AKUT LÖSEMİLER(Çocukluk Çağı)

Yrd.Doç.Dr.Servet YEL

LÖSEMİLER

Myeloid ve lenfoid hematopoezisin spesifik evrede duraklama göstermesi ileGelişen anormal progenitor hücrelerin

sınırsız proliferasyon (klonal ekspansiyon) yeteneği kazanması sonucu Ortaya çıkan hst.

HEMATOPOEZ VE REGÜLASYONUKök hücre

flt-3/flk-2/STK-1 ligandSteel faktör, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, LIF

CFU-GEMMIL-3 IL-3 IL-1, IL-3 IL-3 IL-3

GM-CSF GM-CSF IL-6, IL-11 GM-CSFLIF

CFU-GM BFU-E CFU-Mk CFU-Eo CFU-Baso IL-3 IL-3 IL-3, IL-9 IL-3 IL-5 Steel faktörGM-CSF GM-CSF GM-CSF GM-CSF, TPO GM-CSF IL-3, IL-4

CFU-G CFU-M CFU-E GM-CSF GM-CSF EPOG-CSF M-CSF

Nötrofil Monosit Eritrosit Trombosit Eozinofil Bazofil

LÖKOSİTLER

Miyeloid seri

Miyeloblast Promiyelosit

Miyeloid seri

Miyelosit Metamiyelosit

Miyeloid seri

Bant (Çomak)

Polimorfonükleer lökosit (nötrofil)

Eozinofil

Bazofil

Lenfoid seri

Lenfoblast

Lenfosit

LÖSEMİLER

En sık olarak 2-5 yaşlarında görülürler.Tüm çocukluk yaş grubu kanserlerinin %

25-30’unu oluştururlar (2.beyin tm, 3.Lenfoma).Ülkemizde (Lösemi, Lenfoma, Beyin tm)

% 97’sini akut lösemiler oluşturur.

LÖSEMİLER(Akut Lösemi Tipleri)Akut lenfositik lösemiler (ALL) (% 75)

Akut non-lenfositik lösemiler (ANLL) (% 20) (Akut myeloid lösemiler)

Akut andiferansiye lösemiler (AUL) (% 0,5)

Akut mixed lıneage lösemilera) Myeloid antijen (+) ALL (My + ALL)b) Lenfoid antijen (+) AML (Ly + AML)

LÖSEMİLER Etyoloji bilinmemektedir.

Ancak radyasyon, kimyasal maddeler, alkilleyici ajanlar, genetik faktörler gibi çeşitli faktörler ortaya çıkmalarında rol oynamaktadır.

Lösemi Görülme Sıklığı Yüksek Send.

Down Send.Konj. agammaglobulinemiScwachman - Diamond send.Blackfan - Diamond send.Kostmann hst.Familial monosomi 7 send.Li-Fraumeni send.NörofibromatozisBloom send.Ataksi-telanjiektazi Klinefelter send. Fanconi aplastik anemisi

Radyasyon ve lösemi

Hiroshima'da kurtulanlar arasında 12 yıl içerisinde lösemi gelişme riski 1/60.

Kimyasal maddeler ve lösemi En iyi incelenmiş olan Benzen.Benzene maruz kalmak lösemiden daha çok kemik

iliği hipoplazisi ya da aplazisi yapmakta, fakat lösemi ile ilişkisi de kesin olarak gösterilmiş bir

etken. Toprağında fosfat veya radyumun fazla olduğu

bölgelerde lösemi sıklığının artar.

Böcek ilaçlarının lösemi sıklığını arttırdığını gösteren yayınlar mevcut.

Lösemi ve enfeksiyon ilişkisi Akut löseminin başlangıç yaşı ile çocukluk çağı infeksiyonlarının

yaygın görüldüğü yaş arasındaki paralellik lösemiye infeksiyözbir ajanın sebep olabileceği ihtimalini ?

İnfeksiyon lösemiye sekonder olabildiği gibi, bazen lösemiden önceki infeksiyon da lösemiyle birlikte sık olarak görülür.

Lösemi ile belirli bir enfeksiyon etkeni arasında şimdiye kadar kesinleşmiş herhangi doğrudan bir ilişki saptanmamış. Human T-cell leukemia virus-I (HTLV-I) Epstein-Barr virus (EBV), (L3 tip ALL, kötü prognoz) Enfeksiyonlar sonucunda olasılıkla bu çocuklardaki immün sistemde

varolan bir bozukluk sonucunda ikinci vuruş gerçekleşmekte ve lösemi ortaya çıkmakta (Çift vuruş hipotezi)

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)

Hastalığın belirti ve bulgularıNormal işlev gösteren hücrelerde eksiklik,Anormal lösemi hücrelerinin çoğalması,Eşlik eden diğer belirti ve bulgular.

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)

Genel Sistemik BulgularAteş (% 60) (en sık semptom ve bulgu)Halsizlik (% 50)Solukluk (% 40)

Kemik İliği İşgaline Bağlı Olarak Gelişen BulgularAnemi (normositik)NötropeniTrombositopeni

Lenfoid Sistem Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularLenfadenomegaliHepato-Splenomegali

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)

Sitopeni • Eritrositler (Anemi):

• Solukluk, yorgunluk, taşikardi, baş ağrısı.• Normokrom normositer, retikülositopeni.

• Trombositler (Kanama): • Kolay morarma, peteşi, burun kanaması,

diş eti kanaması, GİS kanaması

• Lökositler (Ateş): • Hastanın ilk başvuru yakınması olabilir !!• İnfeksiyon lehine yorumlanmalıdır.• Akciğer infeksiyonu, menenjit ya da

infeksiyonun olduğu bölgeye göre değişik bulgular.

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)Kitle ve infiltratif hastalık

• Retiküloendotelyal sistem• (HSMG, lenfadenopati).

• Mediastinal kitle (özellikle T hücreli ALL)

• (Solunum sıkıntısı, VCS sendr.).

• Batında kitle • (Ağrı, GİS-GÜS tıkanıklık).

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)Kitle ve infiltratif hastalık

• Ciltte ya da merkezi sinir sisteminde kloroma (miyeloblast nodülleri).

• Fasiyal paralizi.• Diş eti hiperplazisi

(AML).• Testis kitleleri (ALL)

Leukemia cutisHoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed.,Copyright © 2005 Churchill Livingstone,

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)SSS Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularSSS en sık ekstramedüller tutulum, (2. sıklıkta testis)

İntrakranial basınç artışı bulguları(Başağrısı, kusma, papil ödem)

Parenkemal tutulum bulguları(Hemiparezi, kranial sinir paralizileri, konvülzyon)

Hipotalamik sendrom(Polifaji, kilo alma, hirsutizm)

Diabetes insipidusKanamalar

(ANLL’li hastalarda sık)

LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)

Testislerin Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularAğrısız şişlikT hücreli ALL ve lökosit sayısı > 20000/mm3 risk yüksek

GIS Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularALL’li hastalarda daha fazlaKanamaTifilitis

Kemik ve Eklem Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen Bulgular

LÖSEMİLER (Tanı)

1- Klinik bulgular2- Kan sayımı3- Kemik iliği incelemesi (Aspirasyon) (kesin tanı)4- Akciğer grafisi5- Beyin-omurilik sıvı incelemesi6- Kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek fonksiyonları7- Koagülasyon profili8- Immunolojik tiplendirme9- Enfeksiyoz hastalık profili (Varicella, herpes, Hepatit)10-Kromozom çalışmaları

Tanı: Hemogram ve periferik yayma

Lösemi tanısında ilk adımdır. Lösemi şüphesi olan her hastadan istenmeli ve

değerlendirilmeli. Hastalığın başlangıcında normal olabilir (AML’de %10 oranında).

Hemogram ve PY; Normositik anemi. Trombositopeni. Lökopeni ya da lökositoz. Lenfoblastlar (ALL) ya da

granülosit, monosit (AML) öncülleri.

Auer çubukları

Tanı:Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi

Kesin tanı için gereklidir.Morfolojik inceleme yapılabilir (kemik iliğindeki blast

oranı). İmmünfenotipleme.Sitogenetik incelemeGenetik inceleme

Lumbar ponksiyon ve Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) incelemesi

ALL’de MSS tutulumu AML’den daha fazladır.

MSS tutulumunu saptamak için tedavi öncesinde yapılmalıdır.

Bu yolla İT kemoterapi verilebilir (önlemek ya da tedavi etmek amacıyla).

Laboratuvar tetkikleri

Diğer hematolojik tetkikler:Dissemine intravasküler koagülasyon için (AML) PT PTT Fibrinojen D-dimer

Laboratuvar tetkikleri

Laboratuvar tetkikler: Serum ürik asit Potasyum Tümör lizis sendromu Kalsiyum Fosfor Böbrek fonksiyon testleri

Radyolojik görüntüleme

Akciğer grafisi. Kemik grafileri (ağrı varsa). Testis USG (testiste ağrı, kitle varsa). Kranial BT ya da MRG (nörolojik bulgu varsa). Ekokardiyografi (kemoterapi öncesinde)

Prosedürler Kemik iliği aspirasyon ve

biyopsisi. Çocuklarda posterior iliak

kanat, bebeklerde tibiadan yapılır

Prosedürler

Lumbar ponksiyon.

Prosedürler

Santral katater ya da subkütan port yerleştirilmesi. Yoğun ve uzun süreli

kemoterapi için gereklidir.

LÖSEMİLER(ALL - Morfolojik Sınıflandırma) (FAB)

Sitolojik Özellik L1 L2 L3Hücre büyüklüğü Ufak Büyük, heterojen Büyük, heterojenNükleer kromatin Homojen Değişken, heterojen HomojenNukleus şekli Regüler Irregüler, yarık Reguler, Nukleolus Ufak Büyük, birden fazla Belirgin, fazla genişSitoplazma Dar Geniş GenişVakuol Değişken Değişken Çok sayıda

LI L2 L3

M0 (minimal myeloid diferansiasyon, maturasyonsuz myeloblastik lösemi )

M1 (Minimal maturasyonlu myeloblastik lösemi)M2 (Kısmi maturasyon gösteren myeloblastik lösemi) (en

sık)M3 (Akut promyelositik lösemi) (prognozu en iyi tip)

M3v (Mikrogranüler varyant)

M4 (Akut myelo-monositik lösemi) M4eos (Eosinofilik lösemi)

M5 (Akut monositik lösemi) az diferensiye FAB-M5a iyi diferensiye FAB-M5b

M6 (Eritro lösemi)M7 (Akut megakaryoblastik lösemi) (Down Sendromu)

AML - Morfolojik Sınıflandırma(FAB)

LÖSEMİLER(ALL - İmmunolojik Sınıflandırma)

B Lineage HLA-DR CD19 CD24 CD10 CD20 CD21 CD22 cIgEarly pre-B + + + + - cyt -Pre-B + + + + + + + +Transitional-B + + + + + + +Mature-B + + + - + + + -

LÖSEMİLER(ALL - İmmunolojik Sınıflandırma)

T Lineage CD7 CD2 CD5 CD1 CD4 CD8 CD3Early + + + - - - -Intermediate + + + + -Mature + + + - + + +

LÖSEMİLER(AML - İmmunolojik Sınıflandırma)

Subtip HLA-DR CD11b CD13 CD14 CD15 CD33 CD41 CD42 GlphM1/M2 + - - - + + - - -M3/M3v - + + - + - - - -M4/M5 + + + + + + - - -M6 + - + - - + - - +M7 + - + - - + + + -M0 - - + - - + - - -

LÖSEMİLER(Sitogenetik Özellikler)

Sayısal sitogenetik anormallikHipodiploidi (kromozom sayısı <46)Hiperdiploidi (kromozom sayısı >46)

Strüktürel anormallikler Translokasyon (% 40) ALL AML-t (8;14) - t(15;17) -t (9;22) -t (8:21)-t (4;11) - inv16-t (1;19)-t (12;21)

Başlangıçta lökosit sayısıYaşSeksOrganomegaliMediastinal kitleHb, trombosit sayısıMorfolojik tip İmmunfenotipSSS tutulumuRemisyon süresiSitogenetik anormallik

LÖSEMİLER(Prognostik Faktörler)

LÖSEMİLER(ALL - Prognostik Faktörler)

Standart riskli ALL vakalarıLökosit sayısı < 10.000/mm3

2-9 yaş arasında olanlar Intermediate riskli ALL vakaları

Yaşı 2-9, lökosit sayısı 10-50.000/ mm3

Yaşı 12-23 ay, lökosit sayısı <50.000/ mm3

Yüksek riskli ALL vakalarıYaşı >10 yıl, lökosit sayısı <50.000/ mm3

Lökosit sayısı >50.000/ mm3

SSS tutulumu olanlarYaş < 1 yıl

(ALL - Prognostik Faktörler-St Jude) Düşük riskli ALL vakaları

1-9 yaş B-hücre prekürsor immünfenotipi (L1 tip) Lökosit sayısı <50000 Hiperdiploidi veya t(12:21) SSS lösemisi veya testiküler tutulum olmayan Tedaviye erken yanıt verme T(4:11),t(9:22) yada MLL geni yeniden düzenlenmesi olmayan vakalar

Satndart riskli ALL vakaları T hücre fenotipi veya B hücre prekürsör tipinde olup düşük yada yüksek

risk olarak sınıflanamayan vakalar

Yüksek riskli ALL vakaları 1yaş altında yada 10 yaş üzeri Matür B hücreliler (L3 tip) Lökosit sayısının >50000 Hipodiploidi SSS lösemisi Tedaviye erken yanıt verme t(9:22), t(4:11) MLL yeniden düzenlenmesi olan infantlar Tedaviye erken yanıt kötü (22. gün veya 33.gün blast sayısı >%5)

BFM risk sınıflaması Standart Lökosit <20.000/mm3 ve (SRG) yaş =1, <6 yıl 8. gün periferde blast sayısı < 1000/mm3 T immünolojisi olmayan t(9;22) ve bcr/abl (-) t(4;11) ve MLL/AF4 (-) 33. gün M1 kemik iliği

Orta Lökosit =20.000/mm3 veya (MRG) yaş <1 veya = 6 yıl 8. gün periferde blast sayısı < 1000/mm3 t(9;22) ve bcr/abl (-) t(4;11) ve MLL/AF4 (-) 33. gün M1 kemik iliği

Yüksek* (HRG) 8. gün periferde blast sayısı = 1000/mm3 t(9;22) ve/veya bcr/abl(+) t(4;11) ve/veya MLL/AF4 (+) 33. gün M2/M3 kemik iliği

Ayırıcı Tanı İnfeksiyonlar (Viral,bakteryel) MDS Kemik iliği yetersizlikleri (AA,myelofibroz gibi) ITP Romatizmal hst Kİ diğer malign hst ile inf.

Genel bakımDehidratasyonu düzeltmeEnfeksiyonu tedavi etmeKanamayı durdurmaAnemiyi düzeltmeLösemik infiltrasyon bulgularına bağlı

organ fonksiyonlarını düzeltmeÜrik asit nefropatisini önleme

LÖSEMİLER (Tedavi)

Spesifik tedaviKlinik ve hematolojik remisyonu sağlamak

(Bulguların kalmaması, perifer ve kemik iliğinde blastik hücre saptanmaması)

Remisyonu idame ettirmekHastalık veya tedaviye bağlı komplikasyonları

tedavi etmek

LÖSEMİLER(Tedavi - Devam)

Lösemi tedavisi: ALL

Remisyon indüksiyonu (ilk ay uygulanır). Konsolidasyon (ikinci faz tedavi)

Tüm hastalara kemoterapinin ilk 6-12 ayında uygulanmalı. Kötü prognozlu hastalara daha yoğun olarak uygulanmalı.

İdame tedavisi (remisyon tedavisi). Subklinik MSS lösemisinin tedavisi (ALL)

İntratekal (çoğunlukla).Radyoterapi (bazı yüksek riskli hastalarda).

Lösemi tedavisi: AML Remisyon indüksiyonu. Merkezi sinir sistemi profilaksisi. Kemik iliği transplantasyonu (mümkünse ilk remisyonda). AML-M3’de kemoterapi protokolü değişebilir:

transretinoik asit hücrelerin olgunlaşmasını sağlayarak DİK olasılığını azaltır. Kemoterapiyle birlikte kullanılırsa remisyon sağlanabilir.

KemoterapötiklerVinka alkaloidi (VCR, VBL)Antimetabolit (MTX, 6-MP,Ara-C)Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid,ifosfamid)Enzimler (L-ASP)Antibiyotikler (DNR,ADR,IDA,Act-D,BLE)Hormonlar (PRD, Metil PRD)Platinum bileşikleri (Cisplatin, carboplatin)Etoposid, teniposid

Tedavi süresi

B-hücreli ALL: 2-8 ay yoğun kemoterapi.

Pre-B ve T-hücreli ALL: 2-2.5 yıl İdame tedavisi

erkeklerde 3 yıl, kızlarda 2 yıl.

LÖSEMİLERTedavi kesilmesini takiben ilk yılda relaps oranı % 20, 2-3

yılda % 2-3’tür.

4 yıldan sonra relaps oranı çok az.

ALL hastalarda kemik iliği relaps oranı % 20-30, SSS relaps oranı % 10 civarındadır.

Uygun donorü bulunan ANLL’li hastalarda birinci remisyondan sonra, ALL’li hastalarda ikinci remisyonda KİT yapılmalıdır.