Amprentarea genomica

  • View
    148

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

GENETICA

Text of Amprentarea genomica

  • Amprentarea genomicSindromul Prader-Willivs.Sindromul AngelmanPopa Elena-AlinaMG V,Grupa VI

  • Ce intelegem prin?Amprentarea genomic este determinat de modificri epigenetice meiotice prin care se produce o inactivare specific a anumitor alele, dependent de originea parental.

    Termeni sinonimi: amprentare gametic sau amprentare parental.

  • Ce mecanism are?n transmiterea mendelian se pleac de la premiza c aciunea genei este independent de originea sa matern sau patern; cnd se formeaz un zigot, genele par a uita originea lor parental. n mod obinuit o alel mutant a unei gene autosomale este transmis cu o probabilitate egal de la unul din prini, indiferent de sex.Exist ns situaii rare n care expresia unei gene mutante i deci a bolii este diferit n funcie de originea ei, matern sau patern. Aceast diferen de expresie ntre alela motenit de la tat i alela motenit de la mam este produs prin amprentare parental sau genomic. Amprentarea este o form de inactivare a genei ce produce o expresie monoalelic dar nu este o mutaie, deoarece este reversibil.

  • Cand se produce?Amprentarea se produce n gametogenez, inainte de fecundare, marcnd originea matern sau patern a a numitor gene. Dup concepie,expresia genei amprentate este suprimat n anumite esuturi i se menine ca atare toat viaa.Excepie fac celulele germinale n care se produce o conversie a amprentrii in funcie de sex: la brbat, alelele motenite de la mam, cu amprentare matern, vor fi convertite n gametogenez i vor fi trecute descendenilor cu amprentare patern.

  • Unde poate fi gasita?In ultimii ani au fost identificate cel puin 40 de gene amprentate .O list a genelor amprentate la om poate fi gasit la adresa: www.geneimprint.com. Acestea sunt localizate grupat, n anumite regiuni cromosomice (de exemplu gruprile de pe cromosomii 11p si 15q asa cum sunt prezentate si in tabelul de mai jos.)Acestea se mai pot clasifica si in functie de :Specie,NumeStatusul de imprimare

  • Preluare de pe site-ul http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species

  • Sunt asemanatoare genele amprentate?Genele amprentate au o serie de trsturi comune:

    expresia monoalelic care depinde de originea parental (expresia fie numai a alelei materne, fie numai a alelei paterne), prezenta unor insule CpG n regiunea promotor sau ntr-un intron care sufer metilare difereniat (dependent de asemeni de originea parental), prezena frecvent a unor molecule de ARN care sunt transcrise de pe catena ADN opus (ARN antisens) cu rol important n reglarea expresiei acestor gene.

  • Bialelic vs MonoalelicExpresia monoalelic a genelor amprentate este un fenomen extrem de complex. Numeroase gene prezint acest model monoalelic doar n anumite etape ale dezvoltrii ontogenetice sau doar n anumite esuturi. De exemplu, gena IGF2 = factorul de crestere insulin-like tip 2 este exprimat bialelic n cursul dezvoltarii embrionare precoce (i aceasta favorizeaz procesele de cretere caracteristice acestei etape), pentru a dobndi apoi expresie exclusiv de pe cromosomul patern; exceptie fac unele esuturi (ficat etc.) n care se pastreaz expresia bialelic.Genele amprentate sunt implicate n controlul unor procese extrem de importante n cursul dezvoltarii i, ca urmare, alterarea expresiei normale a acestora (fenomen denumit pierderea amprentarii de la loss of imprinting LOI) este asociat cu numeroase boli, precum cancerele sau bolile asociate cu tulburri de comportament.

  • Ce importanta au genele amprentate?Amprentarea este un mecanism normal de reglarea genic care nu produce, prin el nsi, o boal ereditar dar poate explica penetrana incomplet sau expresivitatea variabil a unei afeciuni monogenice. De exemplu, tumora de glomus carotidian, transmis AD, la care subiecii purttori de gen mutant sunt bolnavi sau sntoi dup cum ei au primit gena de la tat sau de la mam; deci gena mutant este activ dac o transmite tatl sau inactiv dac provine de la mam.n ciuda numrului relativ mic de gene amprentate(aprox 40), tulburarea modului corect de expresie monoalelic (datorat UPD, deleiei cromosomice / genice sau pierderii amprentrii) s-a dovedit a avea consecine serioase n dezvoltarea embrionar, boli genetice i cancer. Cel mai amplu exemplu studiat l reprezint sindroamele Prader-Willi (SPW) i Angelman (SA) produse, (n mod obinuit,dar nu exclusiv) de aceeai deleie a cromosomului 15q11-13, dar pe cromosomul de origine patern (SPW) sau matern (SA).

  • Tabel 5.11. Fenotipurile i cauzele sindroamelor Prader-Willi i Angelman

    SINDROMUL PRADER - WILLISINDROMUL ANGELMANFenotipHipotonie neonatal sever, dismorfie facial caracteristic, mini i picioare mici, talie mic, obezitate cu debut n copilrie, retard mintal, tulburri de comportamentDismorfie facial carcteristic, talie mic, microcefalie, retard mintal sever, spasticitate i convulsii, lipsa vorbirii i crize de rs.Deleie 15q11-13~ 70% cazuri cu deleie pe cromosomul patern~ 70% cazuri cu deleie pe cromosomul maternDisomie uniparental~ 30% cazuri (matern)~ 3-5 % cazuri (patern)Gene incriminateSNRPN i necdina, ambele cu expresie de pe cromosomul patern.UBE3A care este exprimat exclusiv matern, la nivel cerebral.Mutaie genicNeidentificat7-9 % cazuriMutaie n centrul de amprentare1-2 % cazuri7-9 % cazuriAlte cauzeNeidentificate10-20 % cazuri

  • Aspecte fenotipiceBolile genetice asociate unor tulburari ale genelor amprentate se caracterizeaz prin manifestri fenotipice care depind de originea parental a defectului genetic. n cazul sindroamelor Prader-Willi si Angelman sunt implicate cel mai adesea deleii largi ale regiunii cromosomice 15q11-13.

    1.Atunci cnd defectul intereseaz cromosomul de origine patern manifestarile clinice corespund Sindromului Prader-Willi (OMIM 176270) caracterizat prin obezitate, hipostatur i retard mintal moderat. Genele incriminate sunt SNRPN i necdina, ambele cu expresie de pe cromosomul patern.

    2.Defectele care intereseaz cromosomul de origine materna determin sindromul Angelman (OMIM 105830) caracterizat prin ataxie, hiperactivitate, retard mintal sever cu lipsa vorbirii i crize de rs. In unele cazuri boala este determinat de defecte ale genei UBE3A care este exprimat exclusiv matern la nivel cerebral.

  • Ilustrare a modului n care diverse mecanisme genetice pot provoca cele dou sindroame: deletii cromozomiale, defecte de amprentare i disomia uniparentala.

  • Copilrie Intrziere intelectual,Dormit excesiv,StrabismCriptorhidiantrziere in vorbireHiperfagie=ObezitateaPubertate ntrziat Statura scurtaCrizele convulsive se instaleaz la vrsta de 13 ani.Toate etapele de dezvoltare vor fi ntrziate, astfel mersul este realizat ntre 2,5 i 6 ani i este eapn, sacadat, cu membrele superioare n flexie i pronaie. 10% din copii nu merg niciodat. Afectarea limbajului este sever.Prader - WilliAngelman

  • Aspect fenotipic Prader-Willi

  • Angelman

    Sunt capabili de comunicare prin artarea obiectelor sau gesticulnd Instalarea pubertii are loc n mod fiziologic i att brbaii, ct i femeile sunt capabili de procreare. Fertilitatea este aparent normal: n 1999 s-a raportat un caz de transmitere a deleiei la fetus de la mama afectat. Adulii tineri au sntate fizic bun, cu excepia crizelor convulsive, a constipaiei frecvente, iar scolioza se accentueaz cu vrsta, fiind raportat la 40% din aduli, majoritatea femei. Cu avansarea n vrst, fenotipul se schimb, fiind marcat de prognatism, macrostomie i buz inferioar proeminent.Frecvena crizelor convulsive scade cu naintarea n vrst, -Infertilitate (brbai i femei) -Hipogonadism-Parul pubian rar -Obezitatea -Hipotonie (tonus muscular sczut) -Dizabiliti de nvare -Predispozitie la diabet zaharatAspect fizic -Pod nazal proeminent -Mini mici-Exces de grsime, mai ales n poriunea central a corpului -Subierea buzei superioare -Ochii n form de migdal -Pielea deschisa la culoare si parul n raport cu ali membri ai familiei -Lipsa de dezvoltare sexual completPrader Willi

  • Sfatul geneticSfatul genetic i opiunea testrii genetice trebuie acordate tuturor familiilor n care exist un copil afectat, indiferent de mecanismul de apariie a sindromului. Prinii unui copil cu boala cauzata de deleia regiunii critice sau de disomia uniparental 15 patern au un risc mai mic de 1% de a mai avea nc un copil afectat. Perioada optim de determinare a riscului genetic i de prezentare a disponibilitilor diagnosticului prenatal este naintea sarcinii. n cazul unui defect al centrului de amprentare sau a unei mutaii n gena UBE3A, riscul de recuren este de 50%. Sfatul genetic i opiunea testelor genetice trebuie acordate i rudelor mamei la care s-a identificat o mutaie UBE3A, o deleie a centrului de amprentare sau un rearanjament cromozomial, dar i rudelor tatlui, n cazul disomiei uniparentale paterne. Dac mama poart o mutaie a centrului de amprentare, surorile ei ar putea s aib aceeai mutaie i acelai risc de 50% pentru un copil afectat cu sindrom Angelman. Fraii ei nu au risc pentru un copil afectat, dar pot transmite defectul fiicelor lor i pot avea nepoi afectai.

  • ConcluziiUnele gene sunt exprimate diferit in functie de originea materna sau paterna a alelei, fenomen denumit amprentare.Majoritatea genelor amprentate afecteaza cresterea fetala,proliferare celulara sau dezvoltarea sistemului nervos. Genele cu expresie paterna promoveaza cresterea, iar cele cu expresie materna stimuleaza proliferarea celulara. Amprenta genomica creaza un echilibru intre acestea.Cand un cromozom are gena amprentabila cu mutatie sau deletie, produsul genei este nefunctional deoarece gena activa este cu mutatie si gena de la celalalt parinte este inactiva.Fenomenul de inactivare a uneia dintre alelele unuia dintre parinti si activarea alelelor celuilalt parinte se numeste amprentare genomicaAmprenta care identifica o alela ca fiind de origine materna s