Analogos Insulina. Revision sistematica

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH(insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, PieberTR, Siebenhofer A

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................9

RESULTADOS...........................................................................................................................................................10

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................14

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................15

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................15

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................16

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................16

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16

TABLAS......................................................................................................................................................................19

Characteristics of included studies.....................................................................................................................19

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................27

Table 01 Search strategy....................................................................................................................................28

Table 02 Baseline characteristics........................................................................................................................30

Table 03 Study quality.........................................................................................................................................35

Table 04 Primary outcomes................................................................................................................................46

Table 05 Secondary outcomes...........................................................................................................................50

Table 06 Adverse events.....................................................................................................................................53

Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported.............................................................................56

CARÁTULA................................................................................................................................................................57

COMENTARIOS Y CRITICAS....................................................................................................................................59

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................61

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................62

01 Hipoglicemia..................................................................................................................................................62

01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH...............................................................................................62

02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH..............................................................................................62

03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH....................................................................................62

04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH...........................................................................................63

05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH........................................................................................63

06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH.........................................................................................63

02 HbA1c............................................................................................................................................................64

01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH............................................................................................64

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH...................................................................64

03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH.............................................................................................64

04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH....................................................................65

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2


Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH(insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, PieberTR, Siebenhofer A

Esta revisión debería citarse como:Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Análogos de insulinade acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida).En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.(Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 20 de febrero de 2007Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2007

RESUMEN

AntecedentesA pesar de que los ensayos epidemiológicos indican que las concentraciones más altas de glucosa en sangre se asocian con unmayor riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares, las pruebas del efecto beneficioso del tratamientoantihiperglucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son contradictorias. Dos estudios amplios, el United KingdomProspective Diabetes Study (UKPDS) y el University Group Diabetes Program (UGDP), no encontraron una reducción de lospuntos finales cardiovasculares al mejorar el control metabólico. Los beneficios teóricos de los últimos análogos de la insulinapodrían provocar menos eventos macrovasculares y microvasculares.

ObjetivosEvaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulinadetemir) comparados con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Estrategia de búsquedaLos estudios se obtuvieron a partir de búsquedas computerizadas en MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library y mediantela comunicación con expertos en el área, así como con compañías que fabrican insulina.

Criterios de selecciónLos estudios se incluían si eran ensayos controlados aleatorios en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y el ensayo tenía unaduración de al menos 24 semanas.

Recopilación y análisis de datosDos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. El agrupamiento de los estudiosse realizó mediante los metanálisis de efectos aleatorios.

Resultados principalesSe identificaron seis estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH (insulina isófana humana) y dos estudios quecompararon insulina detemir con insulina NPH. En estos ensayos 1715 pacientes se asignaron al azar a insulina glargina y 578pacientes a insulina detemir. La duración de los ensayos incluidos varió de 24 a 52 semanas. El control metabólico se midió através de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como punto final alternativo y los efectos adversos no difirieron de unamanera clínicamente relevante entre los grupos de tratamiento. A pesar de que no se observaron diferencias estadísticamentesignificativas para las tasas de hipoglucemia grave en los ensayos, la tasa de la hipoglucemia sintomática, general y nocturna fueestadísticamente y significativamente inferior en los pacientes tratados con insulina glargina o insulina detemir. No fue posibleobtener pruebas de un efecto beneficioso de los análogos de acción prolongada sobre los resultados orientados a los pacientes,como la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida o los costos.

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Conclusiones de los autoresEl análisis indica un beneficio clínico menor, en caso de que lo hubiera, del tratamiento con análogos de la insulina de acciónprolongada para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicossintomáticos nocturnos. Hasta que se disponga de datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomienda precauciónal abordar el tratamiento con insulina glargina o detemir.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

No se demostraron beneficios clínicos claros del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada en la mayoría delas personas con diabetes mellitus tipo 2

La insulina NPH (insulina isófana humana) es el estándar actual para la insulina basal en el tratamiento para la disminución dela glucemia en personas con diabetes mellitus tipo 2. El modo de acción de esta insulina es sumamente variable, lo cual puedeser la causa de las dificultades que tienen algunas personas con diabetes para lograr los objetivos actuales de control metabólicoa largo plazo. Por lo tanto, se han desarrollado nuevas insulinas que se cree poseen propiedades más favorables de acción: insulinaglargina e insulina detemir. Debido a sus ventajas teóricas, se considera que el tratamiento con estos nuevos análogos de la insulinapuede producir un efecto beneficioso, por ejemplo, una disminución de la hipoglucemia o un mejor control metabólico, queposiblemente produzca una mejoría en la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento, y menos complicaciones tardías dela diabetes como problemas en la vista, los riñones o los pies e infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte.Aunque los estudios epidemiológicos indican que las concentraciones altas de glucemia producen un mayor riesgo de estascomplicaciones tardías, las pruebas de un efecto beneficioso del tratamiento para la disminución de la glucosa son contradictorias.A partir de los diferentes resultados de los ensayos clínicos amplios, las intervenciones parecen producir diferentes efectos adversoso beneficiosos específicos a la sustancia. Por lo tanto, no es posible establecer conclusiones sobre los efectos de diferentesintervenciones que disminuyen la glucemia para estos resultados a partir del efecto sobre la concentración sanguínea de glucosasola.La calidad metodológica de todos los estudios se calificó como baja ("C"). En ocho estudios se investigaron 2293 personas. Losensayos duraron entre 24 y 52 semanas. El análisis de los ensayos a largo plazo actualmente disponibles que compararon análogosde la insulina de acción prolongada con insulina NPH demostró que la insulina glargina y la insulina detemir fueron casiidénticamente efectivas comparadas con la insulina NPH para el control metabólico a largo plazo (HbA1c). Menos personaspresentaron episodios hipoglucémicos sintomáticos generales o nocturnos con el tratamiento con cualquiera de los dos análogos.No se posee información concluyente sobre las complicaciones tardías o sobre las posibles diferencias en el número de muertes.Para la insulina glargina, un estudio encontró una tasa mayor de evolución de la retinopatía diabética en los pacientes tratadoscon insulina glargina, mientras que en otra investigación se encontró el resultado opuesto. Por lo tanto, no fue posible concluirde manera segura si el tratamiento con insulina glargina es seguro o no. A partir de los ensayos recuperados, tampoco fue posibleestablecer conclusiones firmes sobre los efectos de estas insulinas nuevas sobre la calidad de vida o su efectividad en relacióncon el costo. Hasta que se disponga de datos a largo plazo sobre los beneficios y riesgos, se indica un enfoque cauteloso altratamiento con insulina glargina o insulina detemir.

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ANTECEDENTES

La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólicocaracterizado por la deficiencia relativa de insulina comoresultado de una disminución de la sensibilidad de los tejidosa la insulina o una deficiencia en la secreción de insulina porlas células beta pancreáticas, o ambas. Este hecho produce a suvez hiperglucemia crónica (es decir, aumento de laconcentración de glucosa plasmática) con trastornos delmetabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas.Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitusse encuentran la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y un

mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para obtenerun resumen detallado de la diabetes mellitus, ver "Informaciónadicional" del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos yEndocrinos (Cochrane Metabolic and Endocrine DisordersGroup) en The Cochrane Library (ver "Acerca de laColaboración Cochrane", " Grupos Colaboradores de Revisión[GCR]"). Para obtener una explicación de los términosmetodológicos, consulte el Glosario principal en The CochraneLibrary.

A pesar de que las investigaciones epidemiológicas indican queel aumento de las concentraciones sanguíneas de glucosa seasocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

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micro y macrovasculares (Adler 1997; Klein 1995; Turner1998), las pruebas de un efecto beneficioso del tratamientoantihiperglucémico son contradictorias. Anteriormente, lasinvestigaciones de diferentes intervenciones farmacológicasmostraron resultados que variaron desde una reducciónacentuada del riesgo de complicaciones microvasculares(Ohkubo 1995), una reducción del riesgo macrovascular sinuna diferencia en las concentraciones sanguíneas de glucosa(UKPDS 34 1998) hasta un aumento estadísticamente nosignificativo (Abraira 1997) e incluso estadísticamentesignificativo (UKPDS 34 1998) del riesgo de complicacionesmacrovasculares. Después de estos resultados se debe suponerque las diferentes intervenciones implican diferentes efectosbeneficiosos o adversos específicos a la sustancia. Por lo tanto,no es posible obtener conclusiones sólidas acerca del efecto delas intervenciones sobre los resultados pertinentes de lospacientes a partir del efecto de estas intervenciones solamentesobre la concentración de glucosa en sangre.

El tratamiento farmacológico antihiperglicémico en pacientescon diabetes mellitus tipo 2 se puede realizar mediantediferentes agentes orales o insulina. La insulina es un grupo depreparaciones heterogéneas clínicamente diferenciadas por sucurso de acción en el tiempo.Mientras que la insulina de acción corta se utiliza para imitarla respuesta de la insulina endógena al consumo de alimentosy para corregir la hiperglucemia antes o entre comidas (insulinaen bolo), la insulina de acción intermedia y prolongada se utilizaprincipalmente para proporcionar un suministro constante decantidades pequeñas de insulina, independientemente de laingesta de alimentos durante un período de tiempo mayor, a finde regular la lipólisis y la producción de glucosa hepática(insulina basal); las preparaciones de insulina de acciónprolongada se obtienen mediante la cristalización con protamina(tipo NPH) o cinc (tipo Lente). Sin embargo, el tratamiento conestas insulinas basales muestra algunos inconvenientes. Lograruna disminución de la concentración sanguínea de glucosaconlleva un mayor riesgo de hipoglucemia. Debido a que laNPH, la insulina basal más ampliamente utilizada, se asociacon un punto máximo de insulina pronunciado después de lainyección y una absorción variable (Heinemann 2000; Lepore2000), dirigir el tratamiento a disminuir la concentración dehemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) suele ser difícil yprovoca un aumento en la tasa de eventos hipoglucémicos.Con el fin de proporcionar insulina con un curso de acción enel tiempo más fisiológico para los pacientes con diabetesmellitus, se han desarrollado los denominados análogos de lainsulina. Los análogos de la insulina son moléculas similaresa la insulina diseñadas de acuerdo con la estructura molecularde la insulina humana, donde cambian la secuencia deaminoácidos y las propiedades fisioquímicas. En la actualidad,están disponibles dos de estos análogos de la insulina de acciónprolongada, insulina detemir (Levemir(r)) e insulina glargina(Lantus(r)).

La insulina glargina se produce mediante la sustitución de laglicina por asparagina en la posición 21 de la región A de lamolécula de insulina y al agregar dos moléculas de arginina enla posición B30. Este procedimiento produce un cambio delpunto isoeléctrico hacia un pH neutral, lo que produce unamolécula menos soluble en el punto de inyección y forma unprecipitado amorfo en el tejido subcutáneo que se absorbe deforma gradual. Las moléculas de insulina se liberan lentamentedesde este depósito. Se ha demostrado en estudiosfarmacodinámicos que la actividad metabólica de la insulinaglargina dura 22 horas (Lepore 2000) y 30 (Heinemann 2000)y no presenta un punto máximo (Lepore 2000). A diferenciade este curso de acción, la insulina NPH, actualmente la insulinabasal más ampliamente utilizada, alcanza un punto máximoentre cuatro y ocho horas con una duración de acción de 12 a14 horas (Lepore 2000). También se ha encontrado que lavariación entre los participantes del estudio en relación con lastasas de infusión de glucosa requerida para mantener laeuglucemia después de la inyección es inferior con insulinaglargina que con insulina NPH e insulina con cinc (Lepore2000)).Comparada con la insulina humana, en la insulina detemir seha omitido el aminoácido treonina en la posición 30 de la regiónB y se ha acilado un ácido graso a la lisina en la posición B29.Estas modificaciones provocan la autoasociación en el puntode inyección y permiten que la insulina detemir se una demanera reversible a los sitios de unión de la albúmina con elácido graso. Estos dos mecanismos parecen ser responsablesde la absorción lenta en el tejido subcutáneo y, por lo tanto, dela acción prolongada de este análogo de la insulina (Havelund2004). Además, los estudios de clamps euglucémicos enpacientes diabéticos tipo 1 mostraron un grado de variabilidadde acción menor entre los pacientes, comparados con la insulinaNPH y la insulina glargina (Heise 2004)).De acuerdo con los perfiles alterados de tiempo-acción de estosanálogos de la insulina, se han indicado diferentes ventajasposibles en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Porejemplo, se propuso que se podía lograr una HbA1c menor conuna disminución simultánea del riesgo de hipoglucemia debidoa la acción más prolongada (disminución en la glucosaplasmática en ayunas) y el punto máximo menos pronunciado(disminución de la hipoglicemia, especialmente durante lanoche). También se formuló la hipótesis de que el uso deinsulina glargina o detemir podría mejorar la calidad de vidadel paciente y la satisfacción con el tratamiento.

La comparación de la insulina humana con los análogos de lainsulina ha demostrado mayor potencia mitogénica y afinidaden el enlace con el IGF en algunos representantes del grupo deanálogos de la insulina de estudios in vitro y en animales (Grant1993; Jorgensen 1992; King 1985; Kurtzhals 2000). Estosefectos varían entre análogos individuales de la insulina y losresultados proporcionados a partir de estos estudios no puedenaclarar la importancia para los pacientes con diabetes mellitus.Las agencias estadounidenses y europeas de registro defármacos, FDA y EMEA (EMEA 2003; EMEA 2004; FDA


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2000; FDA 2005) han realizado observaciones sobre la potenciamitogénica y carcinogénica de los análogos de la insulina deacción prolongada y concluyeron que los efectos perjudicialesparecen ser escasos. Sin embargo, se debe señalar que todavíano se conoce la pertinencia clínica para los pacientes.

Varias publicaciones han evaluado la eficacia clínica de lainsulina glargina y la insulina detemir en el tratamiento de lospacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, se han realizadodiversas revisiones sobre este tema. Estas revisiones sóloconsideraron la insulina glargina (CCOHTA Glargine 2004;Dunn 2003; National 2002; Rosenstock 2005) o la insulinadetemir (CCOHTA Detemir 2004; Chapman 2004) o sepublicaron antes de que estuvieran disponibles estudios nuevossobre estos nuevos análogos de la insulina.

Aunque gracias a su perfil farmacocinético los análogos de lainsulina de acción prolongada parecen ser mejores para eltratamiento con insulina en pacientes con diabetes mellitus,todavía se debe probar su superioridad en el ámbito clínico. Elobjetivo de este trabajo es revisar sistemáticamente la eficaciaclínica y la seguridad de la insulina glargina y la insulinadetemir en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitustipo 2.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogosde la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulinadetemir) comparados con la insulina NPH en pacientes condiabetes mellitus tipo 2.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Todos los ensayos controlados aleatorios con diseño paraleloo cruzado (crossover), cegados o abiertos, con una duración de24 semanas o más. La inclusión en esta revisión de los informessin una publicación completa sólo se consideró si la informacióndisponible permitió su publicación en conformidad con todoslos criterios de la declaración CONSORT.

Tipos de participantes

Personas con diabetes mellitus tipo 2.

Tipos de intervención

Comparación de los análogos de insulina de acción prolongada(insulina glargina o insulina detemir) con la insulina NPH. Enel caso de un tratamiento combinado (análogo de la insulina deacción prolongada combinado con otro fármacoantihiperglucémico) el agente antihiperglucémico adicionaldebía formar parte de cada brazo de tratamiento. En esta revisiónsólo se consideró la inclusión de los estudios que informaronel esquema de insulina con aplicación subcutánea.

Tipos de medidas de resultado

Medidas de resultado primarias• número de episodios de hipoglucemia general, grave y

nocturna;• control glicémico medido con la hemoglobina glucosilada

A1c (HbA1c).

Medidas secundarias de resultado• mortalidad (total, específica para la diabetes y

cardiovascular);morbilidad cardiovascular (por ejemplo,infarto de miocardio, accidente cerebrovascular,insuficiencia cardíaca, procedimientos derevascularización);

• complicaciones tardías de la diabetes: insuficiencia renal,amputación, ceguera o empeoramiento de la retinopatía;

• calidad de vida medida con un instrumento validado;• eventos adversos:• costos.

Covariables, modificadores del efecto y factores de confusiónComparabilidad del esquema terapéutico antihiperglucémico.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Búsquedas electrónicas.Los estudios publicados se identificaron mediante una búsquedabibliográfica en The Cochrane Library (incluido el RegistroCochrane Central de Ensayos Controlados [CENTRAL]) ,MEDLINE, EMBASE y las bases de datos CRD (DARE,NHSEED, HTA) mediante Ovid Web Gateway. Se utilizó laestrategia de búsqueda como aparece en la Tabla 01bajo "Tablasadicionales".

Búsqueda en las listas de referencias de revisiones y ensayosincluidosTambién se buscó en las listas de referencias de los ensayos ylas revisiones incluidos.

Listas de referenciasLa búsqueda manual se hizo mediante referencias cruzadas delos artículos y las revisiones originales.

Búsquedas adicionalesSe realizaron búsquedas adicionales de estudios publicados ono publicados en los registros de ensayos clínicosht tp : / /www.cl in ica ls tudyresul ts .org yhttp://www.clinicaltrials.gov.Se realizaron búsquedas adicionales de documentospúblicamente accesibles en la European Medicines Agency(EMEA) en http://www.emea.eu.int y la Food and DrugAdministration (FDA) en http://www.fda.gov.

Se buscó información sobre ensayos no publicados deSanofi-Aventis Pharmaceuticals (productor de insulina glargina)y Novo Nordisk (productor de insulina detemir).


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MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Selección de estudiosDos autores realizaron de forma independiente la revisión deltítulo y el resumen de cada referencia identificada mediante labúsqueda y aplicaron los criterios de inclusión. El acuerdo entreevaluadores se calculó mediante la estadística de kappa (Cohen1960)). Se recuperó la publicación completa de los artículosque parecían cumplir con los criterios de inclusión. En caso dedesacuerdo entre los dos autores, se obtuvo el artículo completoy ambos lo analizaron de forma independiente. Cuandoexistieron diferencias de opinión, fueron resueltas por untercero. Si no fue posible resolver el desacuerdo, el artículo seagregó a la lista de artículos "En espera de evaluación" y seestableció contacto con los autores del estudio para obtener unaaclaración.

Extracción y administración de los datosDos autores independientes extrajeron los datos de cada estudioincluido mediante un formulario de extracción de datos. Lasdiferencias en la obtención de datos se resolvieron mediante elconsenso y la consulta del artículo original. Cuando fuenecesario, se solicitó información de los autores de los estudiosprimarios. El formulario de extracción de datos estuvoencabezado por la identificación del ensayo, el nombre delprimer autor, el año en que el ensayo se publicó por primeravez y los criterios de evaluación de la calidad. Los datossiguientes fueron extraídos, verificados y registrados:

1. Información GeneralLa información general incluyó el estado de la publicación(publicado o no publicado), si fue una publicación duplicada,el patrocinador del ensayo (especificado, conocido odesconocido), el idioma de publicación, el país de publicación,el área geográfica (urbana o rural) y el ámbito donde se realizóel ensayo (enfermos hospitalizados, pacientes ambulatorios,práctica general).

2. Sección de MétodosLa información sobre los métodos resumió las característicasdel ensayo, las características de los participantes, lascaracterísticas de las intervenciones y las medidas de resultadoutilizadas e informadas en la publicación.

2.1. Características del ensayoLos ítems informados incluyeron el diseño y la duración delensayo, la asignación al azar (y el método), la ocultación de laasignación (y el método), el cegamiento (pacientes, personasque administraban el tratamiento, evaluadores de resultado) yla verificación del cegamiento.

2.2. Características de los participantesLa información acerca de los participantes incluyó el númerode participantes en cada grupo, como se seleccionaron losparticipantes (aleatorio, por conveniencia), los criterios deexclusión usados y las características generales (p.ej. , edad,sexo, nacionalidad, grupo étnico). Se extrajo informaciónrelacionada con la enfermedad respecto a la duración de la

diabetes y las complicaciones tardías como la retinopatía, lanefropatía, la neuropatía y complicaciones del pie. Se verificóla similitud de los grupos al inicio, así como los informes sobrelos retiros y pérdidas durante el seguimiento (motivos ydescripción). Cuando se realizó un análisis de subgrupos seseñalaron los motivos informados y el método.

2.3. Características de las intervencionesLa información pertinente que se extrajo fue el tiempo de laintervención, la duración del seguimiento (en meses), los tiposde insulina (análogos de acción prolongada versus NPH), ladosis, la vía de administración y el esquema de administración.

2.4. Características de las medidas de resultado:En la sección de resultados se informaron las medidasmencionadas y otros resultados medidos en el estudio.

Evaluación de la calidad metodológica de los estudiosincluidosDos autores evaluaron de forma independiente la calidadmetodológica de los ensayos que cumplieron los criterios deinclusión de la revisión. El acuerdo entre evaluadores se calculómediante la estadística kappa (asignación al azar, ocultaciónde la asignación, cegamiento). De nuevo, cualquier diferenciade opinión se resolvió mediante discusión con un tercer autor.La evaluación de la calidad metodológica se realizó medianteuna modificación de los criterios proporcionados en el ManualCochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones(Cochrane Handbook for Systematic Reviews ofInterventions)(Higgins 2005) y los criterios de Jadad y Schulz(Jadad 1996; Schulz 1995) y se hizo según los siguientescriterios:

(1) Minimización del sesgo de selección: - a) ¿el procedimientode asignación al azar fue adecuado? - b) ¿la ocultación de laasignación fue adecuada?(2) Minimización del sesgo de realización: - a) ¿los pacientesy las personas que administraban el tratamiento estaban cegadosa la intervención?(3) Minimización del sesgo de deserción: - a) ¿los retiros yabandonos se describieron de forma completa? - b) ¿se hizo unanálisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis)?(4) Minimización del sesgo de detección: - a) ¿estaban cegadoslos evaluadores de resultado con respecto a la intervención?

De acuerdo con estos criterios, los estudios se subdividieron enlas tres categorías siguientes, según lo establecido en el ManualCochrane para Revisiones Sistemáticas deIntervenciones(Higgins 2005)):A: se cumplieron todos los criterios de calidad: riesgo de sesgobajo.B - uno o más criterios de calidad se cumplieron sólo de formaparcial: riesgo de sesgo moderado.C: no se cumplieron uno o más criterios: alto riesgo de sesgo.

Para su análisis, en esta revisión se incluyeron los ensayos quecumplieron con los criterios A, B o C según el ManualCochrane para Revisiones Sistemáticas de


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Intervenciones(Higgins 2005; Kunz 1998) (ver también análisisde sensibilidad a continuación). Además, se investigaron loscriterios de calidad individual.

Análisis de los datosPara el porcentaje de resultado de hemoglobina glucosiladaA1c (HbA1c), se utilizó el cambio entre el valor inicial y elpunto final para la comparación entre los dos grupos. Lasdiferencias de medias ponderadas (DMP) se calcularon medianteun modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. En algunosestudios el cambio medio y su varianza para cada grupo sepresentaron en el informe publicado del ensayo. En los otroscasos donde estas estimaciones no se informaron fue necesariocalcular las varianzas apropiadas, de ser posible, a partir deotras estadísticas presentadas. También se siguió un segundoenfoque para evaluar la solidez de los resultados. Se calculóuna estimación agrupada de la varianza del cambio entre elvalor inicial y el punto final de los ensayos para los cuales seinformaron valores calculados correctamente.Además, se analizaron los pacientes con al menos un episodiode hipoglucemia (grave, nocturna, sintomática y general). Parael metanálisis de los episodios hipoglucémicos graves se usóel Odds Ratio de Peto, ya que las tasas de evento fueron bajas.En los demás casos se realizó un metanálisis de efectosaleatorios del riesgo relativo.Se evaluó la heterogeneidad entre ensayos mediante la prueba

?2. También se analizó la cuantificación de la heterogeneidad

con I2 que varió del 0% al 100%, y se incluyó el intervalo de

confianza del 95% (Higgins 2002). I2 demuestra el porcentajede la variación total entre los estudios debida a laheterogeneidad y se utilizó para analizar la consistencia de las

pruebas. Los valores de I2 del 50% o mayores indican un nivelsignificativo de heterogeneidad (Higgins 2003)).

Análisis de SubgruposSe planificó realizar un análisis de subgrupos para explorar lasposibles diferencias del tamaño del efecto para:(1) Diferentes tipos de análogos de la insulina (glargina versusdetemir).(2) Diferentes tratamientos antihiperglucémicos adicionales,como fármacos antidiabéticos orales versus insulina.(3) NPH una vez al día versus NPH dos veces al día.

Análisis de sensibilidadSe planificaron análisis de sensibilidad para investigar lainfluencia de los siguientes factores en el tamaño del efecto:(1) Repetición del análisis con la exclusión de los estudios nopublicados.(2) Repetición del análisis según la calidad de los estudios.(3) Repetición del análisis con la exclusión de estudios muylargos o amplios, para establecer en qué medida predominansobre los resultados.(4) Repetición del análisis con la exclusión de estudios al utilizarlos siguientes filtros: idioma de publicación, fuente definanciamiento (industrial versus otra).

Además se planificó probar la solidez de los resultados mediantela repetición de los análisis que utilizaban diferentes medidasdel tamaño del efecto (diferencia de riesgo, odds ratio, etc.) ydiferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos yaleatorios).

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Estudios identificadosLa búsqueda en las bases de datos electrónicas (última fechade búsqueda 2006/12/11) produjo 2065 registros, de los cualesfue posible excluir 818 como duplicados. De las 1247publicaciones restantes, 1228 se excluyeron por consensoporque no eran pertinentes para la pregunta del estudio segúnlos resúmenes, y se identificaron 19 para su análisis posterior.Mediante la comunicación con compañías que producen insulinase identificó otra publicación posiblemente pertinente noenumerada en las bases de datos electrónicas (Kawamori 2003)).No se identificaron estudios a través de solicitudes dirigidas aexpertos en el área, la EMEA, la FDA y los registros de ensayosclínicos. Después de la revisión del texto completo de laspublicaciones seleccionadas, finalmente 11 publicaciones denueve estudios cumplieron con los criterios de inclusión (verFigure 01 para conocer los detalles de la declaración QUOROM[calidad de informe del metanálisis]).Todos los estudios pertinentes se publicaron en idioma inglésdespués del año 2000.

Figure 01Diagrama de flujo QUOROM (calidad del informe del metanálisis) de la

selección de los estudios


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Evaluación del acuerdo entre evaluadores sobre el sesgo depublicaciónEl acuerdo entre los evaluadores para la selección de losestudios, es decir, la calificación de un estudio como "incluido"o "posiblemente pertinente" fue del 99%.

Estudios excluidosDespués de un análisis adicional se excluyeron ocho estudios.Las razones para la exclusión fueron: no era un ensayocontrolado aleatorio, no era una cointervención comparable yno se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (vertabla "Características de los estudios excluidos").

Estudios en espera de evaluaciónMediante la comunicación con Sanofi-Aventis se conoció otroestudio que compara insulina glargina con insulina NPH enpacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Kawamori 2003), queno se había mencionado en las búsquedas efectuadas en lasbases de datos electrónicas. Desafortunadamente la publicaciónno estuvo disponible a tiempo para su inclusión en esta revisión.Por lo tanto, su pertinencia se evaluará en la próximaactualización de esta revisión.

Características de los estudios incluidos

Intervenciones

ComparacionesDe los nueve estudios incluidos siete investigaron los efectoscomparables de la insulina glargina (Eliaschewitz 2006; Fritsche2003; Massi 2003; Rosenstock 2001; Riddle 2003; Yki-Järvinen2006; Yokoyama 2006) y la insulina NPH y dos estudioscompararon la insulina detemir (Haak 2005; Hermansen 2006)versus la insulina NPH, en combinación con fármacosantidiabéticos orales (FAO) (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003;Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006)o una insulina de acción corta (Haak 2005; Rosenstock 2001)o ambas (Yokoyama 2006)).El diseño de la investigación de Yokoyama 2006 requirió unatitulación ascendente de insulina glargina hasta alcanzar unafracción del 50% de la insulina basal sobre la necesidad totalde insulina diaria. En cambio, no se cambió la fracción de NPHsobre la necesidad total de insulina diaria, lo cual representauna diferencia en los tratamientos de los dos grupos decomparación y hace que el estudio sea inadecuado pararesponder la interrogante relacionada con las diferenciasespecíficas de la sustancia con la insulina glargina y la insulinaNPH. A pesar de lo anterior, no fue posible excluir formalmenteeste estudio de acuerdo con los criterios de exclusiónpredefinidos. Por lo tanto, esta investigación se presenta en latabla "Características de los estudios incluidos" y en Tabla 01,Tabla 02, Tabla 03, Tabla 04, Tabla 05, Tabla 06 bajo "Tablasadicionales", pero no se consideró para los metanálisis ni seanalizó en profundidad.

Glargina versus NPHUn estudio (Fritsche 2003) comparó dos brazos de intervencióncon diferentes esquemas de insulina, glargina a la mañana y a

la hora de acostarse, versus NPH a la hora de acostarse. En losdemás estudios se inyectó insulina glargina a la hora deacostarse. En todas las investigaciones la NPH se administróuna vez al día a la hora de acostarse, con excepción de unestudio (Rosenstock 2001) en el cual se podía aplicar NPH ala hora de acostarse o dos veces al día (a la hora de acostarse ya la mañana):

• Fritsche 2003 glargina a la mañana más 3 mg deglimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mgde glimepirida;

• Fritsche 2003 glargina a la hora de acostarse más 3 mg deglimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mgde glimepirida;

• Massi 2003 glargina a la hora de acostarse mássulfonilurea (SU) sola o en combinación con metformina,acarbosa o metformina solas versus NPH a la hora deacostarse, más SU sola o en combinación con metformina,acarbosa o metformina sola;

• Riddle 2003 glargina a la hora de acostarse más SU,metformina o pioglitazona o rosiglitazona versus NPH ala hora de acostarse más SU, metformina o pioglitazonao rosiglitazona;

• Yki-Järvinen 2006 glargina a la hora de acostarse másmetformina versus NPH a la hora de acostarse másmetformina;

• Eliaschewitz 2006 glargina a la hora de acostarse más 4mg de glimepirida a la mañana versus NPH a la hora deacostarse más 4 mg de glimepirida a la mañana;

• Rosenstock 2001 glargina a la hora de acostarse másinsulina regular antes de la comida versus NPH a la horade acostarse, o a la hora de acostarse y a la mañana másinsulina regular antes de la comida.

Se identificaron dos publicaciones que informaron resultadospara diferentes subgrupos de estudios de Massi 2003 yRosenstock 2001. En la publicación de Yki-Järvinen 2000 sepresentaron los resultados del subgrupo de pacientes que nohabía recibido insulina en el estudio realizado por Massi 2003. Fonseca 2004 describe los hallazgos en el subgrupo depacientes que se aplicaron la insulina sólo una vez al día en lainvestigación realizada por Rosenstock 2001.

Detemir versus NPHEn ambos estudios incluidos (Haak 2005; Hermansen 2006) seaplicó insulina detemir e insulina NPH una o dos veces al día,o en combinación con fármacos antidiabéticos orales (FAO)(Hermansen 2006) o con insulina aspart antes de la comida(Haak 2005):

• Haak 2005) detemir una vez al día a la hora de acostarseo dos veces al día a la hora de acostarse y a la mañana másinsulina aspart antes de la comida versus NPH una vez aldía a la hora de acostarse o dos veces al día a la hora deacostarse y a la mañana más insulina aspart antes de lacomida

• Hermansen 2006 detemir dos veces al día más metformina,secretagogos de insulina o inhibidores de alfaglucosidasa


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versus NPH dos veces al día más metformina, secretagogosde insulina o inhibidores de alfaglucosidasa

Número de centros del estudioTodos los ensayos incluidos tuvieron un diseño multicéntricoque varió de siete a 111 centros. Siete estudios incluyeron másde 50 centros (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Haak 2005;Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001)).

País y localizaciónCuatro estudios se realizaron en Europa (Fritsche 2003; Haak2005; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006), dos enNorteamérica (Riddle 2003; Rosenstock 2001), uno en Europa,uno en Sudáfrica (Massi 2003) y uno en Latinoamérica(Eliaschewitz 2006)).

ÁmbitoLas publicaciones no presentaron detalles acerca del ámbito.

Tratamiento antes del estudioEl tratamiento previo al estudio fue con FAO en cincoinvestigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen2006; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006), principalmentesulfonilureas, metformina y acarbosa. Además, un estudiopermitió el uso de glitazonas y secretagogos de insulina. Enotro estudio los pacientes podían recibir tratamiento con FAOo insulina (Massi 2003) y debían haber sido tratados coninsulina en otros dos estudios (Haak 2005; Rosenstock 2001)).

MétodosDuración de la intervención y duración del seguimientoLa mayoría de los estudios tuvo una duración del tratamientode aproximadamente seis meses. Un ensayo (Massi 2003) duró12 meses y otro (Yki-Järvinen 2006) tuvo una duración de nuevemeses.La duración del tratamiento y la duración del seguimiento fueronidénticos en todos los ensayos.

Período de preinclusiónSólo un estudio tuvo un período de inducción formal (Riddle2003). Todos los demás estudios, excepto uno (Hermansen2006) informaron un período de cribado de cuatro semanas deduración en la mayoría de los casos y de una a cuatro semanasen un estudio (Rosenstock 2001) y tres semanas en otro estudio(Haak 2005): Durante esta fase, en dos investigaciones(Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) el tratamientoantihiperglucémico oral previo se cambió a glimepirida. En lapublicación realizada por Haak 2005 no se proporcionóinformación sobre los cambios posibles en el tratamiento. Enlos estudios restantes los pacientes continuaron su tratamientoantihiperglucémico durante esta fase de cribado.

Idioma de publicaciónTodas las publicaciones incluidas estaban en inglés.

ParticipantesParticipantesEn los estudios sólo se incluyeron pacientes con diabetesmellitus tipo 2. La duración media de la diabetes varió de ochoa 14 años. Los participantes fueron principalmente de origen

caucásico (en las publicaciones sin información sobre lacomposición étnica de la población estudiada, este dato se infirióa partir de la ubicación del estudio), con una media de edad de55 a 62 años. La mayoría de los pacientes presentaba sobrepeso,

con un índice de masa corporal (IMC) de 27 a 33 kg/m2. Ningúnestudio se realizó con pacientes sin tratamiento anterior conalgún fármaco (es decir, personas tratadas únicamente con dietao ejercicio, o ambas). El control metabólico de los pacientesasignados al azar a insulina glargina o detemir varió de 7,9%a 9,5% de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) al inicio.Sólo un estudio (Rosenstock 2001) mostró una posiblediferencia clínicamente importante en las característicasiniciales. En esta investigación más pacientes del grupo NPHpresentaban retinopatía al comienzo del ensayo, comparadoscon los del grupo insulina glargina (para los detalles ver tabla"Características de los estudios incluidos").

Criterios de inclusionLos investigadores especificaron diversos criterios de inclusión,como determinados niveles de HbA1c, rangos de edad e IMCy requisitos de tratamiento previo al estudio. Tres estudios(Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006)seleccionaron explícitamente participantes que tenían un controldeficiente con el tratamiento antihipertensivo oral (para detalles,ver la tabla "Características de los estudios incluidos").

Criterios de exclusiónLos investigadores especificaron diversos criterios de exclusión.En dos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) se excluyeronpacientes con retinopatía proliferativa o maculopatía querequería tratamiento y en uno (Massi 2003) se excluyeronpacientes con retinopatía que habían recibido tratamientoquirúrgico o requerirían tratamiento quirúrgico en el transcursode tres meses. En dos publicaciones (Haak 2005; Hermansen2006) se mencionaron los antecedentes de hipoglucemia graverecurrente y la falta de conocimiento sobre la hipoglucemia(Hermansen 2006; Riddle 2003) entre los criterios de exclusión(para detalles, ver tabla "Características de los estudiosincluidos").

Criterios diagnósticosLos estudios incluidos no informaron explícitamente los criteriosde diagnóstico.

ResultadosResultados primariosSiete estudios investigaron la HbA1c como punto final o comocambio desde el valor inicial hasta el punto final, y otro (Riddle2003) el porcentaje de pacientes que logró una HbA1cequivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia nocturnasintomática como resultado principal. Fritsche 2003 tambiénmenciona como resultado principal la frecuencia con la que lospacientes presentaron hipoglucemia.

Resultados secundarios y adicionalesLa mayoría de los estudios evaluó la frecuencia de lahipoglucemia general o sintomática, grave y nocturna, la glucosaplasmática en ayuna (GPA), los perfiles de glucemia (PG), las


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dosis de insulina, el peso corporal y los eventos adversos comoresultados adicionales (para detalles, ver tabla "Característicasde los estudios incluidos"). Dos investigaciones (Eliaschewitz2006; Fritsche 2003) compararon el porcentaje de pacientesque logró una HbA1c equivalente o menor de 7,5% y otra(Hermansen 2006) el porcentaje de pacientes que logró unaHbA1c equivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia comoresultado secundario (para detalles, ver tabla "Característicasde los estudios incluidos").

HipoglucemiaTodos los estudios que investigaron la insulina glargina versusinsulina NPH informaron datos sobre los eventoshipoglucémicos graves, sintomáticos y nocturnos. Los resultadospara los eventos hipoglucémicos graves, generales y nocturnosestaban disponibles en los dos ensayos que compararon insulinadetemir con insulina NPH.En los estudios incluidos no se cegó a los participantes ni a loscuidadores. Por lo tanto, la confiabilidad de los resultadosrevelados depende en gran medida de cuánto deja la definiciónde eventos hipoglucémicos para la interpretación subjetiva oen qué medida ésta influye en forma deliberada o no deliberada.Debido a que en todos los estudios los síntomas sin medicionesde glucemia fueron suficientes para contar como un evento dehipoglucemia, no es posible excluir el sesgo de los resultadosinformados sobre hipoglucemia. Lo anterior también es válidopara los eventos hipoglucémicos graves, ya que el criterio de"necesidad de asistencia de otra persona" solo, también espropenso al sesgo.La definición de eventos hipoglucémicos, como se proporcionóen la sección "Métodos" o como se informó en las diferentespublicaciones, se menciona en la Tabla 07 de la sección "Tablasadicionales", junto con la evaluación del posible sesgo.Los estudios no informaron la evaluación cegada del resultado,que sería un método para reducir al mínimo el posible sesgo dedetección.

CALIDAD METODOLÓGICA

Para detalles sobre la calidad metodológica de los estudiosincluidos, ver Tabla 03 bajo "Tablas adicionales".

Aspectos generalesTodos los estudios incluidos eran ensayos paralelos. Mediantela búsqueda no se identificaron estudios cruzados (crossover)o ensayos con diseño factorial que cumplieran los criterios deinclusión. Dos estudios (Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006)tuvieron un diseño de superioridad, uno (Eliaschewitz 2006)de equivalencia y dos (Haak 2005; Hermansen 2006) un diseñode no inferioridad. En los ensayos de equivalencia y de noinferioridad se especificaron intervalos de equivalencia quevariaron del 0,4% (Haak 2005; Hermansen 2006) al 0,5%(Eliaschewitz 2006) para la HbA1c. En tres estudios (Fritsche2003; Massi 2003; Rosenstock 2001) la hipótesis fue poco clara.

El acuerdo entre los evaluadores para la asignación al azar delos indicadores clave de calidad, la ocultación de la asignacióny el cegamiento fue del 100%.Todos los estudios incluidos se calificaron como de calidadmetodológica insuficiente ("C"). Esta calificación se debióprincipalmente a la calidad insuficiente de los elementosmetodológicos clave o al informe insuficiente de éstos.

Asignación aleatoria y ocultación de la asignaciónTodos los estudios incluidos fueron ensayos controladosaleatorios e individuos asignados al azar. El informe de losmétodos de asignación al azar fue insuficiente en la mayoríade los ensayos. El método de asignación al azar fue adecuadoen un estudio Haak 2005 , parcialmente especificado en tresestudios (Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003) y se describiócon mayor detalle en una publicación (Yki-Järvinen 2006)).El método de ocultación de la asignación fue adecuado en cincoestudios (Haak 2005; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle2003; Rosenstock 2001) y poco claro en los otros tres. Para unestudio (Haak 2005) la información sobre ambos ítems seobtuvo mediante comunicación personal.

CegamientoEn los estudios los participantes y los cuidadores no estabancegados al tratamiento. Las publicaciones no conteníaninformación sobre el posible cegamiento de la evaluación deresultado. Incluso si el cegamiento parece ser difícil en esosensayos debido a que la insulina glargina y detemir sonsoluciones claras, mientras que la insulina NPH es de apariencialechosa, el hecho es que un diseño abierto, especialmente sinuna evaluación cegada del resultado y ocultación de laasignación insuficiente o poco clara, conlleva un mayor riesgode sesgo.

Definición de los puntos finales primarios y secundariosLos puntos finales primarios se definieron claramente en todoslos estudios. En una publicación (Fritsche 2003) se describierondos puntos finales primarios.El número de puntos finales adicionales informado varió entrecuatro y 11; en la mayoría de las publicaciones se presentaronpuntos finales adicionales no descritos en la sección de métodoso estadísticas de los artículos. Un estudio describió el ajustepara múltiples pruebas (Yki-Järvinen 2006), no se realizó encinco (Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Riddle2003; Rosenstock 2001) y fue poco claro en dos (Massi 2003;Eliaschewitz 2006)).

Cálculo del poder estadísticoEn todos los estudios se informaron los detalles del cálculo delpoder estadístico. El número de participantes requerido varióde 110 a 375 y no se conoció en una publicación (Rosenstock2001)).

Análisis por intención de tratar (intention to treat), porprotocolo y datos ausentesEn todas las investigaciones los análisis principales utilizaronun enfoque por intención de tratar (intention to treat analyses),el cual se definió claramente en seis publicaciones. A pesar de


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que los estudios no incluyeron en los análisis a todos lospacientes asignados al azar (de manera que, en sentido estricto,no son análisis por intención de tratar [intention to treatanalyses]), la diferencia entre los pacientes asignados al azar yanalizados fue muy pequeña en cuatro estudios (Fritsche 2003;Riddle 2003; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006) de maneraque no surgieron problemas importantes debido a este hecho.Para un estudio (Haak 2005) la diferencia entre el número depacientes asignados al azar y los pacientes analizados fueconsiderable. En tres publicaciones (Massi 2003; Rosenstock2001; Eliaschewitz 2006) no se informó el número de pacientesanalizados.Se informó un análisis por protocolo en un estudio con un diseñode equivalencia (Eliaschewitz 2006) y en uno con un diseño deno inferioridad (Hermansen 2006), pero no para la segundainvestigación con un análisis de no inferioridad (Haak 2005)).Para los análisis de cuatro estudios (Eliaschewitz 2006;Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001) se utilizó laúltima observación realizada (UOR) para los datos faltantes.La UOR sólo se definió en cuatro de estas publicaciones(Eliaschewitz 2006; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock2001)). Para las cuatro investigaciones permaneció poco clarocómo se consideraron los datos faltantes en los análisis.

Pacientes cribados y asignados al azarEl número de pacientes cribados estuvo disponible para todoslos estudios. En los estudios incluidos en esta revisión seasignaron al azar aproximadamente 1715 pacientes a insulinaglargina y 578 pacientes a insulina detemir. El estudio másamplio que investigó la insulina glargina incluyó 764 pacientes,el más pequeño incluyó 110 pacientes. Los estudios de insulinadetemir incluyeron 505 y 476 pacientes.

Tasas de interrupción de la participación y de deserciónTodos los estudios sobre insulina glargina describieron lainterrupción de los pacientes y aportaron al menos algunosdetalles sobre las razones para finalizar el ensayo. Las tasas deinterrupción en los brazos de insulina glargina variaron del1,6% al 10,2%. La tasa de pacientes que interrumpieron laparticipación fue variable entre los brazos de tratamiento entres (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) deestos estudios. En todos los casos la tasa fue inferior en el brazoNPH.Un estudio que informó sobre insulina detemir (Haak 2005)mostró una tasa mayor de interrupción en el grupo insulinadetemir, mientras que en el segundo estudio la tasa deinterrupción fue del 4,2% en el brazo detemir y similar (aunquealgo mayor) para los pacientes tratados con insulina NPH.

Medidas de cumplimientoLas publicaciones no informaron las medidas de cumplimiento,pero algunas informaron que los participantes se retirarondebido a la falta de cumplimiento.

Financiamiento

Cinco publicaciones informaron el financiamiento comercial,tres (Haak 2005; Hermansen 2006; Rosenstock 2001) noindicaron las fuentes de financiamiento.

Estado de la publicaciónTodos los estudios se publicaron en revistas con revisión porpares. Ninguno circuló como suplemento de una publicación.

RESULTADOS

Debido a que no es posible incluir un grupo de comparacióndos veces en el mismo metanálisis, no fue posible considerartodos los brazos de tratamiento del estudio de Fritsche (Fritsche2003) para los metanálisis. Por motivos de homogeneidad, elanálisis sólo incluyó la comparación de glargina a la nocheversus NPH a la noche.

Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c)Los valores de HbA1c estuvieron disponibles en todos losestudios para la verificación del control metabólico. Para elmetanálisis, se eligió como resultado de interés la diferencia enel cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto finaldel estudio.

Glargina versus NPHEn dos estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) con trescomparaciones, se informó el cambio en la HbA1c desde valorinicial hasta el punto final, así como las medidas de varianzapara cada brazo de tratamiento. Un estudio (Rosenstock 2001)presentó los valores ajustados para el cambio de la HbA1c ylas medidas de varianza. En dos publicaciones (Massi 2003;Riddle 2003) se informaron los cambios de la HbA1c pero nolas medidas de las varianzas. En una investigación (Yki-Järvinen2006) el cambio de la HbA1c se calculó a partir de las cifrasproporcionadas para la HbA1c en el valor inicial y el puntofinal; también se calcularon los valores de la DE para esteestudio.

Se realizaron los metanálisis:(1) que incluyen sólo los estudios para los cuales se disponíade datos pertinentes o que se podían calcular de acuerdo con lainformación presente en el informe del estudio (Eliaschewitz2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006). Seestimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de laHbA1c desde el valor inicial hasta el punto final fue del 0,1%(intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,1 a 0,2; p = 0,49) afavor de NPH. La prueba de heterogeneidad produjo un valor

de p de 0,41 (I2 = 0%).

(2) con la inclusión de todos los estudios (Eliaschewitz 2006;Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001;Yki-Järvinen 2006) mediante los valores agrupados para la DE,para una confirmación adicional del resultado anterior: Seestimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de laHbA1c desde el valor inicial hasta el punto final era 0,00% (ICdel 95%: -0,1 a 0,1; p = 0,93). La prueba de heterogeneidad

proporcionó un valor de p de 0,43 (I2 = 0%).


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La segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003)demostró que la reducción de la HbA1c desde el valor inicialhasta el final del estudio fue significativamente mayor en lospacientes que recibieron insulina glargina a la mañana versuslos pacientes que se inyectaron insulina NPH a la noche. Parael subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en elestudio de Massi 2003, no se encontraron diferenciasestadísticamente significativas para el cambio de la HbA1c ola HbA1c en el punto final (Massi 2003). Además, lasdiferencias de la HbA1c en el punto final y en el cambio de laHbA1c no fueron significativamente diferentes desde el puntode vista estadístico para el subgrupo de pacientes que seaplicaron insulina NPH sólo una vez al día en la investigaciónde Rosenstock 2001 (Rosenstock 2001)).

Detemir versus NPHPara un estudio (Haak 2005) los cambios de la HbA1c desdeel valor inicial hasta el punto final se informaron sin las medidasde varianza. Los valores para la HbA1c en el valor inicial y enel punto final se presentan en la otra investigación (Hermansen2006)).

Metanálisis realizados:(1) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el puntofinal, se calcularon las DE para ambos estudios:Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambiode HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudioera del 0,1% (IC del 95%: 0,01 a 0,2; p = 0,03) a favor de lainsulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un

valor de p de 0,46 (I2 = 0%). Aunque este resultado indica unadiferencia estadísticamente significativa en el cambio de laHbA1c entre la insulina detemir y la insulina NPH, la diferenciase encuentra dentro del margen de no inferioridad de HbA1cdel 0,4% que especificaron ambos estudios.

(2) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el puntofinal, se utilizaron las DE agrupadas para ambos estudios.Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambiode la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final delestudio fue del 0,2% (IC del 95%: -0,02 a 0,3; p = 0,08) a favorde la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó

un valor de p de 0,56 (I2 = 0%).

HipoglucemiaLa información sobre la hipoglicemia estuvo disponible entodos los estudios. El informe sobre los eventos hipoglucémicosvarió en diferentes aspectos: Mientras que la mayoría de losestudios presentaron el número de pacientes o el porcentaje depacientes con episodios hipoglucémicos, sólo unos pocosinformaron la frecuencia de hipoglucemia como eventos /paciente / tiempo o como el número de eventos. Además, ladefinición de hipoglucemia fue diferente entre los estudios.Para información detallada sobre las diferentes definiciones deepisodios hipoglucémicos sintomáticos, generales, graves ynocturnos, ver Tabla 07 bajo "Tablas adicionales". La duracióndel seguimiento fue de aproximadamente seis meses en lamayoría de los estudios, nueve meses en un estudio

(Yki-Järvinen 2006) y 12 meses en otro (Massi 2003) . Debidoa que la probabilidad de que los pacientes presenten un eventohipoglicémico aumenta con la duración del seguimiento, y comono fue posible calcular la frecuencia de la hipoglucemia comoeventos / paciente / tiempo para la mayoría de los estudios, seconsideró que no era apropiado incluir las investigaciones conperíodos de seguimiento de nueve y 12 meses (Yki-Järvinen2006; Massi 2003) en los metanálisis.

Hipoglucemia gravePara más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPHLa información sobre la hipoglicemia grave se obtuvo de todoslos estudios incluidos y se expresó como el número de pacientescon episodios hipoglucémicos graves. De manera uniforme, entodas las investigaciones sólo ocurrieron pocos de estosepisodios. Debido al escaso número de pacientes afectados enel metanálisis, se calculó el Odds Ratio de Peto. Se determinóque el OR de Peto fue de 0,70 (IC del 95%: 0,40 a 1,23) a favorde la insulina glargina. La prueba de heterogeneidad


Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:Para la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche2003) la incidencia de eventos hipoglucémicos graves fuecomparable para los pacientes que se aplicaron insulina glarginapor la mañana y para los que se inyectaron insulina NPH porla noche. En uno de los estudios más amplios (Yki-Järvinen2006) no se detectaron episodios de hipoglucemia grave durantenueve meses de seguimiento. A los 12 meses, el estudio de(Massi 2003) informó hipoglucemia grave para el 1,7% de lospacientes tratados con insulina glargina y para el 1,1% de lospacientes tratados con insulina NPH. No se presenta informaciónsobre la significación estadística de esta diferencia.

Detemir versus NPHLa información sobre la hipoglucemia grave se obtuvo a partirde los datos informados para un estudio (Hermansen 2006) yde los datos adquiridos mediante comunicación personal parael otro estudio (Haak 2005). El OR de Peto para la hipoglicemiagrave fue 0,50 (IC del 95%: 0,18 a 1,38; p = 0,18) bajotratamiento con insulina detemir, comparado con el tratamientocon NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor

de p de 0,2 (I2 = 44%).

Hipoglucemia sintomática y generalPara más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPHTres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia sintomáticacomo el número o el porcentaje de pacientes con eventos, locual se pudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95; p = 0,005) a favor del tratamientocon insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó

un valor de p de 0,17 (I2 = 44%).


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Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:En la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche2003), entre los pacientes que se aplicaron insulina glargina ala mañana y los que se inyectaron insulina NPH a la noche, nose encontró una diferencia estadísticamente significativa en elporcentaje de pacientes que presentaron eventos hipoglucémicossintomáticos.Un estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003),también encontró una diferencia estadísticamente significativaen las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasasde eventos fueron 14 eventos/ paciente/ año en el grupo glarginay 18 eventos/ paciente/ año en el grupo NPH, p < 0,02.De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006)encontró una tasa de eventos de 5,4 eventos/ paciente/ año parael tratamiento con insulina glargina y de ocho eventos/ paciente/año para el tratamiento con NPH, con un valor de p para ladiferencia de las tasas de eventos de 0,12. El otro de los estudiosmás amplios (Massi 2003) informó que el 35% de los pacientesdel grupo glargina y el 41% de los pacientes del grupo NPHpresentaron eventos hipoglucémicos sintomáticos. La diferenciase describió como estadísticamente no significativa.Los resultados para la hipoglucemia general sólo se informaronpara un estudio (Fritsche 2003) , por lo que no se realizó unmetanálisis para este resultado. En el ensayo de Fritsche 2003,el 74% de los pacientes tratados con insulina glargina port lamañana, el 68% de los pacientes tratados con insulina glarginaa la noche y el 75% de los pacientes tratados con insulina NPHa la hora de acostarse presentaron al menos un episodio dehipoglucemia. Las diferencias no fueron estadísticamentediferentes.

Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulinaen el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en lapublicación de 2001 que el 33% de los pacientes tratados coninsulina glargina y el 43% de los pacientes tratados con insulinaNPH presentaron al menos un episodio de hipoglucemiasintomática. La diferencia en la frecuencia de hipoglucemiaentre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamentesignificativa (p = 0,04).Además, en el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulinasólo una vez al día en el estudio de Rosenstock 2001, informadoen el artículo de Fonseca 2004, menos pacientes del grupoglargina (15%) presentaron hipoglucemia sintomática, encomparación con el grupo NPH (27%).

Detemir versus NPHLa hipoglicemia sintomática se informó en un solo estudio(Hermansen 2006)). Las tasas de eventos informadas fueron4,9 eventos / paciente/ año en el grupo detemir y 9,7 eventos /paciente / año en el grupo NPH. La diferencia fueestadísticamente significativa: p < 0,001; RR 0,56 (IC del 95%:0,42 a 0,74).En ambos estudios incluidos estaba disponible la informaciónsobre la hipoglucemia general. El metanálisis produjo un riesgorelativo de 0,82 (IC del 95%: 0,74 a 0,90; p < 0,0001) para eltratamiento con insulina detemir versus insulina NPH. No se

detectó heterogeneidad estadísticamente significativa, valor de

p 0,4 (I2 = 0%).

Hipoglucemia sintomática nocturnaPara más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales".

Glargina versus NPHTres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia nocturna comoel número o el porcentaje de pacientes con eventos, lo que sepudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue 0,66 (ICdel 95%: 0,55 a 0,80; p < 0,0001) a favor del tratamiento coninsulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un

valor de p de 0,23 (I2 = 33%).

Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis:El número de pacientes que presentó eventos hipoglucémicosnocturnos fue significativamente inferior desde el punto de vistaestadístico para los pacientes tratados con insulina glargina porla mañana, comparados con los pacientes tratados con insulinaNPH a la noche en el estudio de Fritsche (Fritsche 2003). Elotro estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003)también encontró una diferencia estadísticamente significativaen las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasasde eventos fueron cuatro eventos/ paciente / año en el grupoglargina y siete eventos / paciente / año en el grupo NPH.De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006) noinformó la hipoglucemia nocturna. El otro de los estudios másamplios (Massi 2003) informó que el 12% de los pacientes delgrupo glargina y el 24% de los pacientes del grupo NPHpresentaron eventos hipoglucémicos nocturnos. La diferenciafue estadísticamente significativa, valor de p 0,0002.

Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulinaen el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en su artículode 2001 que el 10% de los pacientes tratados con insulinaglargina y el 24% de los pacientes tratados con insulina NPHpresentaron al menos un episodio de hipoglucemia nocturna.La diferencia en la frecuencia de hipoglicemia entre los dosgrupos de tratamiento fue estadísticamente significativa, valorde p 0,0001.En un segundo estudio (Rosenstock 2001), para el subgrupo depacientes que se aplicaron insulina NPH una vez al día, seencontró una reducción de la proporción de pacientes quepresentaron hipoglicemia nocturna para el tratamiento coninsulina glargina (15%), en comparación con el tratamiento conNPH (27%) (Fonseca 2004).

Detemir versus NPHLos resultados combinados de los dos estudios mostraron unriesgo relativo de 0,63 (IC del 95%: 0,52 a 0,76; p < 0,00001)para los pacientes que presentaron al menos un eventohipoglucémico nocturno a favor de la insulina detemir,comparada con la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad


Mortalidad


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Los estudios no tuvieron diseño ni poder estadístico adecuadospara investigar la mortalidad.

Glargina versus NPHTres estudios informaron el número de pacientes que muriódurante el seguimiento (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi2003). El número de eventos fue muy pequeño en todos loscasos. No se informaron pruebas estadísticas formales. Paramás detalles verTabla 05 bajo "Tablas adicionales".

Detemir versus NPHLos datos sobre mortalidad estaban disponibles en un estudio(Haak 2005)). En este estudio murió un paciente del grupo detratamiento con insulina detemir y ningún paciente del grupode tratamiento con insulina NPH.

Morbilidad cardiovascularLos ensayos no informaron la morbilidad cardiovascular, perose obtuvieron datos a partir de una comunicación personal paraun estudio (Haak 2005) que investigó los efectos de la insulinadetemir versus insulina NPH. Sólo hubo un número muypequeño de eventos durante este ensayo. Debido a lo anteriorno es posible hacer inferencias acerca de los posibles efectosdiferentes sobre la morbilidad cardiovascular en este estudio.Para una lista detallada, ver Tabla 05 bajo "Tablas adicionales".

Complicaciones tardías de la diabetesEn los ensayos no se informaron las complicaciones tardías dela diabetes. Para dos estudios (Massi 2003; Rosenstock 2001)fue posible encontrar algunos resultados sobre la retinopatía eninformes de la FDA. En una de estas investigaciones (Massi2003) el 8,4% de los pacientes del grupo insulina glargina y el14% de los pacientes del grupo insulina NPH que no teníanretinopatía al inicio desarrollaron retinopatía no proliferativadurante el estudio y el 1,8% versus el 2,4% en los respectivosgrupos de tratamiento desarrollaron edema macular clínicamentesignificativo. Se observó evolución de la retinopatía en más detres estadios en el 5,9% versus el 9,1% de los pacientes. Seencontró que el desarrollo de edema macular clínicamentesignificativo no tuvo una frecuencia mayor estadísticamentesignificativa en los pacientes tratados con insulina glargina; el11,2% de los pacientes del grupo glargina y el 6,5% de lospacientes del grupo NPH estuvieron afectados, p = 0,1. Paraeste resultado hubo una diferencia marcada entre los pacientessin pretratamiento con insulina y los pacientes conpretratamiento con insulina. Mientras que en el primer grupoel tratamiento con glargina produjo una tasa mayor de edemamacular, con el 14% de los pacientes afectados versus el 4%en el grupo NPH, se encontró que sucedió lo contrario en elsubgrupo de pacientes que ya habían sido tratados con insulinaantes del estudio: 1,9% versus 12,7%. Los resultados delsegundo estudio (Rosenstock 2001), según el informe de laFDA, mostraron una tasa mayor estadísticamente significativade evolución de la retinopatía en tres o más estadios en lospacientes tratados con insulina glargina (7,5%) que en lospacientes tratados con insulina NPH (2,7%); p = 0,028.

Para un estudio que comparó insulina detemir con insulina NPH(Haak 2005), se obtuvieron resultados sobre las complicacionesdiabéticas tardías mediante comunicación personal con el autor.No obstante, debido a la duración corta del ensayo, sóloocurrieron pocos eventos, lo que hace imposible establecerconclusiones a partir de los resultados de este estudio. Sepresenta una lista detallada de eventos en Tabla 05 bajo "Tablasadicionales".

Calidad de vidaLos ensayos no presentaron resultados sobre la calidad de vida.Sólo un ensayo (Eliaschewitz 2006) informó resultados sobrela satisfacción con el tratamiento con el Diabetes Treatmentand Satisfaction Questionnaire (Cuestionario de satisfacción ytratamiento de la diabetes, DTSQc). En esta investigación seinformó una mejoría estadísticamente significativa de laspuntuaciones medias de satisfacción con el tratamiento parainsulina glargina versus insulina NPH. Aunque las medidas dela versión del DTSQc cambian, la publicación sólo informa losvalores al inicio y al final del estudio para la versión del estadodel DTSQ.

Eventos adversosPara más detalles ver Tabla 06 bajo "Tablas adicionales".Fue posible obtener información sobre los eventos adversos detodos los estudios, a pesar de que el informe sobre los eventosfue limitado.Debido a las diferencias en la duración del seguimiento y elinforme de eventos adversos o la falta de datos, no se realizóun metanálisis.

Glargina versus NPHCuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003;Yki-Järvinen 2006) presentaron datos relacionados con elnúmero general de pacientes con eventos o el número deeventos. En todos estos estudios los números para los eventosadversos fueron comparables para todos los brazos detratamiento. Los estudios no informaron una prueba estadísticaformal.Los resultados para los eventos adversos graves sólo seinformaron en dos estudios (Eliaschewitz 2006; Yki-Järvinen2006) y los eventos adversos posiblemente relacionados con elmedicamento del estudio en cuatro estudios (Eliaschewitz 2006;Massi 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006)). No seencontraron diferencias importantes para estos eventos.En otros seis estudios se informó el número de pacientes quese retiró debido a eventos adversos (Eliaschewitz 2006; Fritsche2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen2006)). Nuevamente, los números fueron comparables entrelos grupos de tratamiento.

Detemir versus NPHEn ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) los autoresindicaron en sus publicaciones que no se observaron diferenciasen la frecuencia de eventos adversos entre los grupos detratamiento, pero no se informaron los números o las estadísticasformales.


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En un estudio (Haak 2005) el porcentaje de pacientes coneventos relacionados con el tratamiento fue comparable paraambos tratamientos, mientras que el porcentaje de pacientesque presentó eventos adversos graves fue menor con eltratamiento con insulina detemir. El número de pacientes quese retiró del estudio debido a eventos adversos fue mayor en elgrupo insulina detemir. El número de pacientes afectados enlas dos comparaciones últimas es muy pequeño. No sepresentaron pruebas estadísticas formales. Además, en elsegundo estudio (Hermansen 2006) los autores indican que nose encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversoso el número de pacientes que se retiraron debido a eventosadversos entre los grupos de tratamiento, pero no se informaronlos números o las estadísticas formales.Ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) encontraronque los pacientes bajo tratamiento con insulina detemirpresentaron un aumento menor estadísticamente significativoen el peso que los pacientes tratados con NPH. La diferenciafue -0,8 kg en un ensayo (Haak 2005) y -1,6 kg en el otro ensayo(Hermansen 2006) .

CostosLos estudios no informaron datos sobre los costos deltratamiento con análogos de la insulina de acción prolongadacomparado con el tratamiento con insulina NPH.

HeterogeneidadEn todos los estudios excepto uno (Riddle 2003) el número depacientes que presentaron eventos hipoglucémicos graves fueinferior en el grupo con insulina glargina. Debido a que lasdiferencias en el diseño de los ensayos o la definición dehipoglucemia grave no es una explicación probable y como lacantidad de pacientes afectados fue muy escasa, la causa másconvincente para los diferentes resultados parece ser el azar.También se encontró heterogeneidad de los resultados para lafrecuencia de eventos hipoglucémicos graves en los ensayosque compararon insulina detemir e insulina NPH. Mientras quela diferencia en la comedicación de insulina aspart antes de lacomida (Haak 2005) o FAO (Hermansen 2006) podría ser unaexplicación posible para este resultado, parece más probableque sea producto del azar debido al escaso número de pacientesafectados.

También se encontró heterogeneidad para la magnitud de lareducción de la hipoglucemia sintomática. Al compararlo conla insulina glargina por la noche, combinada con sulfonilureaspor la mañana (Eliaschewitz 2006; Fritsche B 2003), eltratamiento con glargina combinado con una insulina de accióncorta antes de la comida (Rosenstock 2001) provocó una menorreducción de la hipoglucemia sintomática. Esta diferenciaprobablemente se deba a la insulina adicional antes de lacomida, que provoca una mayor probabilidad de hipoglucemia.

También se detectó heterogeneidad en los resultadosrelacionados con las diferencias en la hipoglucemia nocturnaen pacientes tratados con insulina glargina versus insulina NPH.Todos los estudios incluidos en el metanálisis (Eliaschewitz

2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) encontraron unareducción estadísticamente significativa en el número depacientes que presentó hipoglucemia nocturna para eltratamiento con insulina glargina. La magnitud de esta reducciónfue menor en el estudio que combinó insulina glargina coninsulina de acción corta antes de la comida (Rosenstock 2001)).El efecto adicional de la insulina nocturna antes de la comidapuede ser el motivo de una tasa mayor de hipoglucemia nocturnaen este estudio.

Análisis de SubgruposNo realizados por falta de datos.

Análisis de sensibilidadEn cuanto a los análisis de sensibilidad preplanificados, loslimitados a la calidad del estudio y que excluyen los estudiosno publicados, no se realizaron porque todos los estudiostuvieron la misma calidad ("C") y no se identificaron ensayosno publicados. Además, como todas las publicaciones fueronen idioma inglés y no se observaron diferencias significativasen el tamaño, no se realizaron análisis de sensibilidad para estosítems. La fuente de financiamiento fue comercial en cincoestudios que compararon insulina glargina con insulina NPH ydesconocida en un estudio. Debido a que los resultados nofueron heterogéneos cuando las fuentes de financiamientofueron conocidas y desconocidas, no se realizaron análisis desensibilidad. No se realizaron análisis de sensibilidad para losestudios que investigaron la insulina detemir porque sólo hubodos estudios disponibles.

Sesgo de publicaciónNo se realizó una evaluación formal del sesgo de publicacióndebido a la ausencia de datos. Al considerar sólo los artículospublicados en forma de texto completo, no es posible excluirpor completo el sesgo de publicación.

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática y metanálisis incluyó ocho estudiosque compararon los efectos de los análogos de insulina deacción prolongada con la insulina NPH en pacientes condiabetes mellitus tipo 2. Seis estudios investigaron la insulinaglargina y dos la insulina detemir.

No se observó superioridad en la HbA1c para la insulinaglargina. En el caso de la insulina detemir, el metanálisis mostróuna superioridad estadísticamente significativa pero sinimportancia clínica de la insulina NPH en el control metabólico.Los eventos hipoglucémicos sintomáticos y nocturnos fueronmenores en los pacientes tratados con insulina glargina que enlos pacientes en tratamiento con NPH. Además, en el caso dela insulina detemir, los dos estudios incluidos encontraron unnúmero menor de pacientes que presentaron episodioshipoglucémicos generales o nocturnos en los grupos detratamiento con insulina detemir.


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La calidad metodológica de los estudios incluidos sólo permitióuna interpretación cautelosa de los resultados. Debido a quesólo un porcentaje pequeño de autores ha respondido hastaahora a la solicitud de información adicional, no fue posiblemejorar de manera considerable la evaluación de la calidad delos estudios. Como la correspondencia personal con los autoresy las compañías es un proceso que está en curso, la informaciónfutura proveniente de estas fuentes se incorporará en lasactualizaciones futuras.

No se encontraron estudios diseñados para investigar losposibles efectos a largo plazo. Por lo tanto, aún es poco clarosi el tratamiento con análogos de la insulina de acciónprolongada afectará el desarrollo y la evolución de los eventosmicrovasculares y macrovasculares, comparados con losresultados obtenidos con la insulina NPH, y en qué medidasucederá. Debido a que las diferencias en los efectos generalessobre el control metabólico sólo fueron pequeñas para la insulinaglargina y NPH e incluso desfavorables para la insulina detemir,no se esperan mejorías importantes en el desarrollo decomplicaciones microvasculares tardías del tratamiento conanálogos de la insulina de acción prolongada.

En cuanto a las ventajas encontradas en la tasa de eventoshipoglucémicos graves, se justifica ser cautelosos. No seencontraron ventajas estadísticamente significativas para eltratamiento con insulina glargina o detemir. Sin embargo, esdifícil interpretar los resultados de la frecuencia de hipoglucemiagrave debido a que las definiciones son proclives al sesgo. Lospacientes pueden negar de forma inadecuada la hipoglucemiagrave y en este contexto, la "ayuda de terceros" es unadescripción débil y variable de la gravedad. Las definicionesmás sólidas como "inyección de glucosa o glucagón por otrapersona" pueden aportar datos más confiables (Mühlhauser1998)). En todos los estudios la frecuencia de hipoglucemiagrave fue muy baja, lo cual hizo que fuera improbable observarun efecto clínico importante para los diferentes tratamientos.

A pesar de que el metanálisis encontró una reducción consistentede los efectos hipoglucémicos sintomáticos o generales para eltratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada,no es posible realizar inferencias seguras de estos resultados,ya que definir la hipoglucemia por los síntomas sólo hace quelos resultados sean propensos al sesgo, especialmente en losensayos abiertos sin (probablemente) una evaluación cegadadel resultado.

La ventaja de la insulina glargina y detemir podría ser unadisminución de los eventos hipoglucémicos nocturnos enpacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una reducción en eltratamiento con insulina basal. Sin embargo, nuevamente, noes posible descartar el sesgo, lo cual dificulta la interpretaciónde los resultados.

Ningún ensayo proporcionó datos sobre la calidad de vida. Unensayo informó de datos sobre la satisfacción con el tratamiento(Eliaschewitz 2006) y una mejoría más pronunciada en lasatisfacción con el tratamiento en los pacientes tratados con

insulina glargina. La interpretación de la importancia clínicade este resultado se dificulta por el hecho de que se informanlos valores al inicio y al final del ensayo, a pesar de que losinvestigadores señalan una mejoría estadísticamentesignificativa en el cambio de la satisfacción con el tratamiento.Además, el informe de este resultado fue deficiente, por lo queno fue posible realizar una evaluación de la calidad de esteresultado.

Debido a que el máximo período de observación fue de 12meses, esta revisión no puede proporcionar mayor orientaciónsobre los posibles efectos adversos, como los efectosmitogénicos o la evolución de las complicacionesmicrovasculares con el tratamiento con análogos de la insulinade acción prolongada. (Para la insulina glargina, un estudioencontró una mayor tasa de evolución de la retinopatía diabéticaen los pacientes tratados con insulina glargina, mientras que enotra investigación se encontró el resultado opuesto.)

Debido a que la edad media de los pacientes en los estudiosvarió de 55 a 62 años, no es posible obtener información de losestudios disponibles sobre las posibles diferencias de los efectosde las insulinas en pacientes de mayor edad o en pacientesjóvenes, un grupo en aumento entre los pacientes con diabetesmellitus tipo 2.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

El análisis indica un beneficio clínico menor, si lo hay, deltratamiento con análogos de la insulina de acción prolongadapara los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados coninsulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicosnocturnos sintomáticos. Hasta que se disponga de datos sobrela eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomiendaprecaución al abordar el tratamiento con insulina glargina odetemir.

Implicaciones para la investigación

Por motivos de seguridad y de opinión sobre la eficacia de losanálogos de la insulina de acción prolongada en relación conlas complicaciones diabéticas tardías, se necesita un seguimientoa largo plazo de un número mayor de pacientes que utilizanestas insulinas. Se deben realizar estudios que incluyan pacientesjóvenes y ancianos. También se indica realizar un informe másuniforme y riguroso de los resultados de los próximos ensayospara asegurar una mejor comparación y agrupamiento de losdatos, que permita realizar inferencias más seguras a partir deestos resultados.

AGRADECIMIENTOS

Se desea dar las gracias a: Prof Haak, Prof Yokoyama, ProfYki-Järvinen, Prof Riddle y Dr. Laurent Vaur de Sanofi-Aventispor proporcionar información adicional sobre sus ensayos.


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POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Karl Horvath, Klaus Jeitler, Thomas W. Gratzer, Johannes Planky Andrea Siebenhofer forman parte del grupo de investigaciónque realizó varios estudios sobre análogos de la insulina deacción corta y prolongada con las compañías Sanofi-Aventis,Eli Lilly y Novo Nordisk. Thomas R. Pieber fue o esactualmente un consultor remunerado de estas compañías. Todoslos autores, con excepción de Johannes Plank y Thomas R.Pieber participaron en la preparación de un informe sobre losefectos de los análogos de insulina de acción prolongada versusotras insulinas basales en el tratamiento de pacientes condiabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 para IQWiG, el German

Institute for Quality and Efficiency in Health Care. SusanneEbrahim y Thomas Kaiser son empleados de IQWiG.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Institute for Quality and Efficiency in Health Care(IQWiG) GERMANY

Recursos internos

• Department of Internal Medicine, University HospitalGraz; Institute for Medical Informatics, Statistics andDocumentation, University of Graz AUSTRIA

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Fritsche 2003 {published data only}Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride combined withmorning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, orbedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized,controlled trial.[see comment]. Annals of internal medicine2003;138(12):952-9.

Haak 2005 {published data only}Haak T, Tiengo A, Draeger E, Suntum M, Waldhausl W. Lowerwithin-subject variability of fasting blood glucose and reduced weight gainwith insulin detemir compared to NPH insulin in patients with type 2diabetes. Diabetes, obesity & metabolism 2005;7(1):56-64.

Hermansen 2006 {published data only}Hermansen K, Davies M, Derezinski T, Martinez RG, Clauson P, HomeP. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulindetemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugsin insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes care2006;29(6):1269-74.

Massi 2003 {published data only}Massi BM, Humburg E, Dressler A, Ziemen M. A one-year, randomised,multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combinationwith oral agents in patients with type 2 diabetes. Hormone & MetabolicResearch 2003;35(3):189-96.

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Riddle 2003 {published data only}Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin G. The treat-to-target trial:randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy oftype 2 diabetic patients. Diabetes care 2003;26(11):3080-6.

Rosenstock 2001 {published data only}Fonseca V, Bell DS, Berger S, Thomson S, Mecca TE. A comparison ofbedtime insulin glargine with bedtime neutral protamine hagedorn insulinin patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking

once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study.American Journal of the Medical Sciences 2004;328(5):274-80.

Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM Jr, Park GD, Donley DW, EdwardsMB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulinglargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes care 2001;24(4):631-6.

Yki-Järvinen 2006 {published data only}Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikkainen M, Vahatalo M, VirtamoH, Nikkila K, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin intype 2 diabetes: The LANMET study. Diabetologia 2006;49(3):442-51.

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Riddle 2006Riddle MC. The Treat-to-Target Trial and related studies. EndocrinePractice 2006;12 Suppl 1:71-9.


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Stoneking 2005Stoneking K. Initiating basal insulin therapy in patients with type 2 diabetesmellitus. American Journal of Health-System Pharmacy 2005;62(5):510-8.

Referencias de los estudios en espera de evaluación

Kawamori 2003Kawamori R, Iwamoto Y, Kadowaki T, Manabu Iwasaki. Efficacy andsafety of insulin glargine in concurrent use with oral hypoglycemic agentsfor the treatment of Type 2 diabetes patients. Rinshoiyaku2003;19(5):445-64.

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TABLAS

Characteristics of included studies

Eliaschewitz 2006Study

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeksRUN-IN PERIOD: N; 4 weeks screening phaseLANGUAGE OF PUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: type 2 diabetes patients poorly controlled on OADsINCLUSION CRITERIA: men or women;age =< 75; BMI =< 35 kg/m²; type 2 diabetesmellitus; failed to achieve good metabolic control on OADs (HbA1c levels => 7.5% and=< 10.5%; FBG levels => 100 mg/dL; patients required to have been receiving OADs(any sulphonylureas, including glimepiride, or a combination of sulfonylureas with otherOADs such as metformin or acarbose) for at least 6 month; previous doses ofsulfonylureas were required to have been at least equivalent to glimipiride 3 mg; patientsneeded to be willing to follow a tight antidiabetic therapy; women of childbearing ageneeded to use an acceptable form of contraceptionEXCLUSION CRITERIA: previous treatment with any insulin in the three month beforethe study; pregnant or breastfeeding, likely to require treatment with drugs not permittedby the study protocol (non-casrioselective ß-blocjers and systemic corticosteroids);enrollement in a previous study of insuin glargine, received an investigatice drug withinthree month of the study; had a history of alcohol abuseDIAGNOSTIC CRITERIA: nr

Participants

NUMBER OF STUDY CENTRES: 56COUNTRY/ LOCATION: Latin American countriesSETTING: nrINTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4mg/day, once in the morning plus subcutaneous, glargine, once at bedtimeCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4 mg/day,once in the morning plus subcutaneous, NPH insulin, once at bedtimeTREATMENT BEFORE STUDY: OADs (any sulfonylureas, including glimepiride, or acombination of sulfonylureas with other OADs such as metformin or acarbose) equivalentto glimepiride 3 mg per day for at least 6 monthTITRATION PERIOD: 6 weeks

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: change in HbA1c from baseline to end of studySECONDARY OUTCOMES: percentage of patients who achieved a target HbA1cvalue of =< 7.5% by the end of the study; change in FBG; percentage of patients whoachieved a FBG level =< 100 mg/dLby the end of the study; treatment satisfaction (DTSQc); pharmacoeconomics; safetyADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: unclearTIMING OF OUTCOME MEASURES: unclear

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: To compare the efficacy and safety of basal insulin therapywith insulin glargine with those of NPH insulin, both in combination with glimepiride ina predominantly non-white (> 53%) population of patients with type 2 diabetes livingin Central and South America

Notes

B - UnclearAllocation concealment

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Fritsche 2003Study

DURATION OF INTERVENTION:24 weeksRUN-IN PERIOD:4 weeks screenig phase; patients discontinued use of previous oral antidiabetic drugtreatment and received 3 mg glimepiride in the morningLANGUAGE OF PUBLICATION:English

Methods

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus, who did not achieve goodmetabolic control while receiving oral antidiabetic drugsINCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus, age < 75 years; previous oral SU asmonotherapy or in combination with metformin or acarbose; BMI < 35 kg/m²; HbA1c7.5 - 10.5%; FPG =< 6.7mmol/LEXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; pre-treatment with insulin orany investigational drugs within the previous 3 months; clinically relevant somatic ormental diseasesDIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Participants

NUMBER OF STUDY CENTRES:111COUNTRY/ LOCATION:EuropeSETTING:?INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY):I1:glargine once daily subcutaneously in the morning + 3 mg glimepirideI2: glargine once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepirideCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY):NPH once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepirideTREATMENT BEFORE STUDY:SU as monotherapy or in combination with metformin or acarboseTITRATION PERIOD: complete treatment phase; pre-specified algorithm;

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: change of HbA1c from baseline to end point; frequency ofpatients who experienced hypoglycaemic eventsSECONDARY OUTCOMES: HbA1c <= 7.5%; FPG <= 5.6mmol/L; response rates;mean 24-hour blood glucose valuesADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. insulin doses; adverse events; body weightTIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: to investigate the efficacy and safety of a combination therapyof SU with either morning or bedtime insulin glargine in patients with diabetes mellitustype 2 whose diabetes was poorly controlled with oral antidiabetic drugs

Notes


Haak 2005Study

DURATION OF INTERVENTION: 26 weeksRUN-IN PERIOD: N, 3 weeks screening periodLANGUAGE OF PUBLICATION: English

Methods

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WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitusINCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus >= 12 months, age >= 35 years; insulintreatment for at least 2 months (basal insulin dose >= 30% of the total daily insulindose); HbA1c <= 12%EXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; OADs within the previous 2months; proliferative retinopathy; uncontrolled hypertension; recurrent majorhypoglycaemia; impaired renal or hepatic function; cardiac problems; daily basal insulindose > 100 IU/day;DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Participants

NUMBER OF STUDY CENTRES: 63COUNTRY/ LOCATION: Europe SETTING: ?INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir once dailysubcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime +mealtime insulin aspartCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once dailysubcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtimeinsulin aspartTREATMENT BEFORE STUDY: insulinTITRATION PERIOD: complete treatment phase; aiming for blood glucose targetspre-breakfast, postprandial and nocturnal

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: HbA1c after 26 weeks of treatment SECONDARYOUTCOMES: not specifiedADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. FPG; self measured blood glucose profiles;within subject variation of FBG; insulin doses; percentage of patients experiencing ahypoglycaemic episode (overall, severe and nocturnal); body weight; adverse events;safetyTIMING OF OUTCOME MEASURES: 26 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: efficacy and safety comparison of insulin detemir and NPHinsulin in patients with type 2 diabetes on a basal-bolus regimen

Notes

A - AdequateAllocation concealment

Hermansen 2006Study

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeksRUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OFPUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: insulin-naive people with type 2 diabetes mellitusINCLUSION CRITERIA: insulin-naive people; age >=18 yrs; BMI <= 35 kg/m²; A1c of7.5% to 10.0%; type 2 diabetes mellitus for at least 12 months; inadequate controlrequired at least 4 months treatment with one or two OADs at doses at least half therecommended maximum or highest toleratedEXCLUSION CRITERIA: use of thiazolidinediones; secondary diabetes, maturity-onsetdiabetes of the young; proliferate retinopathy / maculopathy requiring treatment,hypoglycaemia unawareness or recurrent major hypoglycaemia, use of drugs affectingglycaemia, impaired hepatic or renal function; significant cardiovascular disease.pregnancy, breast feedingDIAGNOSTIC CRITERIA: nr

Participants

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NUMBER OF STUDY CENTRES: 58COUNTRY/ LOCATION: 10 countries of the European UnionSETTING: nrINTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir (subcutaneous,individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues,alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatmentperiod, frequency unclear)CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous,individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues,alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatmentperiod, frequency unclear)TREATMENT BEFORE STUDY: one or two OADs (metformin, insulin secretagogues,alpha-glucosidase inhibitors) at doses at least half the recommended maximum orhighest toleratedTITRATION PERIOD: 24 weeks

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: A1cSECONDARY OUTCOMES: fasting plasma glucose (FPG); proportion of participantsachieving A1c =< 7.0%; proportion of participants achieving target A1c value withouthypoglycaemia (hypoglycaemia defined as symptomatic episodes confirmed by aplasma glucose value < 72 mg/dL or any single plasma glucose value < 56 mg/dL);within-participant variation in self-measured pre-breakfast and pre-dinner plasmaglucose; self-measured 10-point plasma glucose profile; adverse eventsADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: NTIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: To assess efficacy and tolerability of insulin detemir or NPHinsulin added to oral therapy for type 2 diabetes in a treat-to-target titration protocol.

Notes


Massi 2003Study

DURATION OF INTERVENTION: 52 weeksRUN-IN PERIOD: N, during a 4 week screening phase the patients continued theirprevious oral antidiabetic treatment, and were familiarised with the insulin deliverydevice and blood glucose meterLANGUAGE OF PUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitusINCLUSION CRITERIA: diabetes duration of at least 3 years; men or women; age 40- 80 years; oral therapy with SU alone or in combination with acarbose, metformin, or

Participants

metformin alone, or insulin once daily plus oral antihyperglycaemic drugs for => 1 year;BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.5 to 12.0%; negative history of ketoacidosis;EXCLUSION CRITERIA: regular insulin therapy during the last four weeks beforescreening; diabetic retinopathy with surgical treatment in the 3 months before studyentry or requiring treatment within 3 months of study entry; night shift worker; treatmentwith any investigational drugs in the last 2 months before study entry; clinically relevantcardiovascular, hepatic, neurologic, endocrine, or other major systemic diseases thatwould make implementation of the study protocol or interpretation of the study resultsdifficult; drug or alcohol abuse; likelihood of requiring treatment during the study periodwith drugs not permitted by the protocol; impaired hepatic function as shown by butnot limited to alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase greater thantwice the upper limit measured at visit one; impaired renal function as shown by butnot limited to serum creatinine > 1.5 mg/dL; mental condition rendering the subjectunable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study;evidence of an uncooperative attitude; inability to attend follow up visits

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DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

NUMBER OF STUDY CENTRES: 57COUNTRY/ LOCATION: Europe, South AfricaSETTING: ?INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once dailysubcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continuedCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once dailysubcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continuedTREATMENT BEFORE STUDY: oral therapy with SU alone or in combination withacarbose, metformin, or metformin alone, or insulin once daily plus oralantihyperglycaemic drugsTITRATION PERIOD: as needed according to self monitored FPG (optimal dose wasdefined by an FPG target of 6.66 mol/L over at least 2-4 days without nocturnalhypoglycaemia)

Interventions

PRIMARY OUTCOME Change in HbA1c from baseline to endpointSECONDARY OUTCOME FPG; FBG; FBG variability; 24 hour blood glucose;ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. hypoglycaemia: symptomatic, severe,nocturnal; adverse events; E. coli and insulin antibodies; insulin dose; body weight;safety parameters TIMING OFPUBLISHED OUTCOMES: 52 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: to compare the effects of insulin glargine and NPH humaninsulin on glycated haemoglobin values, fasting plasma glucose and FBG levels, theblood glucose profile, hypoglycaemia, and safety for a treatment period of 52 weeksin patients with Type 2 diabetes. In regard to in- and exclusion criteria information fromthe present paper are scarce. Most of the information is available only from the paperby H.Yki-Järvinen which reports on the insulin naive subgroup. According to the FDAreport and the publication by Yki-Järvinen eye examinations and fundoscopy weredone. No results concerning retinopathy are presented in the papers at hand.

Notes


Riddle 2003Study

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeksRUN-IN PERIOD: 4 weeks; treatment ?LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitusINCLUSION CRITERIA: men or women; age 30 to 70 years; stable dose of one or twooral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazone) for >= 3 months; BMI 26 to40 kg/m2; HbA1c 7.5% to 10.0%; FPG >= 7.8 mmol/LEXCLUSION CRITERIA: prior use of insulin (except for gestational diabetes < 1 week);current use of alpha-glucosidase inhibitor or rapid-acting insulin secretagogues; useof other agents affecting glycaemic control; history of ketoacidosis or inability torecognise hypoglycaemia; history of drug or alcohol abuse; serum alanine or aspartateaminotransferase more than twofold above upper limit; serum creatinine => 1,5mg/dL(m) or 1,4mg/dL (f); positive test for GAD antibody; fasting plasma C-peptide <= 0.25pmol/mLDIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Participants

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NUMBER OF STUDY CENTRES: 80COUNTRY/ LOCATION: US, CanadaSETTING: ?INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once dailysubcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones)continued at pre-study dosagesCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once dailysubcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones)continued at pre-study dosagesTREATMENT BEFORE STUDY: one or two oral antihyperglycaemic agents (SU,metformin, pioglitazone, rosiglitazone)TITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG <= 5.6 mmol/L (predefinedalgorithm)

Interventions

PRIMARY OUTCOMEpercentage of subjects achieving HbA1c <= 7.0% without a single instance ofsymptomatic nocturnal hypoglycaemia confirmed by plasma-referenced glucose <= 4mmol/L or meeting criteria for severe hypoglycaemia or bothSECONDARY OUTCOMEchanges from baseline for HbA1c, FPG and weight; percentage of subjects achievingHbA1c <= 7.0% or FPG <= 5.6 mmolL independent of occurrence of hypoglycaemia;subjects achieving FPG <= 5.6 mmol/L without confirmed hypoglycaemia; with-in subjectvariability between seven sequential fasting glucose measures; rates of symptomatichypoglycaemia including unconfirmed, confirmed and severe hypoglycaemia;ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES.NTIMING OF PUBLISHED OUTCOMES:24 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: to compare the abilities of glargine and NPH to reduceHbA1c to 7% when added to ongoing oral therapy and the hypoglycaemia accompanyingthis effort using a simple algorithm for insulin dosage titration seeking a FPG target of5.6 mmol/L

Notes


Rosenstock 2001Study

DURATION OF INTERVENTION: 28 weeksRUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OFPUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitusINCLUSION CRITERIA: men or women; age 40 to 80 years; insulin treatment for >=3 months; BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.0 to 12.0%;EXCLUSION CRITERIA: OAD treatment within 3 months prior to study inclusion; historyof drug or alcohol abuse; significant hepatic or renal impairmentDIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Participants

Página 24




NUMBER OF STUDY CENTRES: 59COUNTRY/ LOCATION: North AmericaSETTING: ?INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once dailysubcutaneously at bedtime + pre-meal regular insulinCONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once at bedtime ortwice daily in the morning or at bedtime subcutaneously + pre-meal regular insulinTREATMENT BEFORE STUDY: insulinTITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG 4.4 to 7.8 mmol/L (the eveningdose of the basal insulin was increased if FPG was >= 10 mmol/L on three consecutivemeasurements unless nocturnal hypoglycaemia occurred; pre-meal insulin target:pre-meal blood glucose 4.4 to 7.8 mmol/L and bedtime blood glucose 6.7 to 10.0 mmol/L

Interventions

PRIMARY OUTCOME: change of HbA1c from baseline to end pointSECONDARY OUTCOME: changes from baseline for FBG at weeks 8, 20, 28, and atstudy end point (mean self monitored blood glucose values on 7 consecutive daysbefore study visits); hypoglycaemiaADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: insulin doses; adverse events; insulin antibodylevels; body weight TIMING OFPUBLISHED OUTCOMES: 28 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: to compare the safety and effectiveness of once daily insulinglargine with once or twice daily NPH insulin in patients who were not taking oral agentsand who had previously received basal insulin with or without regular insulin forpostprandial glycaemic control According to the EMEA report :"...additional antidiabetictreatment was provided by oral antidiabetic drugs."

Notes


Yki-Järvinen 2006Study

DURATION OF INTERVENTION: 36 weeksRUN-IN PERIOD: 4 weeksLANGUAGE OF PUBLICATION: English

Methods

WHO PARTCIPATED: poorly controlled type 2 diabetes patients on oral hypoglycaemicagentsINCLUSION CRITERIA: male or female; age 35 to 75 years; type 2 diabetes mellitus;had been treated with a stable dose of sulfonylurea (any dose) and metformin (>= 1.5g) or with metformin alone for at least 3 months; BMI 20 to 40 kg/m2; HbA1c >= 8.0%;mean fasting plasma glucose >= 7 mmol/L (daily home glucose monitoring); fastingC-peptide >= 0.33 nmol/L (reference range 0.33 to 0.69 nmol/L)EXCLUSION CRITERIA: other oral antihyperglycaemic agents; prior use of insulin;positive GAD antibodies; history of ketoacidosis; non-compliance with regard to dailymeasurements of FPG in the run in phase, abnormal safety laboratory tests; currentor past history of alcohol or drug abuse; night shift-work; pregnancy; treatment withany investigational drug in the past 2 month prior start of trial; use of drugs likely tointerfere with glucose control; clinically relevant major systemic disease other thandiabetes; diabetic retinopathy requiring surgical (laser or other) treatment in the 3months before or during the studyDIAGNOSTIC CRITERIA: nr

Participants

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NUMBER OF STUDY CENTRES: 7COUNTRY/ LOCATION: Six sites in Finland, one in UKSETTING: nrINTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine (subcutaneous,individually titrated, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g],frequency unclear)CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous,individually, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g], frequencyunclear)TREATMENT BEFORE STUDY: oral antihyperglycaemic agents: sulfonylurea andmetformin or metformin alone; with a stable doseTITRATION PERIOD: nr

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: Change in HbA1c from baseline to end of studySECONDARY OUTCOMES: diurnal glucose concentrations; symptomatichypoglycaemia; weight; S-ALT; triglycerides; insulin doses between groupsADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. fasting plasma glucose, adverse eventsTIMING OF OUTCOME MEASURES: 36 weeks

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: To compare the combination therapy insulin glargine plusmetformin with NPH insulin plus metformin.

Notes


Yokoyama 2006Study

DURATION OF INTERVENTION:6 monthsRUN-IN PERIOD:3 monthsLANGUAGE OF PUBLICATION:English

Methods

WHO PARTCIPATED: intensively treated type 2 diabetes patientsINCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus; 2 years duration of diabetes mellitus;age >= 35; negative GAD test; without any episodes of ketoacidosis; BMI <= 40 kg/m²;HbA1c <= 10%; patients had once poor glycaemic control (HbA1c ? 8%) despite optimaldose of sulfonylureas in addition to diet and exercise; for more than 1 year onbasal/prandial insulin therapy using aspart / lispro at each meal and NPH at bedtimewith or without any anti-diabetic oral agentsEXCLUSION CRITERIA: impaired hepatic, renal or cardiac function; recurrent majorhypoglycaemiaDIAGNOSTIC CRITERIA: nr

Participants

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NUMBER OF STUDY CENTRES: 1COUNTRY/ LOCATION: JapanSETTING: outpatient clinicINTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine at breakfast,subcutaneous (total dose should be 50% of the total daily insulin dose, once) plusmealtime aspart / lispro subcutaneous, (individually titrated, at each meal); additionaltreatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral, dose unclear,frequency unclear)CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH at bedtime,subcutaneous plus mealtime aspart / lispro, subcutaneous, (individually titrated, at eachmeal); additional treatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral,dose unclear, frequency unclear)TREATMENT BEFORE STUDY: sulfonylureas in addition to diet and exercise thenhaving been treated for more than a year with basal-prandial insulin therapy usingaspart / lispro at each meal and NPH at bedtime with or without OADsTITRATION PERIOD: nr

Interventions

PRIMARY OUTCOMES: HbA1c (not specified in publication)SECONDARY OUTCOMES: total daily insulin dose; fasting and postprandial bloodglucose; BMI; hypoglycaemiaADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: NATIMING OF OUTCOME MEASURES: 6 months

Outcomes

STATED AIM OF STUDY: To investigate if increasing the dose of morning glargine upto half the total insulin requirement may lead to better glycaemic control.

Notes


Notas:OAD: oral antihyperglycaemic drug; ?: unclear; GAD: glutamic acid decarboxylase; FBG: fasting blood glucose; nr: not reported; DTSQc: Diabetes TreatmentSatisfaction Questionaire; SU: sulfonylurea; FP(B)G: fasting plasma (blood) glucose; N: no, BMI: body mass index; FDA: Food and Drug Administration;S-ALT: serum alanin aminotrasferase; EMEA: european Medicines Agency; na: not applicable

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

not a randomised controlled trialCada 2005

not a randomised controlled trialGarber 2003

extension study of Massi 2003 under non-randomised conditionsKacerovsky-Bielesz

no patients with type 2 diabetesKaplan 2004

different antihyperglycaemic co-therapy in the treatment armsKrankenpflege 2004

not a randomised controlled trialNakhmanovich 2001

not a randomised controlled trialRiddle 2006

not a randomised controlled trialStoneking 2005

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TABLAS ADICIONALES

Table 01 Search strategy

Search terms

Unless otherwise stated, search terms are free text terms; MeSH = Medical subject heading (MEDLINE medicalindex term); exp = exploded MeSH; the dollar sign ($) stands for any character(s); the question mark (?) = to substitutefor one or no characters; tw = text word; pt = publication type; sh = MeSH; adj = adjacent.1. glargin$.ti,ab,ot,tn,sh.2. (Gly$A21 or A21Gly$ or (gly$ adj1 A21)).ti,ab,ot.3. (Arg$B31 or B31Arg$ or (arg$ adj1 B31)).ti,ab,ot.4. (Arg$B32 or B32Arg$ or (arg$ adj1 B32)).ti,ab,ot.5. (HOE-901 or HOE901).ti,ab,ot,tn.6. Lantus$.ti,ab,ot,tn.7. (glargin$ or 160337-95-1).rn.8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 79. detemir$.ti,ab,ot,tn,sh.10. (Lys$B29 or B29Lys$ or (lys$ adj1 B29)).ti,ab,ot.11. (Ala$B30 or B30Ala$ or (ala$ adj1 B30)).ti,ab,ot.12. (NN-304 or NN304).ti,ab,ot,tn.13. Levemir$.ti,ab,ot,tn.14. (detemir$ or 169148-63-4 or 201305-44-4 or 270588-25-5).rn.15. 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 1416. 8 or 1517. (insulin$ adj6 (analog$ or derivat$)).ti,ab,ot.18. (longacting adj6 insulin$).ti,ab,ot.19. ((long$ or delayed$ or slow$ or ultralong$) adj1 (acting or action) adj6 insulin$).ti,ab,ot.20. ((novel or new) adj6 insulin$).ti,ab,ot.21. 17 or 18 or 19 or 2022. exp insulin/aa23. exp Insulin Derivative/24. 22 or 2325. 21 or 2426. exp Diabetes Mellitus/27. diabet$.ti,ab,ot.28. mellitu$.ti,ab,ot.29. IDDM.ti,ab,ot.30. MODY.ti,ab,ot.31. NIDDM.ti,ab,ot.32. (T1DM or T2DM or ((T1 or T2) adj1 DM)).ti,ab,ot.33. (insulin$ depend$ or insulin?depend$ or noninsulin$ or noninsulin?depend$).ti,ab,ot.34. ((matury or late) adj onset$ adj6 diabet$).ti,ab,ot.35. (typ$ adj6 diabet$).ti,ab,ot.36. 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 3537. exp Diabetes Insipidus/38. insipid$.ti,ab,ot.39. 37 or 3840. 26 or 3641. 40 or (27 not (39 not 40))42. controlled clinical trial.pt.43. controlled clinical trials/44. randomized controlled trial.pt.45. randomized controlled trials/46. random allocation/47. cross-over studies/

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48. double-blind method/49. single-blind method/50. 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 4951. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj6 (blind$ or mask$)).ti,ab,ot.52. ((random$ or cross-over or crossover) adj25 (trial$ or study or studies or intervention$ or investigat$ or experiment$or design$ or method$ or group$ or evaluation or evidenc$ or data or test$ or condition$)).ti,ab,ot.53. (random$ adj25 (cross over or crossover)).ti,ab,ot.54. 51 or 52 or 5355. 50 or 5456. exp meta-analysis/57. meta analysis.pt.58. (metaanaly$ or meta analy$).ti,ab,ot.59. 56 or 57 or 5860. exp biomedical technology assessment/61. hta.ti,ab,ot.62. ((biomed$ or health$) adj6 technolog$ adj6 assessment$).ti,ab,ot.63. 60 or 61 or 6264. exp "Review Literature"/65. ((review$ or search$) adj25 (medical databas$ or medline or pubmed or embase or cochrane orsystemat$)).ti,ab,ot.66. 64 or 6567. addresses.pt.68. bibliography.pt.69. biography.pt.70. "case reports".pt.71. "clinical conference".pt.72. comment.pt.73. "conference abstract".pt.74. "conference paper".pt.75. congresses.pt.76. "consensus development conference nih".pt.77. "consensus development conference".pt.78. dictionary.pt.79. directory.pt.80. editorial.pt.81. festschrift.pt.82. "historical article".pt.83. interview.pt.84. lectures.pt.85. "legal cases".pt.86. legislation.pt.87. letter.pt.88. "newspaper article".pt.89. note.pt.90. "patient education handout".pt.91. "periodical index".pt.92. "review of reported cases".pt.93. "technical report".pt.94. or/67-9395. exp Animals/96. exp animal/97. exp animals/98. "animal experiment".sh.99. or/95-98

Página 29




100. exp Humans/101. exp human/102. 100 or 101103. 99 not 102104. cn$.an.105. (16 or 25) and 41106. 55 not (94 or 103)107. 59 or 63 or 66108. 105 and (106 or 104)109. 105 and 107There were no language restrictions.

Table 02 Baseline characteristics

Yokoyama2006

Yki-Järvinen2006

Rosenstock2001

Riddle2003

Massi2003

Hermansen2006

Haak2005

Fritsche2003

Eliaschewitz2006

Characteristic

I1:glargine in

I1:glargine

I1:glargine

I1:subcutaneous

I1:glargine

I1:detemir in

I1:detemir

I1:glargine in

I1:subcutaneous

Intervention1 (I1)

theonce atonce dailyglargineonce dailytheonce dailythe1 xInterventionmorningbedtimesubcutaneouslyonce atsubcutaneouslymorningsubcutaneouslymorning +glargine at2 (I2)plusplus

metforminC1: NPHonce at

at bedtime+ premealregularinsulin C1:

bedtimeplus oralantihyperglycaemicagents

at bedtime+ previousoralantihyperglycaemic

and in theevening(within 1 hbefore

at bedtimeor detemirtwice dailyin the

3 mgglimepirideI2:glargine at

bedtimeplus 4mg/dayglimepiride

Control 1(C1) aspart /

lispro ateach mealwith orbedtimeNPH once(one oragents

continuedC1: NPHonce daily

dinneruntilbedtime)plus

morningand atbedtime +mealtime

bedtime +3 mgglimepirideC1: NPHat bedtime

in themorningC1:subcutaneous1 x NPH

withoutOADsC1: NPHat bedtime

plusmetformin

at bedtimeor twicedaily inthe

two of SU,metformin,glitazones)continuedsubcutaneouslyOADs (not

titrated)C1: NPHin the

insulinaspartC1: NPHonce daily

+ 3 mgglimepiride

at bedtimeplus 4mg/day

plusaspart /lispro at

morningand atbedtime

atprestudydosages

at bedtime+ previousoral

morningsubcutaneouslyglimepiride each mealsubcutaneouslyC1:antihyperglycaemicand in theat bedtimein the

morningwith orwithoutOADs

+ premealregularinsulin

subcutaneousNPH onceat bedtime

agentscontinuedevening

(within 1 hor NPHtwice daily

plus oralbeforein theantihyperglycaemicdinnermorningagentsuntiland at(one orbedtime)bedtime +two of SU,plusmealtimemetformin,OADs (not

titrated)insulinaspart glitazones)

continuedatprestudydosages

I1: 31C1: 31

I1: 61C1: 49

I1: 259C1: 259Total: 518

I1: 372C1: 392Total: 764

I1: 293C1:285Total: 578

I1: 237C1: 238

I1: 341C1: 164total: 505

I1: 237I2: 229C1: 234total: 700

I1: 231C1: 250

[n] (I1/ I2 /C1 / total)

Página 30




I1: 15,48%C1: 19,61%

I1: 38,62%C1: 32,65%

m - I1:150, 58%/ C1: 161,62%f - I1: 109,42% / C1:98, 38%

m - I1:55% / C1:56%f - I1: 45%/ C1: 44%

m - I1:53% / C1:54%f - I1:47%/ C1:46%

I1: 117,49%C1: 135,57%

m - I1:165 / C1:93f - I1: 176/ C1: 71

m - I1:122 / I2:132 / C1:119f - I1: 114/ I2: 95 /C1: 113

I1: 99,43%C1: 95,38%

Sex [n,%](I1/ I2 / C1/ total)

I1: 61 (13)C1: 62(10)

I1: 56 (1SE)C1: 57 (1SE)

I1: 60(9.7)C1: 59(9.9)total: nr

I1: 55(9.5)C1: 56(8.9)total: nr

I1: 60(9.3)C1: 59(9.1)total: 60(9.2)

I1: 61 (9)C1: 60 (9)

I1: 61(8.7)C1: 60(8.4)total: nr

I1: 61 (9)I2: 60 (9)C1: 62 (9)total: nr

I1: 56 (10)C: 57 (10)

Age, y[mean,SD] (I1/ I2/ C1 /total)

nrnrCaucasian- I1: 208,

Caucasian- I1: 84% /C1: 83%Black - I1:11% / C1:13%Asian - I1:3% / C1:3%Multiracial- I1: 1% /C1: 1%Hispanicheritage:

nrWhite - I1:232,97.8% /C1: 237,99.6%Black - I1:1, 0.4% /C1: 0,0.0%Asian - I1:4, 1.7% /C1: 0,0.0%Other - I1:0, 0.0% /

Caucasian- I1: 338 /C1: 162Asian - I1:3 / C1: 2

nrCaucasian- I1: 101,43.7% /C1: 121,48.4%Black - I1:12, 5.2% /C1: 7,2.8%Asian/Oriental- I1: 3,1.3% / C1:0, 0.0%Multiracial- I1: 100,

Ethnicgroups(I1/ I2 / C1/ total)

81% / C1:209, 81%Black - I1:40, 16% /C1: 36,14%Hispanic:I1: 22, 9%/ C1: 22,9%

I1: 10% /C1: 6%C1: 1,

0.4%43.3% /C1: 108,43.2%Hispanic -I1: 15,6.5% / C1:13, 5.2%Other - I1:0, 0.0% /C1: 1,0.4%

I1: 14 (10)C1: 12 (9)

I1: 9 (1SE)C1: 9 (1SE)

I1: 13(8.3)C1: 14(9.0)

I1: 8 (5.6)C1: 9(5.6)

I1: 10(6.2)C1: 11(6.0)

I1: 10(6.6)C1: 10(6.2)

I1: 13(7.4)C1: 14(8.0)

I1: 9(0-38)[range]I2: 8(1-51)[range]C1: 9(1-39)[range]

I1: 10(6.4)C1: 11(6.4)

Durationofdisease, y[mean,SD] (I1/ I2/ C1 /total)

Página 31




I1: 26.4(4.5)C1: 26.1(3.2)

I1: 31.3(0.7 SE)C1: 32.0(0.8 SE)

I1: 30.7(5.0)C1: 30.4(5.1)

I1: 32.5(4.6)C1: 32.2(4.8)

I1: 29.3(4.3)C1: 28.8(4.3)Total:29.1 (4.3)

I1: 28.9(3.6)C1: 29.0(3.6)

I1: 30.1(5.0)C1: 31.1(5.8)

I1: 28.6(4.5)I2: 28.7(3.9)C1: 28.9(3.9)

I1: 27.3(3.7)C1: 27.2(4.0)

Bodymassindex,kg/m²[mean,SD] (I1/ I2/ C1 /total)

I1: 0, 0%C1: 0, 0%

I1: 0, 0%C1: 0, 0%

I1: 0%C1: 0%Total: 0%

I1: 0%C1: 0%total: 0%

I1: ?C1: ?total:0.2%

I1: 0, 0%C1: 0, 0%

I1: 0%C1: 0%total: 0%

I1: 0% I2:0%C1: 0%total: 0%

I1: 0, 0%C1: 0, 0%

Pharmaco-naivepatients[n,%] (I1/I2 / C1 /total)

I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

retinopathy- I1: 124,

I1:nrC1: nr

diabeticretinopathy

Total:hypertension

I1: nrC1: nr

CVD - I1:nr / I2: nr /

I1: nrC1: nr

Co-morbidity(I1/ I2 / C1/ total) 48% / C1:

147, 57%- I1: 18% /C1: 16% /

(69%)ischemic

C1: nr /total: 64%

total: nrheartdiabeticneuropathydisease

(14%)retinopathy- I1: nr / - I1: 18% /I2: nr / C1: C1: 16% /nr / total: total: nr19% nephropathyneuropathy - I1: 8% /- I1: nr / C1: 6% /I2: nr / C1: total: nrnr / total: macroangiopathy24% - I1: 10% /nephropathy C1: 10% /

total: nr- I1: nr /I2: nr / C1:nr / total:6%peripheralmacroangiopathy- I1: nr /I2: nr / C1:nr / total:13%

aspart -I1: 26,

metformindose

nrSU only -I1 11% /

Use ofOAD -

metforminalone - I1:

basal-bolusinsulin -

ACEinhibitors -

I1: nrC1: nr

Co-medication(I1/ I2 / C1/ total) 83.9% /(g/day) -C1: 10%75%: SU5.9% / C1:I1: 86% /I1: nr / I2:

C1: 27,I1: 2.28metformin+8.0%C1: 88%nr / C1: nr87.1%(0.06 SE)only - I1:metforminsecretagoguebiphasic/ total:lispro - I1:/ C1: 2.198% / C1:

7%SU +metformin

- I1: ? /C1: ? /total 41%SU alone- I1: ? /

alone - I1:28.7% /C1: 26.5%acarbosealone - I1:

insulin -I1: 14% /12%

48% lipidloweringdrugs - I1:nr / I2: nr /C1: nr /

5, 16.1% /C1: 4,12.9%glimepiride

(0.05 SE)sulfonylurea(%) - I1:79% / C1:- I1: 71%;

C1: ? /0% / C1:total: 36% - I1: 12,86% ACE/ C1: 74%total 20%0.4%antithrombotic 38.7% /inhibitorTZD onlySU +combinationagents - C1: 14,(%) - I1:- I1: <1% /

Página 32




C1: <1%SU + TZD

acarbose- I1: ? /

therapy -I1: 65.4%

I1: nr / I2:nr / C1: nr

45.2%metformin

57% / C1:55%

- I1: 6% /C1: 5%metformin+ TZD -

C1: ? /total 8%metforminalone - I1:

/ C1:65.1%

/ total:34%ß-blockers- I1: nr /

- I1: 20,64.5% /C1: 19,61.3%

beta-blockeror thiazide(%) - I1:71% / C1:63%I1: 3% /

C1: 3%? / C1: ? /total 3%

I2: nr / C1:nr / total:23% metformin

+acarbose- I1: ? /C1: ? /total <1%metformin+ otherOAD I1: ?/ C1: ? /total <1%otherOADsalone - I1:? / C1: ? /total <1%insulin +OAD -25%noantihyperglycaemictherapy -<1%

I1: 7.2%,0.86C1: 6.9%,0.72

I1: 9.5%(0.1 SE)C1: 9.6%(0.1 SE)

I1: 8.6%(1.2)C1: 8.5%(1.2)

I1: 8.6%(0.9)C1: 8.6%(0.9)

I1: 9.0%(1.2)C1: 8.9%(1.1)total:8.9% (1.2)

I1: 8.6%(0.8)C1: 8.5%(0.8)

I1: 7.9(1.3)%C1: 7.8(1.3)%

I1: 9.1(1.0)%I2: 9.1(1.0)%C1: 9.1(1.1)%

I1: 9.1%(1.0)C1: 9.2%(0.9)

HbA1c[mean,SD] (I1/ I2/ C1 /total)

baselinecharacteristics

Eventhough it

Notesm: malef: femaleOAD(s):oral

are givenfor I1: 367and C1:

wasrequiredfor

antidiabeticdrugsSU:sulphonylurea?: unclearCVD:coronary

389participants

patients tobeelegiblefor thistrial to beon oralantihyperglycaemic

vasculardiseaseTZD:thiazolidinedione

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nr: notreported

therapywith orwithoutinsulin,theauthorsreport that0.2% oftheincludedpatientsdid nothaveantihyperglycaemictherapy atbaseline.Thereportedbaselinevaluesrefer to289patient intheglarginegroup andto 281patients inthe NPHgroup, i.e.comparedwith thenumber ofrandomisedparticipants,therewere 4fewerpatients ineachgroup.Age rangeofincludedpatientswas 34 to80 years,eventhoughinclusioncriteriarequieredparticipants

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to be 40to 80years ofage.

Table 03 Study quality

Yokoyama2006

Yki-Järvinen2006

Rosenstock2001

Riddle2003

Massi2003

Hermansen2006

Haak2005

Fritsche2003

Eliaschewitz2006

Characteristic

I1:glargine in

I1:glargine

I1:glargine

I1:subcutaneous

I1:glargine

I1:detemir

I1:detemir

I1:glargine in

I1:subcutaneous

Intervention1 (I1) /

theonce atonce dailyglargineonce daily(twiceonce dailytheglargineinterventionmorningbedtimesubcutaneouslyonce atsubcutaneouslydaily) plussubcutaneouslymorning +once at2 (I2) /plusplusat bedtimebedtimeat bedtimeOADat bedtime3 mg

glimepirideI2:glargine at

bedtimeplus 4mg/dayglimepiride

control 1(C1) aspart /

lispro ateach meal

metforminC1: NPHonce at

+ premealregularinsulin C1:

plus oralantihyperglycaemicagents

+ previousoralantihyperglycaemic

(metformin,insulinsecretagogues,

or detemirtwice dailyin the

with orbedtimeNPH once(one oragentsalpha-glucosidasemorningbedtime +in thewithoutplus

metforminat bedtimeor twice

two of SU,metformin,

continuedC1: NPH

inhibitors)C1: NPH

and atbedtime +

3 mgglimepirideC1: NPHat bedtime

morningC1:subcutaneousNPH once

OADs C1:NPH atbedtime

daily inthe

glitazones)continued

once dailysubcutaneously

(twicedaily) plus

mealtimeinsulin

+ 3 mgglimepiride

at bedtimeplus 4

plusaspart /

morningand at

atprestudy

at bedtime+ previous

OAD(metformin,

aspart C1:NPH once

mg/day lispro atbedtimedosagesoralinsulindailyglimepiride each mealsubcutaneouslyC1:antihyperglycaemicsecretagogues,subcutaneouslyin themorning

with orwithoutOADs

+ premealregularinsulin

subcutaneousNPH onceat bedtime

agentscontinued

alpha-glucosidaseinhibitors)

at bedtimeor NPHtwice daily

plus oralin theantihyperglycaemicmorningagentsand at(one orbedtime +two of SU,mealtimemetformin,insulin

aspart glitazones)continuedatprestudydosages

YYYYYYYYYRandomisedcontrolledclinicaltrial (RCT)

superioritytrial

superioritytrial

?N?non-inferioritytrial

non-inferioritytrial

?equivalencetrial

Non-inferiority/equivalencetrial

YYYYYYYYYControlledclinicaltrial

Página 35




parallelparallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

parallelstudy

Design:parallelstudy,crossover,factorialRCT

NANANANANANANANANACrossoverstudy:wash-outphase

NANANANANANANANANACrossoverstudy:carryovereffecttested

NANANANANANANANANACrossoverstudy:periodeffecttested

?minimisationof

?randomisationschedule

sequentialsubject

?Computergenerated

??Method ofrandomisation

differenceswasnumbersrandomisationbetweengeneratedwerelist. Blockthe studybypairedrandomisationgroupsQuintiles;withwithincalculatedapprox.treatmentindividual

trial sites for the1:1 ratiocodes,followingat each

siteallocatedat variablesrandom. (relativeThe weight ofschedule eachwas variable inprepared parentheses):by centre age (1x);and bypre-treatment.

sex (0.5x);BMI(1.5x);HbA1c(1.5x);durationofdiabetes(0.5x);fastingC-peptide(1.0x);use ofdiureticsorbeta-blocking

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agents(0.25x);angiotension-convertingenzymeinhibitors(0.25x);previoususe of asulfonylurea(2x)

?individualsindividualsindividualsindividuals?individualsindividuals?Unit ofrandomisation(individuals,cluster -specify)

NN?YY??Y?Randomisationstratifiedforcentres

1 : 1NA1 : 11 : 11 : 11 : 12 : 11 : 1 : 11 : 1Randomisationratio

??YY;centralizedtelephonesystem

YYY??Concealmentofallocation

openopenopenopenopenopenopenopenopenStatedblinding(open;single,double,tripleblind)

NANANNNNANNNAActualblinding:participant

NANANNNNANNNAActualblinding:caregiver/treatmentadministrator

?????????Actualblinding:outcomeassessor

NANA???NA??NAActualblinding:others

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NANANANANANANANANABlindingchecked:participant

NANANANANANANANANABlindingchecked:caregiver/treatmentadministrator

?change inHbA1c

change ofHbA1cfrombaselineto endpoint

percentageofsubjectsachievingHbA1c=<7.0%withoutsymptomaticconfirmednocturnalhypoglycaemia

change ofHbA1cfrombaselineto endpoint

A1cHbA1cafter 26weeks oftreatment

change ofHba1cfrombaselineto endpoint;frequencyof patientswithhypoglycaemicepisodes

change inHbA1c

Primaryendpointdefined(powercalculation)

? (1)11111121[n] ofprimaryendpoint(s)

5711746?44[n] ofsecondaryendpoints

6812857?65Total [n]ofendpoints

NNNNNNNNNPriorpublicationof studydesign

NAYNANANAYNANAYOutcomesofprior/currentpublicationidentical

NYYYYYYYYPowercalculation

NA50 (55with a10%drop-outrate)

?375192198I1: 267 /C1: 133

199 (240with a20%drop-outrate)

199 (240with a20%drop-outrate)

[n]participantsper groupcalculated

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NANA?NA?YYNYNon-inferioritytrial:interval forequivalencespecified

?YYYYYYYYIntention-to-treatanalysis(ITT)

?NNNNYNNYPer-protocol-analysis

NYYYYYYYYITTdefined

NAY?Y?N??NAnalysisstratifiedforcentres

?NYY?Y??YMissingdata: lastobservationcarriedforward(LOCF)

NNNN?N??NMissingdata:Othermethods

NANAYYNYNANAYLOCFdefined

?157? (EMEAreport:846)

I1: ?C1: ?Total:1381

Total: 687735Total: ?(FDAstatisticalreport:545)

938918[n] ofscreenedparticipants(I1/ I2 / C1/ total)

?110?I1: ?C1: ?Total: ?

Total:?476Total: ?752?[n] ofeligibleparticipants(I1/ I2 / C1/ total)

Página 39




I1: 31C1: 31

I1: 61C1: 49

I1: 259C1: 259Total: 518

I1: 372C1: 392Total: 764

I1: 293C1: 285Total: 578

I1: 237C1: 239

I1: 341C1: 164total: 505(accordingto theFDAstatisticalreview506subjectswererandomisedand 505randomisedandtreated)

I1: 237I2: 229C1: 234Total: 700

total: 528[n] ofrandomisedparticipants(I1/ I2 / C1/ total) -primaryendpoint

I1: ?C1: ?

I1: 60C1: 48

I1: ?C1: ?Total: ?

I1: ?C1: ?Total: ?

I1: 272C1: 252Total: 524

I1: 227C1: 225

I1: 315C1: 156Total: 471

I1: ?I2: ?C1: ?Total: ?

I1: 218C1: 244total: 462

[n] ofparticipantsfinishingthe study(I1/ I2 / C1/ total)

I1: ?C1: ?

I1: 60C1: 48

I1: ?C1: ?Total: ?

I1:367C1:389Total: 756

I1: ?C1: ?Total: ?

I1: 237C1: 238

HbA1c -I1: 315 /C1: 155hypoglycaemia- I1: 341 /C1: 164

I1: 236I2: 227C1: 232Total: 695

I1: nr C1:nr

[n] ofparticipantsanalysed(I1/ I2 / C1/ total)

NYNYNN?NNDescriptionofdiscontinuingparticipants

nrnrI1: ?C1: ?Total: ?

I1: ?C1: ?Total: ?

adverseevents -I1: 1.7% /C1: 2.1%wish todiscontinue- I1: 1.7%/ C1: ?poorcompliance- I1: 0.3%/ C1: 2.1%

nrI1: ?C1:?Total: ?

I1: ?I2: ?C1: ?Total: ?

protocolviolations- I1: 4 /C1: 3patientwishes -I1: 4 / C1:1 poorcompliance- I1: 1 /C1: 1 lackof efficacy- I1: 1 /C1: 0

Drop-outs(reasonsexplained)

nradverseevents -

subject'swish or

withdrewbefore

?adverseevents -

adverseevents -

due toadverse

I1: 2 C1: 0no reasonstated

Withdrawals(reasonsexplained) I1: 1 / C1:

1loss tofollow-up -

receivingan insulin

I1: 3 / C1:4

I1: 8(2.3%) /

events -I1: 5 / I2:

I1: 13 /injection -ineffectiveC1: 24 / C1: 7 /

Página 40




total: 16other - I1:

C1: 9adverse

I1: 5 / C1:3 subject

therapy -I1: 0 / C1:

(1.2%)ineffective

? / I2: ? / event - I1:preference1therapy -C1: ? /total: ?

9 / C1: 7no reason

- I1: 15 /C1: 3

non-compliance- I1: 1 /

I1: 8(2.3%) /

reported -investigatorsC1: 3C1: 2I1: 6 / C1:5

discretion,poor

otherreasons -

(1.2%)non-compliance

adherenceI1: 6 / C1:5

withprotocol- or lack ofI1: 1 efficacy -(0.3%) / I1: 3 / C1:C1: 4 14(2.4%) hypoglycaemiapersonal - I1: 1 /reasons - C1: 3I1: 6 / C1: adverse1 violation eventsof other thaninclusion hypoglycaemiacriteria - - I1: 6 /I1: 2 / C1: C1: 40 weight protocolgain - I1: violation,1 / C1: 0 loss tomoved - follow-upI1: 0 / C1:1

and otherreasons -I1: 6 / C1:6 noreasonreported -I1: 2 / C1:2

nrnrI1: ?C1: ?Total: ?

I1: ?C1: ?Total: ?

?nrI1: ?C1: ?Total: ?

I1: 1I2: 1C1: 0Total: 2

I1: 1C1: 1

Losses-to-follow-up(reasonsexplained)

I1: ?C1: ?

I1: 1C1: 1

I1: ?C1: ?Total: ?

from allrandomised(764)patientsI1: 38/372C1:35/392total: 73

I1: ?C1: ?Total: ?

I1: 10C1: 14

I1: 26C1: 9Total: 35

I1: 11I2: 17C1: 27Total: 55

I1: 13C1: 6

[n] ofparticipantswhodiscontinued(I1/ I2 / C1/ total)

Página 41




I1: ?C1: ?

I1: 1.6%C1: 2.0%

I1: ?C1: ?Total: ?

from allrandomised(764)patientsI1: 10.2C1: 8.9total: 9.6

I1: ?C1: ?Total: ?

I1: 4.2%C1: 5.9%

I1: 7.6%C1: 5.5%Total:6.9%

I1: 4.6%I2: 7.4%C1: 11.5%total:7.9%

I1: 5.6%C1: 2.4%

[%]discontinuationrate (I1/ I2/ C1 /total)

NAY?Y?YYNNDiscontinuationratesimilarbetweengroups

NANA???NA??NA[%]crossoverbetweengroups

NAN?N (I1: -8 /C1: +14)

NNNNNDifferences[n]calculatedtoanalysedpatients

312NA3NANANANA[n] ofsubgroups

0N2NYNNNNSubgroups:pre-defined

3N0N?NNNNSubgroups:post-hoc

??at least 16(withoutsubgroupanalyses);totalnumberunclear

24reportedin paper,totalnumberunclear

at least 45(includingsubgroups),totalnumberunclear

ca. 8, totalnumberunclear

at least13; totalnumberunclear

at least12, totalnumberunclear

ca. 13,totalnumberunclear

[n] ofstatisticalcomparisons

NY(Bonferroni)

NN?NNN?, butprimaryefficacyvariabledefined

Adjustmentformultipleoutcomes/ repeatedmeasurements

Página 42




Slightdifferencesregardingsex

Differencesregardingprevioususe ofbeta-blockeror thiazideI1: 71%C1: 63%

YNwholestudypopulation: N insulinnaivepatients:Y insulinpretreatedpatients:Y

Slightdifferencesregardingsex

NNNBaselinecharacteristics:Clinicallyrelevantdifferences

N (onlyglarginegroup:basalinsulindoseincreasedto 50% oftotal dailyinsulindose)

? (dosesofmetformin)

???Yhigherdailymeandoses ofaspart inthedetemirgroupafter 26weeks -I1: 40,2IU/day /C1: 35.8IU/day)

YYTreatmentidentical(apartfromintervention)

YYY?YYYYYTiming ofoutcomes'measurementcomparablebetweengroups

?Y???????Compliancemeasured

?????????Otherimportantcovariatesmeasured(specify)

?N???Y???Co-morbiditiesmeasured

??????Y foraspart; ?for furthermedication

??Co-medicationsmeasured

There areinconsistencies


There is adifference

Inconsistenciesbetween

YNinconsistenciesbetween

Noinformation

Specificdoubts

regardingregardingin thepaper andreportedprovidedaboutthe HbA1cthe HbA1cnumber ofabstractsandabout thestudy

quality value invalue atreported(posters)calculated47thebaselinerandomisedpublished

elsewhere(fromfigures

patientsrandomised abstractin thepatients

Página 43




(259 ineach

given inthe paper)

but nottreated.

and thetext of the

table andin the text.

group),values for trial.Informationand theHbA1c at

endpointUnclearhow many

regardingthe dosesum of the

participantsofethnicallyreceivedmetformindifferentOADs atis onlyparticipantswhatprovided(270 indose,in thethefrequencyabstractglargineand whichone.

publication.Unclear if

group and267 in the

doses ofNPHgroup) metformin

weresimilarbetweenthegroups.

NY?YY??YYFunding:commercial

NN?NNN?NNFunding:non-commercial

YYYYYYYYYPublicationstatus:peerreviewjournal

NNNNNNNNNPublicationstatus:journalsupplement

?previouslypublishedasabstract

NNNpreviouslypublishedasabstract

NNNPublicationstatus:abstract

NNNNNNNNNPublicationstatus:other


Accordingto the

Thereported

ITTpopulation

theauthors

NotesN: noY: yesOAD(s):oral

regardingthe HbA1cvalue at

EMEAreport acentralised,

discontinuationrate (I1:9.0% / C1:

wasdefined asall

state thatthe studyhad 85%

antidiabeticdrugsSU:sulphonylurea?: unclear

Página 44




NA: notapplicableFPG:fasting

baselinein thetable andin the text.

computerisedtelephonerandomisationwas used.

8.2%) isbased onthe ITTpopulation

personsrandomisedandtreated

power todetect anaveragedifference

plasmaglucoseFBG:fasting

A higherpercentageof patientsin the

and doesnotincludepatients

andhavingboth apretreatment

of 0.4% inHBA1cbetweentreatment

bloodglucose

NPHgroup had

who wererandomised

andon-treatment

groups; aper

retinopathybut did notvalue.Theprotocolatbaseline.

receivestudy

authorsalso state

analysesis

medication.that thepresentedPercentagessize ofin theofthisFDAdiscontinuationpopulationmedical

report; rate in thiswastable weredifferentcalculatedfor eachbased onvariableallbut norandomizedpatients.

figuresare givenfor theactualpatientsincludedin thedifferentanalyses.(Patientsrandomizedandtreated -I1: 289 /C1: 281).The ITTpopulationwas usedto performanalysesof HbA1c,FPG, FBGand 24hourbloodglucoseprofiles.The safetypopulationincludedall 570randomized

Página 45




andtreatedpatients. Itremainsunclearwhatparameters(hypoglycaemia)wereanalysedbased onthispopulation.There isnostatementconcerningsponsorshipin thepaper byMassi.Yki-Järvinenin herpaper onthe resultsfor theinsulinnaivepatientsinforms usthat thestudy wascommerciallysponsored.

Table 04 Primary outcomes

Yokoyama2006

Yki-Järvinen2006

Rosenstock2001

Riddle2003

Massi2003

Hermansen2006

Haak2005

Fritsche2003

Eliaschewitz2006

Characteristic

I1:glargine in

I1:glargine

I1:glargine

I1:subcutaneous

I1:glargine

I1:detemir

I1:detemir

I1:glargine in

I1:glargine

Intervention1 (I1)

theonce atonce dailyglargineonce daily(twiceonce dailytheplusglimepirideC1: NPHplusglimepiride

Intervention2 (I2)Control 1(C1)

morningplusaspart /lispro at

bedtimeplusmetforminC1: NPH

subcutaneouslyat bedtime+ premealregular

once atbedtimeplus oralantihyperglycaemic

subcutaneouslyat bedtime+ previousoral

daily) plusOAD(metformin,insulin

subcutaneouslyat bedtimeor detemirtwice daily

morning +3 mgglimepirideI2:glargine at each mealonce atinsulin C1:agentsantihyperglycaemicsecretagogues,in the

with orbedtimeNPH once(one oragentsalpha-glucosidasemorningbedtime +withoutOADsC1: NPHat bedtime

plusmetformin


two of SU,metformin,glitazones)continued

continuedC1: NPHonce dailysubcutaneously

inhibitors)C1: NPH(twicedaily) plus

and atbedtime +mealtimeinsulin


plusmorningatat bedtimeOADaspart C1:

Página 46




NPH oncedaily

+ 3mgglimepiride

aspart /lispro at

and atbedtime

prestudydosages

+ previousoral

(metformin,insulin

subcutaneously each mealsubcutaneouslyC1:antihyperglycaemicsecretagogues,with or+ premealsubcutaneousagents

continuedalpha-glucosidaseinhibitors)

at bedtimeor NPH without

OADsregularinsulin

NPH onceat bedtimetwice dailyplus oralin theantihyperglycaemicmorningagentsand at(one orbedtime +two of SU,mealtimemetformin,insulin


I1: ?C1:?

Episodesper

I1: 159,61.4%

Episodesper

patientswith

patientswith

?patientswith

patientswith

Number(%) of

patient /[patients]patient /episodesepisodesepisodesepisodessymptomatichypoglycaemia year: notC1: 173,year I1:

13.9C1: 17.7P < 0.02

I1: 35%C1: 41%P = ns

I1: 124(52%) C1:160 (67%)episodes

I1: 133(56%)I2: 98(43%)C1: 135(58%)p = 0.001(I2 vs. C1)

I1: 122(52.8%)C1: 157(62.8%)p = 0.042RR = 1.27(95%CI1.03 to1.57)

confirmedI1: 5.4 C1:8.0 p =0.12confirmedI1: 5.0 C1:7.7ns

66.8%[patients]

I1: 519C1: 923

Episodesperpatient /monthI1: 0.78(95% CI0.63 to0.96)C1: 0.79(95% CI0.63 to0.99)

I1: ?C1: ?

???patientswithepisodesI1: 151(64%) C1:191 (80%)episodesI1: 908C1: 1688

patientswithepisodesI1: 171(50.1%)C1: 95(57.9%)episodesI1: 1507C1: 962

patientswithepisodesI1: 175(74%)I2: 155(68%) C1:173 (75%)

I1: nrC1: nr

Number(%) ofoverallhypoglycaemia

I1: 0C1: 0

I1: 0C1: 0

I1: 1,0.4%C1: 6,2.3% P =0.0581

I1: 9[patientswithevents];14[events]C1: 7[patients

patientswithepisodesI1: nr(1.7%)C1: nr(1.1%)

patientswithepisodesI1: 1(<1%);C1: 6(3%)episodes

patientswithepisodesI1: 6(1.8%);C1: 3(1.8%)episodes

patientswithepisodesI1: 5(2.1%)I2: 4(1.8%)C1: 6(2.6%)

patientswithseveresymptomaticepisodesI1: 6(2.6%)C1: 11(4.4%) p =

Number(%) ofseverehypoglycaemia

withI1: 1; C1:8

I1: 7; C1:80.303 events]; 9

RR=1.02

Página 47




(95%CI0.99 to1.05)

[events]ns

fewepisodes

I1: ?C1: ?

I1: 81,31.3%

I1: 4.0[events/patient/year]C1:6.9[events/patient/year]P<0.001

patientswithepisodesI1: nr(12%)C1: nr(24%)P =0.0002

patientswithepisodesI1: 71(30%) C1:112 (47%)episodesI1: 160C1: 349

patientswithepisodesI1: 59(17.3%);C1: 46(28.0%)episodesI1: 201;C1: 112

patientswithepisodesI1: 39(17%)I2: 52(23%)C1: 89(38%) p <0.001

patientswithconfirmednocturnalepisodesI1: 39(16.9%)C1: 75(30.0%)p<0.010

Number(%) ofnocturnalhypoglycaemia

ofnocturnalhypoglycaemiain eithergroup

[patientswithepisode]C1: 104,40.2%[patientswithepisode]

(I1/I2 vs.C1)

RR=1.19(95%CI

P =0.0160

1.07 to1.31)

HbA1c at6 monthI1: 6.6%C1: 7.0%P = 0.007,adjusted

HbA1c atbaselineand endof study[mean,SE] I1:

change ofHba1cfrombaselineto endpointI1: -0.41%C1:-0.59%

HbA1c at24 weeks- I1: 7.0C1: 7.0-0.03%(-0.13 to0.08) ?baselineto end of

change ofHbA1cfrombaselinetoendpointI1: -0.46%C1:-0.38% P

A1c(baseline,country-,and OADadjustedmeans)[mean,SE?] I1:6.58%

HbA1c at26 weeks- I1: 7.6(0.1 SE)[n = 315]C1: 7.5(0.1 SE)[n = 155]?: 0.16;

HbA1c at24 weeks- [mean,SD] I1:7.8 (1,2)I2: 8.1(1,3) C1:8.3 (1,3) P= ?

Change inHbA1cfrombaselineto end ofstudy[mean,SD]PP-population:

HbA1c %

meanchangebetween-treatment

baseline -9.13%,(0.15 SE)

95% CIstudy - I1:= 0.415(0.0695%CIbaselineI1: -1.38 differenceend of(0.00 -0.35)

-1.65 C1:-1.59

by week52 I1:-0.41%C1:-0.32%

SE?) (n =230) C1:6.46%(0.06SE?)

(0.003-0.312)? baselineto end ofstudy - I1:-0.2; p =

to end ofstudy - I1:-1.24 I2:-0.96 C1:-0.84

(1.32 SD)C1: -1.44(1.33 SD)adjustedmean

0.5%(95%CI0.1 to 0.8)

study -7.14%,(0.12 SE)C1:baseline -

percentageof patientsachieving

(n=232)0.004 C1:p(I1/CI)difference: 9.26%,HbA1cmean-0.4; p =

0.00010.0002p(I2/C1) >

-0.047(90% CI

(0.15 SE)end of

?7%withoutdifference:

0.2-0.232 to study -nocturnal0.13 (95%percentage0.138) full 7.16%,

(0.14 SE)hypoglycaemia- I1: 33%

CI 0.00 to0.25)of patientsanalysis

C1: 27%p<0.05

achievingHbA1c ?

population:adjusted

7.5% - I1:mean43% I2:difference:34%-0.029C1:33%(90% CIp(I1/CI)-0.210 to0.0170.153);

p=0.8 p(I2/C1) >0.2

Thebaseline

Thereported

insulindetemir

Fullanalysis

NotesOAD(s):oral values forresults arewaspopulation

Página 48




includedall

antidiabeticdrugsSU:sulphonylurea?: unclearPP: perprotocolITT:intentionto treat

HbA1cgiven forthe ITTgroups inTable 1(I1: 9.5%,C1: 9.6%)differ fromthe laterreported

based onan ITTpopulation,which isdefined asallsubjectsrandomisedandtreated

considerednon-inferiorbecausethe upperlimit of the95% CIwas <0.4% forthedifference

randomisedpatientswhoreceivedat leastone doseof thestudy

baselineandin HbA1cmedicationvalues (I1:havingat the endand had9.13%,both aof study;at leastC1:9.26%)

pretreatmentand an

results ofa per

oneefficacy

on-treatmentprotocol-analysisvaluevalue.Thearerecordedsize of thereportedduringITTin thetreatment

phase. populationFDAwasmedicaldifferentreport - I1:for each7.6%variable.(n=297) /PatientsC1: 7.4%

(n=147) withmissingbaselinevalues orno valueduringtreatmentwereexcludedfromanalyses.Unfortunatelyit remainsunclearhow manypatientswereconsideredin theanalysesof thevariablesof interest.It remainsunclearwhy therearedifferentvalues for

Página 49




change ofHbA1creported.

Table 05 Secondary outcomes

Yokoyama2006

Yki-Järvinen2006

Rosenstock,2001

Riddle,2003

Massi,2003

Hermansen2006

Haak,2005

Fritsche,2003

Eliaschewitz2006

Characteristic

I1:glargine in

I1:glargine

I1:glargine

I1:subcutaneous

I1:glargine

I1:detemir

I1:detemir

I1:glargine in

I1:glargine

Intervention1 (I1)

theonce atonce dailyglargineonce daily(twiceonce dailytheplusglimepirideC1: NPHplusglimepiride

Intervention2 (I2)Control 1(C1)

morningplusaspart /lispro at

bedtimeplusmetforminC1: NPH

subcutaneouslyat bedtime+ premealregular

once atbedtimeplus oralantihyperglycaemic

subcutaneouslyat bedtime+ previousoral

daily) plusOAD(metformin,insulin

subcutaneouslyat bedtimeor detemirtwice daily

morning +3 mgglimepirideI2:glargine at each mealonce atinsulin C1:agentsantihyperglycaemicsecretagogues,in the

with orbedtimeNPH once(one oragentsalpha-glucosidasemorningbedtime +withoutplus

metforminat bedtimeor twice

two of SU,metformin,

continuedC1: NPH

inhibitors)C1: NPH

and atbedtime +


OADs C1:NPH atbedtime

daily inthe

glitazones)continued

once dailysubcutaneously

(twicedaily) plus

mealtimeinsulin

+ 3 mgglimepiride

plusaspart /

morningand at

atprestudy


OAD(metformin,

aspart C1:NPH once

lispro atbedtimedosagesoralinsulindailyeach mealsubcutaneouslyC1:antihyperglycaemicsecretagogues,subcutaneouslywith or+ premealsubcutaneousagents



OADsregularinsulin



I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: 1C1: 5 or 6or 7 Total:7 or 8

I1: ?C1: ?

I1: 1C1: 0

I1: 0I2: 2C1: 1

I1: 0C1: 0

Mortality(total,diabetesspecificandcardiovascular)

notinvestigated

C1:cardiac

??; nr?notinvestigated

myocardialinfarction

nrnotinvestigated

Cardiovascularmorbidity

failureI1: 0 (0%)(e.g.reported/ C1: 1myocardialas an(0.6%)infarction,adverseevent

anginapectoris

stroke,heart

Página 50




failure,etc)

I1: 1(0.3%) /C1: 1(0.6%)coronaryarterydisorderI1: 2(0.6%) /C1: 0(0%)myocardialischaemiaI1: 0 (0%)/ C1: 1(0.6%)suddendeath I1:1 (0.3%) /C1: 0(0%)cerebrovascularI1: 1(0.3%) /C1: 1(0.6%)brainhaemorrhageI1: 1(0.3%) /C1: 0(0%)peripheralischaemiaI1: 1(0.3%) /C1: 0(0%)

Página 51




notinvestigated

notinvestigated

??; nr?notinvestigated

retinaldetachmentI1: 1(0.3%) /C1: 0(0%)retinaledema I1:0 (0%) /C1: 1(0.6%)retinaldisorderI1: 20(5.9%) /C1: 10(6.1%)neuropathyI1: 0 (0%)/ C1: 1(0.6%)

nrnotinvestigated

Diabeticlatecomplications:renalfailure,amputation,blindnessorworseningofretinopathy

notinvestigated

notinvestigated

?N?notinvestigated

?nrtreatmentsatisfaction(DTSQc):I1: +4.0 to16.6 (2.6SD) C1:+3.5 to16.0 (3.3SD) P <0.02; fullanalysispopulation

Quality oflifemeasuredwith avalidatedinstrument

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

seeadverseevents

Adverseevents

Página 52




notinvestigated

notinvestigated

?nr?notinvestigated

?nrnotreported

Costs

thepublicationdoes notclarify thatvalues aremeansandnumbersfollowingSE

eventhoughinvestigated,costs inrespect totime lostfrom workor fromnormalactivitiesdue todiabetesillnesswere notreported

NotesOAD(s):oralantidiabeticdrugsSU:sulphonylurea?: unclearnr: notreported

Table 06 Adverse events

Yokoyama2006

Yki-Järvinen2006

Rosenstock,2001

Riddle,2003

Massi,2003

Hermansen2006

Haak,2005

Fritsche,2003

Eliaschewitz2006

Characteristic

I1:glargine in

I1:glargine

I1:glargine

I1:subcutaneous

I1:glargine

I1:detemir

I1:detemir

I1:glargine in

I1:glargine

Intervention1 (I1)

theonce atonce dailyglargineonce daily(twiceonce dailytheplusInterventionmorningbedtimesubcutaneouslyonce atsubcutaneouslydaily) plussubcutaneouslymorning +glimepiride2 (I2)plusplusat bedtimebedtimeat bedtimeOADat bedtime3 mgC1: NPHControl 1

(C1) aspart /metformin+ premealplus oral+ previous(metformin,or detemirglimepirideplusglimepiride lispro atC1: NPHregularantihyperglycaemicoralinsulintwice dailyI2:

each mealonce atinsulin C1:agentsantihyperglycaemicsecretagogues,in theglargine atwith orbedtimeNPH once(one oragents

continuedC1: NPHonce daily

alpha-glucosidaseinhibitors)C1: NPH(twice

morningand atbedtime +mealtime

bedtime +3 mgglimepirideC1: NPHat bedtime

withoutOADs C1:NPH atbedtime

plusmetformin


two of SU,metformin,glitazones)continuedsubcutaneouslydaily) plusinsulin

+ 3 mgglimepiride

plusaspart /

morningand at

atprestudy


OAD(metformin,

aspart C1:NPH once

lispro atbedtimedosagesoralinsulindailyeach mealsubcutaneouslyC1:antihyperglycaemicsecretagogues,subcutaneouslywith or+ premealsubcutaneousagents



OADsregularinsulin



Página 53




I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: ?C1: ?

I1: 1C1: 5 or 6or 7 Total:7 or 8

I1: ?C1: ?

I1: 1C1: 0

I1: 0I2: 2C1: 1

I1: 0C1: 0

[n] ofparticipantswho died

I1: ?C1:?

I1: 33[patientswithevents]C1: 24[patientswithevents]

treatment-relatedadverseevents -I1: 27 /C1: 20[patientswithevents]

nrI1: 185[patientswithevents]C1: 193[patientswithevents]Total: 378[patientswithevents]

I1: ?C1: ?


I1: 403I2: 414C1: 423P ?("similar")

I1: 137C1: 150

[n]adverseevents (I1/I2 / C1 /total)

I1: ?C1:?

I1: 54%[patients

treatment-relatedadverse

nradverseevents: I1:

I1: ?C1: ?

I1: 62%[patients

nrI1: 59%[patients

[%]adverse

withevents]C1: 49%[patients

events -I1: 10.4%/ C1: 7.7%[patients

65% / C1:69%[patientswith



events (I1/I2 / C1 /total)

withevents]

withevents]

events]events

withevents]

withevents]

potentiallyrelated tostudymedication:I1: 5.5% /C1: 7.5%[patientswithevents]patientswithinjectionsitereactions:- I1: 3.1 %/ C1: 3.9%[patientswithevents]

I1: ?C1:?


?nr?I1: ?C1: ?

I1: 22[patientswithevents]C1:16[patientswithevents]

nrI1: 10C1: 10

[n] seriousadverseevents (I1/I2 / C1 /total)

Página 54




I1: ?C1:?

I1: 1.6%[patientswithevents]C1: 8.2%[patientswithevents]

?nr?I1: ?C1: ?

I1: 6.5%C1: 9.8%

nrI1: 4.3%C1: 4.0%

[%]seriousadverseevents (I1/I2 / C1 /total)

I1: ?C1:?

I1: 1C1: 1Total: 2

I1: 9 C1: 7total: 16

hypoglycaemicevents -I1: 1 /C1:3 /Total: 4otherevents -I1: 6 /C1:4 /Total: 10overallevents -NA

I1: 5 C1: ?FDRreport - I1:5 / C1: 7

I1: 3C1: 4Total: 7

I1: 8C1: 1Total: 9

hypoglycaemicevents -NA otherevents -NA overallevents -I1: 5/236 ;I2: 4/227 ;C1: 7/232; Total:16/695 ; P= ?("similar")

I1: 2C1: 0total: 2

[n]drop-outsdue toadverseevents (I1/I2 / C1 /total)

I1: ?C1:?

drop-outsdue toseriousadverseevents I1:1.6% C1:2.0%

I1: 3.5%C1:2.7%Total: nr

hypoglycaemicevents -I1: 0.3%;C1: 0.8%; Total:0.5%otherevents -I1: 1.6% ;C1:1.0 ;Total:1.3%overallevents -NA

I1: 1.7% /C1: 2.1%

I1: 1.3%C1: 1.7%

I1: 2.3%C1: 0.6%

hypoglycaemicevents -NA otherevents -NA overallevents -I1: 2.1 ;I2: 1.8 ;C1: 3.0 ;Total: 2.3; p=?("similar")

I1: 0.9%C1: 0.0%total:0.4%

[%]drop-outsdue toadverseevents (I1/I2 / C1 /total)

98% for I1and 93%

Differentstatements

Adverseevent

The safetyanalysis

NotesOAD(s):oral for C1 ofare madeprofilespopulationantidiabeticdrugsSU:sulphonylurea?: unclearnr: notreported

theconfirmedsymptomatichypoglycaemiawerenocturnal

in thispaperconcerningtheparticipantswho diedduring the

weresimilarbetweenthegroups.The onlybetween

includedallrandomisedpatientswhoreceivedat least

study. Intreatmentone dosethedifferenceof study

medication. paragraphwith adescribingprobablethe patientrelation toflow it istrial

Página 55




medicationconcerned

noted that1 patient

injection in thesite glarginereports: group andI1: 13 5 patients[patients], in the14 NPH[events] groupC1: 6 died and[patients],6 [events]

anadditional2 patientsin theNPHgroupafterdiscontinuingthe studymedication.In theresultssection inthe safetyparagraphtheauthorsstate that7 deaths,1 in theglarginegroup and6 in theNPHgroupoccurred.

Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported

BiasYki-Järvinen2006

Rosenstock,2001

Riddle,2003

Massi,2003

Hermansen2006

Haak,2005

Fritsche,2003

Eliaschewitz2006

Hypoglycaemia

possiblesymptomsand

symptomsand

symptomsand

symptomsand

requirementof

requirementof

symptomsand

requirementof

severe

requirementrequirementrequirementrequirementassistanceassistancerequirementassistanceofofofoffromfromoffromassistanceassistanceassistanceassistanceanother

personanotherperson

assistancefrom

anotherperson fromfromfromfrom

anotherand blood anotheranotheranotheranotherpersonglucose < personpersonpersonpersonand blood2.8 and bloodand bloodand bloodand bloodglucose <mmol/L or glucose <glucose <glucose <glucose <2.8prompt 3.12.03.12.8mmol/L orrecovery mmol/L ormmol/L ormmol/L ormmol/L or

Página 56



Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported

promptrecovery

promptrecovery

after oralcarbohydrate,

promptrecovery

promptrecovery

promptrecovery

after oralafter orali.v. after oralafter oralafter oralcarbohydrate,carbohydrate,glucose or carbohydrate,carbohydrate,carbohydrate,i.v.i.v.glucagon

administrationi.v.glucose or

i.v.glucose or

i.v.glucose orglucose orglucose or

glucagonadministration





possiblesymptomsor bloodglucosemeasurementor both

symptomsor bloodglucosemeasurementor both



--symptomsor bloodglucosemeasurementor both


symptomatic

possible /unclear

----symptomsor bloodglucosemeasurementor bloodglucose <2.8mmol/L orboth

--overall

possible-whileasleep,

betweenthe insulin

whileasleep,

23:00 -06:00

23:00 -06:00

whileasleep,

whileasleep

nocturnal

betweeninjectionbetweenbetweenbetweenthe insulinin thethe insulinbedtimebedtimeinjectioneveninginjectionafter theandin theandin theeveninggetting upeveningbreakfasteveninginjectionin the

morning and theor OAD inandandinsulinthe

morningbefore theinsulin

before thepatient injection

injectionawakes in or bloodin thethe

morningglucosemeasurementmorningin themorning

or beforebloodglucosemeasurementin themorning

CARÁTULA

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulinaisófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Titulo

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, KaiserT, Pieber TR, Siebenhofer A

Autor(es)

Página 57



Karl Horvath: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos,extracción de los datos, desarrollo de la revisión final, autor principal

Contribución de los autores

Klaus Jeitler: desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de lacalidad de los ensayos, extracción de datos

Andrea Berghold: desarrollo del protocolo, análisis estadístico, desarrollo de larevisión final

Johannes Plank: desarrollo de la revisión final

Thomas Pieber: diseño del protocolo

Andrea Siebenhofer: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de losensayos, extracción de los datos, desarrollo de la revisión final

Thomas Kaiser: desarrollo del protocolo

Susanne Ebrahim: selección de ensayos, extracción de datos, desarrollo de larevisión final.

Thomas W. Gratzer: evaluación de la calidad de los ensayos, extracción dedatos

2006/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2007/2Número de revisión publicadainicialmente

20 febrero 2007Fecha de la modificación másreciente"

20 febrero 2007"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 58



Karl HorvathDepartment of Internal MedicineMedical University GrazAuenbruggerplatz 15Garz8036AUSTRIAE-mail: [email protected]

Dirección de contacto

CD005613Número de la Cochrane Library

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders GroupGrupo editorial

HM-ENDOCCódigo del grupo editorial

COMENTARIOS Y CRITICAS

Comment to the protocol by Horvath

Resumen:Page 1: The general statement "evidence for the beneficial effect of antihyperglycemic therapy is conflicting" is out ofdate. It is generally accepted that microvascular complications are reduced by effective glycaemic control in diabetes type2, and there is increasing evidence for reduction of macrovascular complications if glycaemic control is established earlyin the course of the disease (published type 1 diabetes, ongoing large clinical studies in type 2 diabetes). There is noevidence "that different interventions carry different substance specific beneficial or adverse effects". Establishing glycaemiccontrol in diabetes type 2 is the essential element of preventing microvascular and macrovascular complications [by earlyinsulin therapy, in suitable clinical conditions by oral antihyperglycemic agents, and by combination treament]. Thesubstance specific beneficial or adverse effects of the two classes of compounds (insulins versus oral antidiabetic drugs,OAD) are entirely different. Within the pharmacological group of insulins, differences are related more to the dosage form(immediate acting insulin or intermediate acting insulin) than to the specific substances (animal insulins, human insulinor insulin analogues).The statement "firm conclusions on the effect of interventions on patient relevant outcomes cannot be drawn from theeffect.... on blood glucose concentrations alone" is ambiguous because treatment to glycaemic targets is the primaryobjective in type 2 diabetes, the effect of achieving glycaemic control on microvascular complications is firmly established.The statement "insulin in itself is a group of heterogeneous preparations" needs to be changed to "the insulin drug substanceis used in a number of presentations of different duration of action".

Page 2: It is useful to extend the definition of insulin analogues "changing the amino acid sequence, and the physicochemicalproperties", because the essential element is delayed absorption due to the physicochemical change.The definition of insulin glargine needs to iinclude "which is less soluble at the injection site, and forms an amorphousprecipitate in the subcutaneous tissue which is gradually absorbed (Sandow et al 2003)". Glargine does not form crystalsor microprecipitates as quoted in outdated reviews.The statement in the last paragraph refers to human insulin as well as insulin analogues and can be worded "structuralhomology of human insulin to insulin like growth factor (IGF-I) has caused concern..." because the findings with high(supraphysiological) doses of human insulin in experimental preclinical studies indicate that human insulin has mitogenicactivity which is dose-related, when animals are treated with excessive doses of human insulin may cause effects similarto those of IGF-I [EPAR].The references that "IGF-I may affect the progression of retinopathy" need to be updated in view of the clinical consensusthat progression of retinopathy is related to the rapid normalisation of glycaemic control, whereas the systemic and localfactors involved in progression of retinopathy are not completely resolved. The specific effect of IGF-I in clinical studies(Thrailkill et al 1999 ) on formation of macular edema is not found with insulin analogues.The statement "modified insulin analogues have shown a carcinogenic effect in the mammary gland of female rats" is notcorrect, there is only one fast acting insulin analogue [B10-Asp]-insulin which has shown such an effect and wassubsequently used as the comparator for all new insulin analogues. >From the publication of Kurtzhals 2000 it is evident

Página 59



that all clinically used insulin analogues differ from [B10-Asp]-insulin (which has markedly prolonged residence time onthe insulin receptor) by a (rate of dissociation which is similar to human insulin or even shorter. It cannot be justified toquote the evidence for the current insulin analogues in this rudimentary form. No preclinical evidence has been broughtforward for the "potentially adverse properties of insulin analogues", on the contrary extensive clinical testing andpost-marketing surveillance reporting has shown no evidence for either increased mitogenic efficacy in patients, or forprogression of retinopathy and related events (retinal bleeding).The proposed aim of the Cochrane review is to review clinical efficacy and safety. In this context, reference to the "increasedmitogenic potential" should be discontinued because the scientific evidence has been evaluated by the competent authorities(EMEA and FDA), and periodic safety updates are evaluated which do not provide evidence or support the contentionsof "increased mitogenic potential" in the therapeutic dose range used for both type 1 diabetes and type 2 diabetes.The inclusion criteria for studies with combination therapy should clearly state "long acting analogue combined with otherantihyperglycemic drugs", and should not be limited to combination with one antihyperglycemic drug, because the clinicalstudy protocols frequently included more than one orally active antihyperglycemic drug. There are also studies comparingcombination treatment (NPH insulin plus OAD vs. long acting insulin analogue alone). Excluding such studies from theevaluation would create unnecessary bias and loss of evidence. The clinical relevance of combination treatment reflectsthe reality of present-day therapy. Comparing basal insulin therapy alone with combination therapy in RCT-24 studies isimportant for EBM assessment.The statement "only studies reporting on insulin regiments (schemata) with subcutaneous application" should be omittedbecause the two long acting insulin analogues to be reviewed are approved for subcutaneous application only, both arecontraindicated and unsuitable for CSII due to their physicochemical properties.

Page 3: In the primary outcome measure, it is surprising to find hypoglycaemia events first followed by glycaemic control.The clinical evidence is clearly that improving and maintaining glycaemic control is the key objective in type 2 diabetes(as well as in type 1 diabetes). Prevention or a delay of progression of microvascular and macrovascular complicationsfollows from treatment to close hypoglycemic targets, as defined by IDF, ADA and National Diabetes Societies. The keyissue is whether glycaemic control can be achieved to the same extent as by conventional NPH insulin, and whether therisk of hypoglycemic events can be reduced by new treatment regimens, using long acting insulins alone, combinationwith orally active antidiabetic drugs (OAD), and early insulinisation.For the secondary outcome measure, it is suggested to evaluate first the evidence for reduced microvascular complications.This may be followed by evaluation of reduction of macrovascular complications, for which supporting evidence fromstudies of "duration of 24 weeks or longer" (Page 2) cannot be expected at the present time, because longer observationperiods are clearly required, as is well-established from similar long term observations in diabetes type 1.

References: Concerning the "additional references" on pages 6 and 7 of the protocol, it is suggested to update this referencelist considerably because much of the recent evidence for effective treatment of type 2 diabetes and related studies in type1 diabetes and the effect on microvascular/macrovascular complications needs to be included.It is proposed to omit reference to the "increased mitogenicity" arguments, or to include an updated and comprehensivediscussion of the topic with relevant contemporary references. [Reference and reprints forwarded by separate mail]

Contestación del autor:Many thanks for your comments on this important topic.

Regarding the first comment, we will not make any changes because our interpretation of the statement that the "evidencefor the beneficial effects of antihyperglycemic therapy is conflicting" is based on the currently published results ofrandomised controlled trials dealing with drugs that lower blood glucose.According your suggestions, we will extend the definition of insulin analogues and provide a more precise definition ofinsulin glargine.

Though the content of the paragraph about carcinogenicity and mitogenic potency is correct, we have rephrased it to makeit more comprehensive.

Our review will aim to assess advantages or disadvantages of long-acting insulin analogues as compared to NPH insulin.To detect any differences between both treatment arms any additional anti hyperglycaemic agents have to be part of eachtreatment group.

We do not understand the comment that our statement "only studies reporting on insulin regimens with subcutaneousapplication" should be omitted because e.g. studies using inhalative insulin as additional treatment in both groups will beexcluded as well.

Página 60



Concerning the criticism of the ranking of our outcome measures, it was the decision reached by consensus of all protocolauthors in terms of patient-relevant endpoints.

Colaboradores:Prof Dr Juergen Sandow. Submitter has modified conflict of interest statement: I am a member of the diabetes researchgroup at Sanofi Aventis.

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Hipoglicemia

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.70 [0.40, 1.23]Odds ratio de Peto IC del95%

2207401 Hipoglicemia grave: glarginaversus NPH

0.50 [0.18, 1.38]Odds ratio de Peto IC del95%

980202 Hipoglucemia grave: detemirversus NPH

0.84 [0.75, 0.95]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

1458303 Hipoglucemia sintomática:glargina versus NPH


980204 Hipoglucemia general: detemirversus NPH


1458305 Hipoglucemia nocturna:glargina versus NPH


980206 Hipoglucemia nocturna:detemir versus NPH

02 HbA1c

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.05 [-0.08, 0.17]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

1568401 Cambio de la HbA1c: glarginaversus NPH

-0.00 [-0.10, 0.09]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

2902602 Cambio de la HbA1c (DEagrupada): glargina versus NPH

0.12 [0.01, 0.23]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

967203 Cambio de la HbA1c: detemirversus NPH

0.15 [-0.02, 0.32]Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

967204 Cambio de la HbA1c (DEagrupada): detemir versus NPH

Página 61



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Hipoglicemia

01.01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH

01.02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH

01.03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH

Página 62



01.04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH

01.05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH

01.06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH

Página 63



Fig. 02 HbA1c

02.01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH

02.02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH

02.03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH

Página 64



02.04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH

Página 65



Documents

Analogos Insulina. Revision sistematica