Analogos Insulina y Emabarazo

Antes del advenimiento de la insulina en 1922, se habían comunicado menos de 100 em-barazos en mujeres diabéticas. Lo más probable es que estas mujeres tuviesen diabetesde tipo 2 y no de tipo 1 [1]. Incluso asumiendo esto, los casos de asociación de diabe-tes y embarazo presentaron una tasa de mortalidad perinatal superior al 90%, y un 30%de tasa de mortalidad. Hasta una fecha tan próxima como 1980, muchos médicosseguían aconsejando a las mujeres diabéticas que evitaran el embarazo. Esta estrategiase justificaba por los malos resultados obstétricos que presentaban entre el 30 y el 50%de las mujeres diabéticas. La mejoría en las tasas de mortalidad infantil se empezó anotar a partir de 1980, cuando las estrategias de tratamiento incidieron en el mejor con-trol de los niveles de glucosa plasmática materna, una vez que estuvieron disponibles elautocontrol para la monitorización de la glucosa y la hemoglobina glucosilada (HbA1c).A medida que la fisiopatología del embarazo complicado por la diabetes ha sido eluci-dado y a medida que los programas de tratamiento consiguen y mantienen la proximidada la normoglucemia a lo largo del embarazo complicado por diabetes mellitus, las tasasde mortalidad perinatal han disminuido hasta los niveles que se observan en la poblacióngeneral [2-9]. Este artículo revisa la literatura médica sobre la seguridad y eficacia de losanálogos de la insulina en el embarazo, con el objetivo de ayudar al médico a escoger elprotocolo de tratamiento óptimo para conseguir y mantener la normoglucemia durantela totalidad de la gestación en los casos complicados por la diabetes.

Racionalidad para la utilización de las insulinas no inmunogénicasdurante el embarazo

La glucosa materna atraviesa libremente la placenta. La insulina materna no cruza la pla-centa, a menos que se encuentre unida al anticuerpo IgG, que la transporta a través deella, o bien que su paso se vea forzado por una elevada perfusión [10,11]. Se cree que la

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Dirección electrónica: [email protected] (L. Jovanovic).

SAUNDERS

CLÍNICASOBSTÉTRICAS YGINECOLÓGICASDE NORTEAMÉRICAObstet Gynecol Clin N Am

34 (2007) 275 – 291

Análogos de la insulina en el tratamiento de la diabetes en el embarazo

Charanpal Singh, MD, y Lois Jovanovic, MD

Sansum Diabetes Research Institute, 2219 Bath Street, Santa Barbara, CA 93105, USA

275-291 Gine 2 11/1/08 12:16 Página 275Documento descargado de http://www.elsevierinsituciones.com el 02/06/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

fetopatía diabética es el resultado de la hiperinsulinemia fetal [1-9]. Así, el tratamientodebe ser designado para normalizar las concentraciones maternas de glucosa en sangre,sin la utilización de las insulinas exógenas que cruzan la placenta. La transferencia pla-centaria de insulina formando complejos con inmunoglobulinas se ha asociado conmacrosomía fetal en mujeres que se encontraban cerca del control glucémico normaldurante la gestación. Menon et al [12] comunicaron que la insulina unida a anticuerpostransferida era proporcional a la concentración de insulina unida a anticuerpo medida enla madre. Además, la cantidad de insulina unida a anticuerpos que es transferida al fetose relacionaba directamente con macrosomía en el niño, y fue independiente de los nive-les maternos de glucemia. En contraste, Jovanovic et al [13] descubrieron únicamente elcontrol glucémico mejorado, evidenciado por las menores excursiones posprandiales deglucosa, pero no los niveles bajos de anticuerpos antiinsulina, que se relacionaron con elmenor peso fetal. Estos autores demostraron que los anticuerpos dirigidos contra la insu-lina exógena no influían en el peso neonatal.

En la actualidad, está firmemente documentado en la literatura médica que el manteni-miento de las concentraciones de glucosa posprandial en el rango normal disminuye elriesgo de macrosomía mediada por la glucosa [6-8]. Los análogos de la insulina de rápidaacción han demostrado que mejoran el control glucémico posprandial, en comparacióncon las concentraciones resultantes del tratamiento con insulina humana regular. Los datos[14] sugieren que los análogos de la insulina de rápida acción no se transfieren a través dela placenta humana, por lo que pueden considerarse candidatos terapéuticos adecuadospara el tratamiento durante los embarazos complicados por diabetes [10,11,15-20]. Sinembargo, hasta la fecha, los datos clínicos disponibles para los análogos de la insulina deacción prolongada no son suficientes como para recomendar su uso durante el embarazo.Este artículo revisa la literatura médica sobre los análogos de la insulina durante el emba-razo, y presenta la opinión del autor sobre la seguridad y la eficacia de los análogos de lainsulina en el tratamiento de las mujeres diabéticas embarazadas.

Tratamiento con insulina durante el embarazo

Las hormonas antiinsulínicas de la placenta, junto con una concentración materna decortisol incrementada, en el contexto de un incremento de peso y una reducción del ejer-cicio, motivan un aumento de los requerimientos de insulina en el embarazo. Los reque-rimientos de 24 horas antes de la concepción son de, aproximadamente, 0,8 U/kg depeso corporal. En el primer trimestre, los requerimientos de insulina son de 0,7 U/kg de peso. En el segundo, el incremento de requerimiento es de 0,8 U/kg y, a término,se sitúa entre 0,9 a 1 U/kg de peso de la embarazada al día [21]. Sin embargo, comopuede verse, en el primer trimestre existe un descenso transitorio [22]. En este períodoexiste un paso placentario de glucosa que, junto con el descenso transitorio de los nive-les de progesterona que se producen en el momento del relevo de la acción del cuerpolúteo por la placenta, ocasionan una reducción de los requerimientos de insulina hacia elfinal del primer trimestre. Ello explica que pueda producirse hipoglucemia materna si lasdosis de insulina no se reducen un 10%. Además, el control de la glucemia durante esteperíodo también es más inestable, con una tendencia a niveles bajos de glucemia en ayu-nas y excursiones posprandiales incrementadas, así como presentación de hipoglucemia

CHARANPAL SINGH Y LOIS JOVANOVIC276


nocturna. Por último, las náuseas y los vómitos inducidos por el embarazo pueden pre-disponer a la hipoglucemia. Durante el segundo y tercer trimestres, el incremento pro-gresivo en la producción de hormonas placentarias antiinsulínicas ocasiona incrementosprogresivos en los requerimientos de insulina. Desde la semana 24 de gestación, existeuna tendencia a reducir las excursiones glucémicas. En el último mes del embarazo,puede haber una reducción en el requerimiento de insulina, particularmente durante lanoche, debido a la transferencia de glucosa y aminoácidos maternos al feto a través de la placenta, lo que acelera el crecimiento [23].

Todas estas características metabólicas ocasionan una mayor demanda de insulina deacción rápida, que cubre las comidas, así como la necesidad de optimizar las dosis de lainsulina de acción intermedia, para garantizar una tasa basal de glucemia constante [24-34]. En este contexto, las especiales características de las nuevas insulinas que seencuentran en la actualidad en el mercado pueden ayudar considerablemente al éxito enel control metabólico durante el embarazo. Existen tres insulinas de acción rápidaactualmente disponibles comercialmente: la insulina lispro, la insulina aspártica y lainsulina glulisina. Los dos análogos de la insulina de acción prolongada son la insulinaglargina y la insulina detemir.

Análogos de la insulina de rápida acción disponibles comercialmente

La insulina lispro fue aprobada por primera vez en 1996. Es el resultado de la tecnolo-gía de recombinación del ADN, y consiste en una modificación de la cadena β de la insu-lina humana, mediante la inversión de la posición de la lisina desde B29 a B28 con la dela prolina desde B28 a B29. Esta insulina se disocia rápidamente en subunidades mono-méricas cuando es inyectada en el tejido subcutáneo. Muestra una acción rápida, debidoa la absorción más rápida a través de la membrana capilar, en comparación con la insu-lina. La administración de insulina lispro se asocia con una disminución de la concen-tración de glucosa posprandial de 27 a 36 mg/dl (1,5-2,0 mmol/l) (p < 0,001), con unamejoría de 0,3 a 0,5 puntos porcentuales de HbA1c y una reducción de la frecuencia dehipoglucemia del 20 al 30% (p < 0,0024) [35-39].

La insulina aspártica, aprobada para su uso clínico en 1999, está sintetizada medianteel reemplazamiento de la prolina en la posición B28 o por el ácido aspártico, cargado nega-tivamente. La rápida disociación en monómeros se produce debido a la repulsión de lascargas en la estructura terciaria. El inicio de acción de la insulina aspártica se produce entre5 y 15 minutos tras la inyección, y tiene un pico entre los 31 y 70 minutos después de lamisma, con una duración de su acción de entre 2 y 4 horas. En comparación con la insuli-na regular, la insulina aspártica reduce los valores de la glucosa plasmática posprandialaproximadamente 27 mg/dl (1,5 mmol/l) (p < 0,001), de la HbA1c alrededor del 0,12% (p < 0,02) y de episodios hipoglucémicos graves alrededor del 50% (p < 0,005) [40-43].

Insulina glulisina

La insulina glulisina es un análogo de la insulina humana de rápida acción que tieneun inicio de acción más rápido y una duración más breve que la insulina regular huma-na en los pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2, y resulta eficaz en el control pos-

ANÁLOGOS DE LA INSULINA PARA LA DIABETES EN EL EMBARAZO 277


prandial de los niveles sanguíneos de glucosa en estas pacientes. En estudios biendiseñados y de gran tamaño, realizados en pacientes que tenían diabetes de tipo 1, lainsulina glulisina demostró un grado similar de control glucémico, medido por losniveles de HbA1c, que la insulina regular humana después de 12 semanas y que lainsulina lispro después de 26 semanas. La insulina glulisina preingesta también fuemás efectiva que la insulina regular humana en el control de las excursiones glucémi-cas posprandiales a las 2 horas en pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 a lo largode un período de 12 semanas. En pacientes con diabetes de tipo 2, la insulina glulisi-na indujo unas reducciones significativamente superiores en los niveles de HbA1c yen los niveles de glucemia a las 2 horas de la comida y de la cena, en comparación conla insulina humana regular durante un período de 26 semanas. La insulina glulisina fuebien tolerada, por lo general, por las pacientes que tenían diabetes de tipo 1 y de ti-po 2, y presentó un perfil de seguridad similar al de la insulina lispro o al de la insuli-na humana regular. Presentó hipoglucemia importante en una proporción similar dediabéticos de tipo 1 o de tipo 2, usuarios de insulina glulisina o de insulina de control(insulina lispro o insulina regular humana) [44,45]. Hasta la fecha, no se han realiza-do ensayos clínicos utilizando la insulina glulisina y, por ello, no pueden realizarserecomendaciones clínicas [46].

Insulinas de acción rápida en el tratamiento de la diabetes en el embarazo

Insulina lispro

El primer estudio aleatorio que evaluó el efecto de la insulina lispro durante el embara-zo fue el de Jovanovic et al [20], en el que se estudiaron 19 pacientes que tenían diabe-tes mellitus gestacional (DMG) tratadas con lispro y 23 tratadas con insulina regular. Enlas pacientes con lispro, el número de episodios hipoglucémicos maternos antes de lacomida (glucosa plasmática < 55 mg/dl) fue un 24% más bajo que el de las pacientes tra-tadas con insulina. El número de episodios de hiperglucemia posprandial (glucosa plas-mática > 120 mg/dl al cabo de una hora) también fue significativamente más bajo en laspacientes con insulina lispro que en aquellas con insulina regular. Además, el tratamien-to con lispro ocasionó una reducción significativamente superior en los niveles deHbA1c en el tercer trimestre en el grupo de tratamiento que recibía lispro, en compara-ción con el grupo que recibía insulina regular [47].

En un artículo posterior, Bhattacharyya et al [48] evaluaron a 68 mujeres que teníanDMG tratada con insulina lispro, y 89 con insulina regular. Se encontró una reducciónsignificativa en los niveles de HbA1c en las pacientes usuarias de lispro, en comparacióncon las que utilizaban insulina regular en el tercer trimestre del embarazo. La dosismedia de insulina de acción de corta duración fue similar en los dos grupos de pacien-tes. Al mismo tiempo, las pacientes en tratamiento con lispro comunicaron un mayorgrado de satisfacción con el tratamiento. Mecacci et al [49] compararon los niveles deglucosa y los resultados neonatales en 49 mujeres que tenían DMG y que fueron asigna-das aleatoriamente a tratamiento con insulina regular o con insulina lispro. Ambos tiposde insulina proporcionaron buenos resultados, y no se asociaron con niveles glucémicos



preprandiales significativamente diferentes. Por otra parte, los valores de glucosa san-guínea a una hora posprandial fueron significativamente inferiores en las pacientes coninsulina lispro en comparación con aquellas con insulina regular. No existieron diferen-cias significativas entre los grupos en cuanto a los resultados neonatales, aunque elnúmero de neonatos con ratio de circunferencia craneal/torácica entre el percentil 10 y25 fue superior en el grupo de insulina regular. Estos resultados muestran que en lasmujeres que tienen DMG, la insulina lispro puede normalizar las concentraciones deglucosa posprandial a una hora, y ello se asocia con características antropométricas nor-males en los neonatos.

El estudio comunicado por Wyatt et al [50] fue designado para determinar la tasade anomalías congénitas en los recién nacidos de mujeres que tenían diabetes de tipo1 tratadas con insulina lispro antes y durante, por lo menos, las primeras 12 semanasde gestación. Este estudio retrospectivo, multicéntrico, multinacional, incluyó a muje-res que tenían diabetes mellitus (diagnosticada antes de la concepción) que fueron tra-tadas con insulina lispro por lo menos un mes antes de la concepción y durante, por lomenos, el primer trimestre del embarazo. Las anomalías fueron evaluadas por dos dismorfologistas independientes. Se revisaron las historias de 496 mujeres con 533 embarazos y 542 fetos (500 nacidos vivos, 31 abortos espontáneos y 7 abortoselectivos). Las características maternas fueron las siguientes: edad media (± desvia-ción estándar [DE]) 29,9 (± 5,2) años, el 85,6% eran caucásicas, y el 97,2% tenían dia-betes mellitus de tipo 1. La insulina lispro continuó siendo la principal insulina utili-zada con las comidas en el 96% de las mujeres durante el segundo y el tercertrimestres. Los dismorfologistas determinaron que 27 (5,4%) de los fetos tenían mal-formaciones congénitas mayores, y que 2 (0,4%) presentaban anomalías menores. Latasa de anomalías congénitas mayores fue del 5,4% (intervalo de confianza del 95%,3,45-7,44%) para los hijos de madres que tenían diabetes mellitus tratadas con lisproantes y durante el embarazo. Las frecuencias publicadas actuales de anomalías princi-pales en niños nacidos de madres que tienen diabetes tratada con insulina se encuen-tran entre el 2,1 y el 10,9%. Ello sugiere que la frecuencia de anomalías con trata-miento con insulina lispro no difiere de las tasas de anomalías congénitas mayorespublicadas con otros regímenes de insulina.

Garg et al [51] publicaron otro estudio principal dirigido a evaluar el control glucé-mico, y los resultados maternos y fetales de pacientes que tienen diabetes de tipo 1 tra-tados con lispro antes y durante el embarazo. Revisaron los registros médicos de 62 pacientes que tenían diabetes de tipo 1 tratados con insulina lispro. El nivel medio de HbA1c se redujo desde 7,2 ± 0,2% en la concepción hasta 5,8 ± 0,1% en el momen-to del parto. No se encontró ningún cambio significativo en la puntuación media por ojode retinopatía o en la tasa de excreción de albúmina durante el embarazo. La duraciónmedia de la gestación fue de 37 semanas, y el 24% de los embarazos resultaron enmacrosomía neonatal.

Insulina aspártica

Actualmente, existen resultados limitados respecto al uso de la insulina aspárticadurante el embarazo. Pettitt et al [52] realizaron el primer estudio clínico que compa-



ró la eficacia a corto plazo de la insulina aspártica, de la insulina regular o del trata-miento sin insulina en pacientes con DMG. Quince mujeres recibieron una comidaestándar de prueba después de la administración de insulina regular o de insulinaaspártica en 3 días consecutivos (el día 1 fue el basal sin tratamiento). La insuli-na aspártica fue administrada 5 minutos antes de la comida, mientras que la insulinaregular fue administrada 30 minutos antes. El control glucémico posprandial (medidopor el área bajo la curva de la glucosa por encima de la glucosa basal) mejoró signifi-cativamente con la insulina aspártica, en comparación con el tratamiento sin insulina.Por otra parte, la insulina regular no mostró una diferencia significativa respecto deltratamiento sin insulina. Los mismos investigadores observaron una muestra de 27 mujeres aleatorizadas para recibir insulina aspártica o insulina regular para el tra-tamiento prandial de su intolerancia a los hidratos de carbono [52,53]. Ambos gruposde tratamiento mantuvieron un buen control glucémico global durante el estudio. Lainsulina aspártica fue efectiva en la reducción de la concentración de glucosa pos-prandial desde la línea basal. La contribución de la insulina endógena al perfil globalde insulina fue evaluado por la medición de los valores de péptido C. Éstos fueronligeramente inferiores en la semana 6 que en la semana 0, tanto en el tratamiento coninsulina aspártica como en el de insulina regular. Sin embargo, el tratamiento con in-sulina aspártica mostró unos niveles significativamente inferiores de péptido C en lasemana 0 y en la semana 6, en comparación con la insulina regular, como demostró la presencia de una reducción significativamente mayor en las modificaciones desde lalínea basal de los valores de péptido C. No se comunicaron episodios hipoglucémicosgraves en este estudio. La unión de anticuerpos específicos para la insulina aspárticay para la insulina regular permaneció a un bajo nivel (menos del 1,5% de unión a anti-cuerpos específicos) para ambos grupos de tratamiento a lo largo del estudio. Lasmuestras de suero procedente de sangre de cordón, obtenida inmediatamente despuésdel parto, sólo detectó unos niveles elevados de insulina (aspártica o humana regular)en caso de haberse administrado infusiones de insulina y glucosa a alta dosis duranteel parto [52]. Los pesos neonatales fueron similares en ambos grupos, y no se comu-nicó ningún caso de macrosomía. Estos estudios demostraron que la seguridad globaly la efectividad de la insulina aspártica fue comparable a las de la insulina regularhumana en las embarazadas que tenían DMG. La insulina aspártica fue más efectivaque la insulina humana regular en la consecución del control glucémico posprandialen las mujeres con DMG.

Hod [53] presentó recientemente el diseño de estudio de un ensayo clínico alea-torio multicéntrico multinacional que observó la seguridad y eficacia de la insuli-na aspártica para el tratamiento de la diabetes de tipo 1. Este estudio realizado en 17 países en 90 centros aleatorizó a 330 mujeres que tenían diabetes de tipo 1 pararecibir insulina humana regular o bien insulina aspártica. Este estudio será comple-tado hacia finales de 2008. Hasta ahora no han existido complicaciones maternas nifetales asociadas con la insulina, y no existe evidencia de que la insulina aspárticasea teratogénica.

No existen ensayos clínicos que hayan estudiado la insulina glulisina y, por ello, nopueden realizarse recomendaciones clínicas [44-46]. Sin embargo, según la evidencia de



los datos de la insulina lispro y la insulina aspártica, estos dos análosgos de la insulinade rápida acción son seguros y eficaces como tratamiento antes de las comidas para suutilización por mujeres diabéticas embarazadas que requieren insulina en los períodosde ingesta. Dada la favorable farmacocinética de los análogos de acción rápida, las con-centraciones de glucosa posprandiales mejoran en comparación con las obtenidas coninsulina humana regular o con el tratamiento sin insulina y, por ello, pueden considerar-se como un tratamiento de elección para las mujeres diabéticas embarazadas. La tabla 1resume los 12 artículos publicados hasta la fecha [20,48-58] que describen a 1.425 muje-res diabéticas (1.150 mujeres diabéticas de tipo 1 y 275 mujeres diabéticas gestaciona-les), de las cuales 795 fueron tratadas con insulina lispro y 59 con insulina aspárticadurante la gestación. Aunque no todas las publicaciones compararon los resultados delembarazo con el tratamiento con insulina humana regular, la conclusión global es que lainsulina lispro y la insulina aspártica son seguras y pueden ser eficaces como insulinasregulares de acción corta.


Tabla 1Uso de los análogos de la insulina de acción rápida durante el embarazo

Estudios Número Tipo de DM Lispro Aspártica Regular Resultado

Jovanovic 42 DMG 19 0 23 ↓ pp con lisproet al [20]

Bhattacharyya 157 DMG 68 0 89 ↓ niveles HbA1c con lisproet al [48 ]

Mecacci et al [49 ] 49 DMG 20 0 19 ↓ pp con lisproMasson [56] 76 DMT1 76 0 0 6 AE, 7 GEG, 4 CM,

6 tratamiento láserPersson et al [57] 33 DMT1 16 0 17 ↓ HbA1c y de pp con lispro,

pero ↑ de retinopatía enambos

Loukovaara 69 36 0 33 ↓ HbA1c y pp con lispro; et al [58] nuliparidad ↑ retinopatía

Wyatt et al [50] 500 DMT1 500 0 0 27 MC con HbA1c > 2 DEmedia en el primer trimestre

Garg et al [51] 62 DMT1 62 0 0 ↓ HbA1c con lispro; sin cambios en la retinopatía oen la albúmina 24% GEG ,2 MC

Carr et al [55 ] 9 DMT1 9 0 0 Inyección preingesta igual a posprandial

Cypryk et al [54 ] 71 DMT1 25 46 — No diferencia Pettitt et al [52 ] 27 DMG 0 13 14 ↓ pp con aspárticaHod et al [53 ] 330 DMT1 0 125 125 ↓ hipo e hiperglucemia Total = 12 1.425 1.150 DMT1 795 59 — Mejores resultados con lispro

275 DMG o aspártico

AE: aborto espontáneo; DMG: diabetes mellitus gestacional; DMT1: diabetes mellitus de tipo 1; GEG: recién nacido grandepara la edad gestacional; HbA1c: hemoglobina glucosilada; MC: malformaciones congénitas; pp: nivel posprandial.


Análogos de la insulina de acción prolongada y su utilización durante el embarazo

Insulina glargina

La insulina glargina es un análogo de la insulina humana con una actividad que dacomo resultado una concentración constante y un perfil con una duración de 24 horassin un pico pronunciado. La insulina glargina, aprobada para su uso clínico en el año2000, se obtiene por la adición a la molécula de insulina humana de dos moléculas dearginina en el extremo c-terminal de la cadena β, reemplazando el ácido aspártico porglicina en la posición A 21. Estas modificaciones resultan en un cambio del punto iso-eléctrico desde un pH de 5,4 a uno de 6,7, con una reducción de la solubilidad de lainsulina cuando se inyecta por vía subcutánea, así como de su capacidad para la dime-rización. Estas características confieren una mayor estabilidad y duración de acción.La insulina glargina empieza su acción aproximadamente 90 minutos después de lainyección subcutánea, y dura aproximadamente 24 horas, considerándose carente depico de acción, en comparación con la insulina protamina neutral Hagedorn (NPH).En las personas diabéticas no embarazadas que requieren insulina, la administraciónde insulina glargina produce mejores reducciones de los valores de glucosa plasmáti-ca en ayunas y posprandial, así como una reducción en los eventos hipoglucémicosnocturnos [59-69].

Aunque los análogos de la insulina de acción prolongada pueden proporcionar unmejor perfil glucémico basal que la insulina humana NPH en las personas diabéticasdependientes de insulina no embarazadas [63-69], la literatura médica es escasa res-pecto a la seguridad y la eficacia de estos análogos en el embarazo [63-69]. La ta-bla 2 resume los ocho artículos publicados hasta la fecha sobre los resultados de losembarazos complicados por diabetes dependiente de insulina en los que las pacientesfueron tratadas con insulina glargina en algún momento del embarazo. Aunque no secomunicaron casos de malformaciones, la muestra total de las mujeres expuestas aglargina durante el embarazo fue demasiado pequeña como para extraer conclusiones[23 mujeres diabéticas tratadas: 14 de tipo 1 y 9 diabetes gestacionales). Además, elpeso neonatal no fue mencionado, y la dosis total de insulina no se relacionó con laedad gestacional ni con el peso materno, por lo que es imposible llegar a conclusio-nes sobre el protocolo de tratamiento a partir de estos estudios. Adicionalmente,el control glucémico no se midió de manera consistente y, por ello, no pueden sacar-se conclusiones de los estudios en cuanto a la glucemia que puede conseguirse con laglargina, en comparación con la NPH o con la bomba de infusión con insulina lisproo aspártica durante el embarazo.

Detemir

La insulina detemir es otro análogo de la insulina de larga acción, pendiente de aproba-ción por la Food and Drug Administration. El mecanismo del retraso de la acción de lainsulina detemir incluye la mayor estabilidad del hexámero, la unión a la albúmina en ellugar de la inyección subcutánea y en la circulación [70-72]. En las pacientes con dia-betes de tipo 1 se han demostrado los beneficios de la insulina detemir, como un mejor



control glucémico, la reducción de la variabilidad interpersonal, la reducción de los epi-sodios hipoglucémicos nocturnos y la ausencia de ganancia de peso [73,74]. Sin embar-go, no existen estudios clínicos realizados utilizando la insulina detemir en las mujeresembarazadas con diabetes. Los estudios de reproducción animal en conejos y en ratas no


Tabla 2Utilización de la insulina de larga duración glargina durante el embarazo

Número Tipo Dosis de Estudios de pacientes de diabetes glargina Resultados

Woolderink 7 DMT1 — Parto a las et al [68] 2: 1.er y 2.º 37-40 semanas;

trimestre peso neonatal 4.180 g 5: 1.er, 2.º y (2.475-4.675 g)

3.er trimestre HbA1c 6,4% (5,2-8,1%)No MC

Graves et al [69 ] 4 DMG Media de 44 U 2 ↑ de glucemia en ayunas(10-78 U) 1 GEG

1 hipoglucemia diurnaSin casos de hipoglucemia nocturna

Dolci et al [67 ] 1 DMT1 y 2.o trimestre Mejor control con glargina,enfermedad comparado con NPH de Addison en el 1.er trimestre

Di Cianni 5 DMT1 1.er trimestre No MCet al [63 ]

Devlin et al 1 DMT1 2.o y 3.er Mejor glucemia [61] trimestre con glargina que

con NPH Holstein 1 DMT1 1.o, 2.o y 3.er Mejor glucemia

et al [64 ] trimestre con glargina que con NPH

Torlone et al [66 ] 6 DMT1 1.o, 2.o y 3.er Resultado normaltrimestre

Carrona et al [65 ] 1 DMT1 1.o, 2.o y 3.er Recién nacido varón trimestre de 3.540 g

Total de artículos Total de las Tipo de Dosis Resultadotratadas con diabetesglargina

8 21 14 DMT1 Dosis media Sin malformaciones 9 DMG de insulina congénitas, pero

glargina frecuencia de 18-75 U/d macrosomía, que no

es posible calcular a partir de estaspublicaciones

AE: aborto espontáneo; DMG: diabetes mellitus gestacional; DMT1: diabetes mellitus de tipo 1; GEG: recién nacido grandepara la edad gestacional; HbA1c: hemoglobina glucosilada; MC: malformaciones congénitas; pp: nivel posprandial.


han demostrado ninguna diferencia entre la insulina detemir y la insulina humana res-pecto a la embriotoxicidad y la teratogenicidad [75].

Riesgos potenciales asociados con los análogos de la insulina

Afinidad de unión al receptor de la insulina y del IGF-1

Existen razones hipotéticas para considerar que existe un incremento de la actividaddel IGF-1 indeseable durante el embarazo. Durante la gestación, el sistema repro-ductivo femenino sufre cambios acentuados para acomodarse al desarrollo del feto.El IGF-1 facilita la implantación del embrión humano en el endometrio. La interfe-rencia con las funciones del IGF-1 podría resultar en aborto espontáneo, preeclamp-sia y defectos en el embrión [76]. Es bien conocido que la incidencia de abortoespontáneo debido a malformaciones de los fetos durante los embarazos iniciales esmucho mayor en las mujeres con diabetes mal controlada que en los embarazos de nodiabéticas. Los mecanismos del aborto y de la malformación no son conocidos com-pletamente. Existen algunos factores que, presumiblemente, desempeñan papelesimportantes en este proceso: anomalías geneticas heredadas del feto, falta de insuli-na endógena en el suero materno en la diabetes de tipo 1, y los efectos embriotóxicosen el suero diabético [77,78]. Algunos investigadores sospechan que la insulina alte-rada y los niveles séricos de IGF-1 son candidatos para explicar la disregulación dela proliferación del trofoblasto y la invasión. En el embarazo avanzado, la placentaproduce una gran cantidad de hormona de crecimiento placentaria para regular elflujo de nutrientes en la placenta para dar soporte al crecimiento fetal [79]. Al igualque la hormona de crecimiento, los efectos de la hormona de crecimiento placentariahumana están mediados por el IGF-1 y las proteínas transportadoras del IGF-1. Unanálogo de la insulina con alta afinidad por el receptor del IGF-1 podría influir en losprocesos naturales mediados por el IGF-1. Además, el incremento de los niveles dela hormona de crecimiento placentaria humana y de progesterona también explican,en parte, el incremento de resistencia a la insulina y la sensibilidad reducida a la insu-lina durante el último trimestre.

Las acciones de la insulina están mediadas por la unión de las moléculas de insu-lina a los receptores para la insulina localizados en la membrana de las células diana.El receptor del IGF-1 comparte similitud estructural con el receptor de la insulina. ElIGF-1 puede unirse al receptor de la insulina, y la insulina es capaz de unirse alreceptor de IGF-1. Sin embargo, la insulina natural se une al receptor de IGF-1 conuna afinidad 1.000 veces menor que la que presenta para su unión al receptor de lainsulina, mientras que la insulina presenta una afinidad 1.000 veces inferior que la deIGF-1 por su receptor específico [71]. Los nuevos análogos de la insulina presentanmodificaciones en sus secuencias de aminoácidos o modificaciones postranslaciona-les, como la acilación de las moléculas de insulina, en el caso de la insulina detemir[80]. Estas modificaciones estructurales conducen, en ocasiones, a un incremento o auna reducción de la afinidad por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1.Se ha comunicado que el análogo de la insulina B10Asp con sustitución de un únicoaminoácido, el ácido aspártico, por la histidina en el residuo 10 de la cadena β re-



sultó en un incremento de la afinidad por el receptor de la insulina y del IGF-1,demostrando un efecto potencialmente tumorigénico en las ratas Sprague-Dawleyhembra [81].

Kurtzhals et al [82] compararon el potencial metabólico y mitogénico de diferen-tes análogos de la insulina, incluyendo la B10Asp, la insulina aspártica, la insulina lispro, la insulina glargina y la insulina detemir, con la de la insulina regular humana.Intentaron establecer una correlación entre la afinidad de unión al receptor (al recep-tor de la insulina y al receptor de IGF-1) y la potencia metabólica y mitogénica deestos análogos de la insulina. Encontraron que la potencia metabólica de los análogosde la insulina se relacionaba bien con la afinidad por el receptor de la insulina, mien-tras que la potencia mitogénica, generalmente, se relacionaba más con la afinidad porel receptor de IGF-1 que con la afinidad por el receptor de la insulina. Se comunicóque la insulina glargina tenía un incremento de seis veces en la afinidad por el recep-tor de IGF-1 y un incremento correspondiente de siete veces en la potencia mitogéni-ca, medida en la línea celular del osteosarcoma humano (Saos/B10) que presentaabundantes receptores para IGF-1. El análogo B10Asp tenía un incremento de nuevea diez veces en la potencia mitogénica, mientras que la insulina aspártica, la insulinalispro y la insulina detemir presentaban, todas ellas, unas potencias mitogénicas simi-lares o reducidas, en comparación con la insulina humana [83]. Sin embargo, otrosestudios que utilizaron diferentes líneas celulares han mostrado resultados diferentes.Un estudio que utilizó mioblastos cardíacos H9c2 (que carecen de receptor para lainsulina) mostraron que la B10Asp tenía una mayor afinidad por el receptor de IGF-1y unos mayores efectos mitogénicos en estas células, mientras que la insulina glargi-na y la insulina nativa eran, esencialmente, equipotentes [77]. En otro estudio que uti-lizó células esqueléticas humanas diferenciadas cultivadas procedentes de sujetos dia-béticos y no diabéticos, Ciaraldi et al [83] comunicaron que la insulina humana y lainsulina glargina tenían efectos mitogénicos similares, como podía determinarse porla captación de timidina en el ADN, y las sensibilidades y potencias se vieron muyreducidas en comparación con IGF-1 (< 1% de IGF-1). Estos investigadores conclu-yeron que en un sistema celular representativo de la expresión relativa del receptor dela insulina y del IGF-1 en las células musculares esqueléticas humanas, la insulinaglargina y la insulina nativa era comparables en la unión al receptor y en las respues-tas metabólicas. Asimismo, concluyeron que la glargina no mostraba efectos mitogé-nicos incrementados.

La vía de la señal de IGF-1 se encuentra implicada en diferentes estadios del emba-razo. Éste es sensible a las alteraciones en los niveles de estas hormonas de crecimientoreguladoras. Por ello, para el médico sería deseable escoger una insulina o un análogo dela insulina con una mínima actividad IGF-1 a la hora de tratar a la embarazada con dia-betes. Un ejemplo del desarrollo reciente es la insulina detemir, que presenta una redu-cida afinidad por el receptor de IGF-1 (aproximadamente, 1/10 de la insulina humana)[83], que podría ser beneficiosa si la embarazada fuese susceptible a la sobrestimula-ción de los receptores de IGF-1. Sin embargo, no existen datos disponibles en la actua-lidad sobre el uso de la insulina detemir durante el embarazo. La eficacia y la seguridadde este nuevo análogo de la insulina requerirá ser evaluada en las mujeres embarazadascon diabetes.



Desarrollo de retinopatía durante el embarazo

Muchos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 sufren complicaciones micro-vasculares como la retinopatía o la nefropatía. El Diabetes Control and ComplicationTrial research group [77] comunicó que el embarazo se asociaba con un incremen-to de la tasa de retinopatía, en comparación con las mujeres no embarazadas. El ries-go de empeoramiento de la retinopatía durante el embarazo fue 1,63 veces superioren el grupo de tratamiento intensivo, y fue 2,5 veces superior en el grupo convencio-nal que en el grupo de no embarazadas. Además, el embarazo suele asociarse con unempeoramiento del control glucémico, que es otro factor que contribuye al empeora-miento de la retinopatía [84-94]. Los factores de riesgo asociados con la progre-sión de la retinopatía durante el embarazo incluyen la duración de la diabetes, la gra-vedad de la retinopatía en el momento de la concepción, el control metabólico y lahipertensión coexistente. Los resultados de muchos estudios han indicado que la rápida mejoría en el control glucémico se asoció con una progresión de la retino-patía en las mujeres embarazadas, así como en las mujeres no embarazadas que tie-nen diabetes. Más recientemente, se ha sugerido que la insulina y el IGF-1 puedendesempeñar un papel en el desarrollo y la progresión de la retinopatía. En un modelode retinopatía inducida por oxígeno en el ratón, la eliminación de la insulina y de losreceptores de IGF-1 sobre las células vasculares endoteliales protegió a los animalesdel desarrollo de neovascularización retiniana, y mostró una reducción de los media-dores vasculares, como el VEGF, el eNOS y la endotelina-1, siendo el efecto de lainsulina especialmente significativo [91].

Existe un artículo sobre 3 mujeres embarazadas en las que no había sido detectadauna retinopatía diabética de base, que desarrollaron retinopatía diabética proliferativabilateral durante su embarazo, habiendo sido tratadas con insulina lispro [92]. No pudodeterminarse si el desarrollo de retinopatía diabética proliferativa fue debida al rápidodesarrollo de un estrecho control glucémico o debido a los efectos de la insulina lispro,pero, en cualquier caso, es recomendable la cautela en caso de utilizar lispro durante elembarazo en las mujeres que tienen un alto riesgo de desarrollar retinopatía [94]. Nopueden obtenerse conclusiones definitivas hasta que se hayan realizado ensayos clínicosbien diseñados para responder a estas cuestiones.

Resumen

Dependiendo del tipo, importancia y estadio de la diabetes, las pacientes puede tenersólo unos niveles de glucosa posprandial elevada, con glucemias en ayunas norma-les, o bien presentar también niveles de glucemia basal alterados. Si la glucemia pos-prandial es el objetivo del tratamiento, la insulinas de acción rápida lispro e insulinaaspártica parecen ser tan seguras y efectivas como la insulina humana regular en lasmujeres con DMG, y conseguir mejores concentraciones posprandiales de glucosacon menores hipoglucemias posprandiales tardías. Si la paciente presenta niveleselevados de glucosa tanto posprandiales como basales y requiere múltiples inyeccio-nes diarias para conseguir un buen control glucémico, debería considerarse un régi-men de bolos basales. Los análogos de la insulina de acción prolongada no tienen un



efecto de pico pronunciado como la insulina NPH, y, por ello, ocasionan menos hipo-glucemias nocturnas. La seguridad de estos análogos de la insulina requiere ser esta-blecida en estudios adicionales en las mujeres embarazadas. Los temas que requie-ren ser clarificados son la cuestión de si los análogos de la insulina tienen efectosteratógenos sobre el feto en desarrollo, si alteran el equilibrio en la afinidad de uniónal receptor de IGF-1 y al receptor de la insulina, si se asocian con un riesgo incre-mentado de retinopatía o si muestran niveles incrementados de anticuerpos. Debidoa la falta de información en los estudios en animales, y debido al elevado riesgo delos estudios clínicos, es poco realista esperar resultados de ensayos clínicos contro-lados, de gran tamaño, para la evaluación de los perfiles de seguridad de estos análo-gos de la insulina. En un futuro próximo, los médicos tendrán que depender de suconocimiento de la farmacología de los tratamientos, de los informes de casos aisla-dos y de su propio juicio, para tomar decisiones respecto a la utilización de análogosde la insulina en las mujeres embarazadas que tienen diabetes. La investigación futu-ra también debe incluir el desarrollo de insulinas que se ajusten a los perfiles fisioló-gicos de la insulina durante el embarazo. Aunque la administración de insulina por-tal y de insulina inhalada se ha asociado con una mayor semblanza con los perfilessecretores de insulina endógena que la insulina en inyección subcutánea, la seguri-dad y eficacia de estas vías de administración también deben ser estudiadas en lasmujeres embarazadas.

Bibliografía











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Analogos Insulina y Emabarazo