzimanje antiaritmika.

IV DijagnozaA. Nivoi u serumu; obino se ne eka na rezultat zbog izuzetne toksinosti. U urinu se nalazi: diltiazem, lidocaine, metoprolol, phenytoin, propranolol, quinidine, i verapamil.B. Drugi nalazi: elektroliti, glukoza, kreatinin, jetrini enzimi, tiroidni hormoni, kreatinin, EEG i ECG monioring.

V TerapijaA. Hitne mere i suportivna terapija1. Ventilacija plua2. Tretman kome, CNS ispada, hipotenzije i aritmije3. Kontinuirano praenje ECG-a, min. 6 sati posle ekspozicije. B. Specifini lekovi i antidoti: bradiaritmija i hipotenzija mogu dobro odgovarati na Na bikarbonat, 12 mEq/kg. Moe doi do reverznih srano depresornih efekata prouzrokovanih inhibicijom brzih Na kanala. C. Dekontaminacija1. Prehospitalna. Aktivni ugalj.2. Bolnika . Aktivni ugalj i lavaa elucaD. Forsirana eliminacija dijaliza i hemoperfuzija

Podaci iz Nacionalnog centra za kontrolu trovanjaNAJEA TROVANJA - GRUPE LEKOVA Trovanja iz grupe blokatoraTrovanja iz grupe kalcijumskih blokatoraTrovanja iz grupe ACE inhibitoraTrovanja digitalisom