ACTUALIZACIONES EN HEPATOLOGIA, Vol 6, Num 20 - May 2014

arkhetypo.com.ar

ISSN1852-3994 Edición impresa | ISSN 1853-5291 Edición en línea

Buenos Aires | Volumen 6 | Número 20 | Mayo 2014

Hepatitis virales i Viral hepatitis

Tratamiento actual de la infección por genotipo 3 del VHCCurrent therapy for genotype 3 HCV infection

Nelia Hernández, Daniela Chiodi, Adriana Sánchez.

infecciones Hepáticas no virales i NoN Viral iNfectioNs

El hígado en la sepsisThe liver in sepsis

Agñel Ramos, Carlos Lovesio.

enfermedades por autoinmunidad, colestáticas y biliares i autoiNmuNe, cholestatic aNd biliary disease

Paciente con ictericia y antecedente de cavernomatosis portalPatient with jaundice and background of portal cavernomatosis

Joaquín Montero.

cirrosis y sus complicaciones i cirrhosis aNd its complicatioNs

Complicación inusual de la hipertensión portal: reporte de un casoUnusual complication of portal hypertension: Case Report

Natalia Poles

13

16

1director

Fernando Bessone

Jorge BenetucciMaría Belén BouzasMirta CioccaLuis ColombatoHugo A. FainboimLeonardo FainboimBernardo FriderAdrián GadanoMarcelo Silva Hugo TannoRubén TergFederico VillamilJulio Vorobioff

comité editorial

secretaría de redacción

Melisa DirchwolfFederico TannoViviana Mbayed

Guillermo Prado

director de edición

6

Tapa 20-05-2014.indd 1 15/05/2014 04:49:50 p.m.

Hernández N. Tratamiento actual de la infección por genotipo 3 del VHC.

ISSN 1852-3994 / Actualizaciones en Hepatología May 2014;6(20):1-5.

1

*Clínica de Gastroenterología. Hospital de Clínicas. Grupo Facultad, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay.Dirección para corresponDencia

Nelia Hernández, Michigan 1555. 11400 Montevideo. Uruguay. E-mail: [email protected]

LH Revisión

Tratamiento actual de la infección por genotipo 3 del VHC

Current therapy for genotype 3 HCV infection

Nelia Hernández, Daniela Chiodi, Adriana Sánchez*.

Recibido: 13/03/2014 Aceptado: 20/04/2014

Resumen

Palabras clave: cvirus de la hepatitis C, genotipo 3, interferón pegilado, ribavirina.

Hasta ahora, los pacientes infectados por G3 del VHC formaban parte del grupo de los pacientes “fáciles de tratar”. Un análisis más estricto de la heterogeneidad de respuesta observada en este grupo, y el desarro-llo de nuevos antivirales con mejores respuestas en los “difíciles de tratar” están cambiando este paradigma. Hasta no disponer de fármacos con mayor eficacia antiviral y menor desarrollo de eventos adversos, es im-perativo reconocer los subgrupos con mayor posibilidad de curación y la optimización de la dosis y duración del tratamiento con Interferón pegila-do más ribavirina en la infección crónica por G3 del VHC. Estos aspec-tos son revisados y actualizados en esta publicación.

AbstrAct

Key words: HCV infection, genotype 3, peg interferon, ribavirin.

Until now, patients infected with HCV genotype 3 were considered "easy to treat patients". A more strict analysis of the heterogeneity of therapeutic response observed in this group, and the development of new antiviral that have improved response in "difficult to treat pa-tients" are both modifying this paradigm. As far as drugs with bet-ter efficacy and minor development of adverse events will be avail-able, it is imperative to recognize the subgroups of patients with major chance of SVR and to optimize dose and duration of Peg In-terferon and Ribavirin treatment. A concise review of these aspects is presented in this article

Introducción

En la actualidad, el tratamiento más aceptado para los pa-cientes infectados por el genotipo 3 (G3) del virus de la he-patitis C (VHC) es la combinación de Interferón pegilado más ribavirina por un período de 24 semanas (1). Si bien este genotipo es considerado fácil de tratar, y con el ré-gimen de tratamiento mencionado se pueden obtener ta-sas de curación superiores al 70 %, esta cifra puede des-cender a 58 % en pacientes con viremia basal mayor a 600.000 UI/ml o incluso a 46 % en quienes no obtie-

nen una respuesta virológica rápida (RVR) (2). Los antivira-les directos como el telaprevir y boceprevir, altamente efec-tivos contra el genotipo 1 (G1), tienen escasa actividad an-tiviral contra el G3 y si bien es probable que en el futuro se disponga de antivirales con actividad frente a todos los ge-notipos, esta eventualidad no se vislumbra a corto plazo y la combinación del Interferón pegilado y ribavirina permanece-rá por un tiempo más como la mejor opción para este grupo. Si a esto se suma el costo que supondrá el uso de los nuevos

2 Hernández N. Tratamiento actual de la infección por genotipo 3 del VHC.


fármacos, es lógico pensar que el conocimiento de los facto-res que permiten predecir las posibilidades de respuesta, y la consecuente optimización del actual recurso terapéutico debe ser el objetivo primordial en la práctica clínica. El úni-co estudio que evalúa únicamente pacientes infectados por G3, demuestra que los pacientes que alcanzan la RVR son quienes logran la mayor tasa de curación, y los factores con mayor impacto positivo en la obtención de esa respuesta son la carga viral basal menor a 400.000 UI/ml y una dosis de ribavirina ajustada al peso corporal (15 mg/k/día) (3). En la presente revisión se analizan los factores que definen a los pacientes con mayor posibilidad de curación con la bi-terapia en la infección crónica por G3 del VHC, la optimi-zación de la dosis de ribavirina y la duración más apropia-da del tratamiento.

Dosis de ribavirina

Desde los primeros estudios que evaluaron la terapia com-binada se estableció, basado en la mejor respuesta viral sostenida (RVS) del G3 comparado con el G1, que la dosis de 800 mg diarios de ribavirina era suficiente para tratar la infección por G3 (4,5). El análisis post hoc de estas pu-blicaciones demuestra que las tasas de RVS son superiores en aquellos pacientes infectados por G3, sin RVR, que reci-bían una dosis de ribavirina entre 1.000 y 1.200 mg dia-rios (6). Más recientemente, Mangia y cols (3) identifican la dosis de ribavirina mayor o igual a 15,5 mg/k/d como un predictor independiente de RVR más que como un fac-tor que aumente la RVS en pacientes sin respuesta en se-mana 4. Estos datos están en consonancia con la demos-tración que la concentración plasmática de ribavirina en la semana 4 es un factor predictivo de respuesta sostenida en el contexto del tratamiento de pacientes infectados por G 2/3 (84 % si > 2 mg/L vs 66 % si < 2 mg/L, p = 0,002) (7).

Duración del tratamiento

Ante la mayor tasa de RVS que el G3 ha demostrado, com-parado con el G1, surge la inquietud de considerar si con un menor tiempo de tratamiento se logra una eficacia simi-lar con el beneficio de disminuir los costos y efectos adver-sos que conlleva. El estudio prospectivo, randomizado, con mayor número de pacientes hasta la fecha (ACCELERATE) (8), describe una tasa de RVS más baja en pacientes que reci-ben 16 semanas de tratamiento en comparación con 24 se-manas. Datos similares son publicados por Lagging y cols (9) quienes comparan 12 vs 24 semanas de tratamiento. Exis-ten, por otra parte, una serie de publicaciones que demues-tran tasas de curación similares entre 24 semanas y trata-mientos que van de 12 a 16 semanas (3,10-13). Estos da-tos, que a priori podrían resultar contradictorios no pueden analizarse sin tener en cuenta que los estudios que demues-tran la inferioridad de curación en los tratamientos cortos,

utilizan dosis de ribavirina fijas (800 mg/d) y no conside-ran la obtención de la RVR al momento de seleccionar el candidato a la terapia abreviada. En los trabajos que ran-domizan antes de iniciar el tratamiento, las tasas de RVR y de respuesta al final del tratamiento son comparables entre 24 semanas (89 %) vs. tratamientos más cortos (93 %), pero la proporción de pacientes que recae es significativamente mayor en los tratamientos cortos (37 % vs 26 %) (14). Cuan-do la dosis de ribavirina se ajusta al peso y los pacientes son seleccionados en función de la RVR, las tasas de cura-ción con tratamientos más cortos son comparables a 24 se-manas, lo que redunda en menores costos y efectos colate-rales (3,10-13). Al igual que para predecir la RVS en pa-cientes tratados con terapia estándar, la RVR es el factor discriminativo más importante en determinar aquel pacien-te que tiene más probabilidad de recaer luego de una tera-pia más corta. En el único estudio que evalúa exclusivamen-te pacientes infectados por G3, Mangia y cols (3) analizan la utilidad de la RVR en la decisión de la duración de la te-rapia. Más de 400 pacientes son randomizados (1:1) a re-cibir tratamiento por 24 semanas o una duración variable. En la rama de tratamiento variable, aquellos pacientes con RVR reciben 12 semanas de tratamiento y aquellos que no la obtienen son tratados por 36 semanas. Los autores de-muestran que no hay diferencia significativa en la tasa de RVS de los pacientes con RVR tratados por 12 o 24 sema-nas (82,5 % vs 81,6 % respectivamente). La tasa de RVS en los pacientes que no alcanzaron la RVR no fue signi-ficativamente diferente entre los que recibieron 36 vs 24 semanas (61,7 % vs 52,1 %, p 0,16). Tampoco logran, Shoeb y cols (15), demostrar el beneficio de prolongar el tratamiento en pacientes con fibrosis avanzada infectados por G3, en un estudio que compara 24 vs 48 semanas de Interferón pegilado alfa 2a más 800 mg/d de ribavirina (48 % vs 42 % de RVS respectivamente). El 40 % (20/67) de los pacientes asignados a 48 semanas y el 57 % (39/69) del grupo de las 24 semanas no alcanzan la RVR. La RVS en estos subgrupos fue 19 y 16 % respectivamente (p > 0,05).

Si bien son varios los trabajos que han tratado de veri-ficar que tratamientos más cortos son equiparables en eficacia al tratamiento de 24 semanas (Tabla 1), las di-ferencias metodológicas (características de los pacien-tes, dosis de ribavirina, duración de la terapia, selec-ción según RVR) y el análisis en conjunto con el genoti-po 2 en la mayoría de las publicaciones, dificulta la ex-tracción de conclusiones que permita modificar la pauta establecida.

Factores predictivos de respuesta

La mayor información acerca de los factores que predicen la respuesta al tratamiento antiviral en la infección por G3 proviene de estudios diseñados para evaluar la eficacia de terapias más cortas (menores a 24 semanas). En la tabla 2



3

*12 semanas vs 24 semanas (con RVR); NC no consignado.

se presentan los factores predictivos de respuesta pretrata-miento en pacientes infectados por G3 (8-12,16-18).

Mediante estudios del genoma ampliado (GWAS) se deter-minó la existencia de polimorfismos específicos (IL28B) que pueden influenciar en la respuesta al tratamiento de la in-fección crónica por VHC: rs12979860 y rs8099917. El im-pacto de este predictor está claramente demostrado en la in-fección por G1 pero su rol en la infección por G3 es menos claro. Un reciente meta análisis de 23 estudios con 3042 pacientes infectados por G2/3, demuestra que la presen-cia de un polimorfismo IL28B favorable (rs12979860 CC y rs8099917 TT) se asocia con 13 a 15 % más de RVR y 5 % más de RVS cuando se compara con los polimorfismos no favorables (rs12979860 CT/TT y rs8099917 GT/GG). Es-tos porcentajes se mantienen cuando el análisis se restrin-ge a los pacientes tratados por 24 semanas (14 y 6 % res-

pectivamente) (18). Los resultados de este estudio muestran que la tasa de RVR en los pacientes con IL28B favorable es claramente superior a los portadores del IL28B desfavora-ble, pero esta diferencia no se mantiene al evaluar la RVS, lo que hace pensar que el rol del IL28B en predecir la RVS es limitado y deban considerarse otros factores influyentes.

Mangia y cols (11) analizan los factores predictivos de re-caída al tratar los pacientes infectados por G2/G3 con RVR, por 12 semanas con Interferón pegilado alfa 2b más riba-virina ajustada al peso, y encuentran que el índice de masa corporal (IMC) y el recuento plaquetario son predictores in-dependientes de respuesta. Los pacientes con un IMC < 30 y plaquetas > 140 mil tienen una tasa de RVS de 92 % y una tasa de recaída de 8 %, comparado con 72 y 27 % res-pectivamente en quienes no tienen esas condiciones. Estos factores predictivos negativos son confirmados por Diago y cols (19) en el análisis del subgrupo de pacientes con RVR extraídos del estudio ACCELERATE. En esta publicación los autores demuestran que la recaída con el tratamiento más corto es 17 % más alta en pacientes con cirrosis y 11 % en pacientes con elevado IMC. Otro factor que encuentran vin-culado con mayor tasa de recaída es la carga viral basal mayor a 400.000 UI/ml.

Independientemente del genotipo viral, la probabilidad de obtener la RVS es mayor cuanto más temprano se torna ne-gativa la carga viral durante el tratamiento. Una carga vi-ral negativa en la semana 4 tiene bajo valor predictivo ne-gativo pero es el factor más importante en la obtención de la curación (20). Así, como fuera previamente descrito, ade-

Tabla 1: Resumen de los trabajos que comparan diferentes regímenes de interferón pegilado más ribavirina en pacientes infectados por G2/3.

Autor, añoTamaño

muestra (G3)Semanas

Dosis de ribavirina (mg/d)

RVR en (%) RVS en (%) Recaída (%)

Mangia et al. 2005 (13) 283 (70) 12-24 según RVR1.000 (< 75k)

1.200 (> 75 k)59 77 vs 41 10 vs 6 (G2/3)

Von Wagner et al. 2005 (12)

153 (113) 16 vs 24 con RVR

800 (< 65 k)

1.000 (65-85 k)

1.200 (> 85 k)

92 76 vs 75 NC

Dalgard et al. 2008 (10) 428 (343) 14 vs 24 con RVR

800 (< 65 k)

1.000 (65-85 k)

1.200 (86-105 k)

1.400 (> 105)

69 84 vs 92 16 vs 8 (G3)

Mangia et al. 2009 (11) 718 (157) 12 con RVR1.000 (< 75k)

1.200 (> 75 k)70 86 8,7

Mangia et al. 2010 (3) 414 (414)24 vs 12/36 según RVR

1.000 (< 75k)

1.200 (> 75 k)63 81 vs 82* 10 vs 15*

Shiffman et al. 2007 (8) 1469 (727)16 vs 24 no

considera RVR800 64 vs 59 62 vs 66 31 vs 22 (G3)

Lagging et al. 2008 (9) 382 (276)12 vs 24 no

considera RVR800 62 G2/3 59 vs 78 G2/3 33 vs 12 G2/3

Tabla 2: Factores pretratamiento con influencia en la respuesta al interferón

peguilado más ribavirina en el G3 del VHC

Factor Favorable

Edad < 40-45 años

Peso/IMC < 85/< 30

Diabetes Ausencia

Fibrosis /plaquetas < 2/> 140 mil

IL28B CC vs CT/TT y TT vs GT/GG

Carga viral < 400.000 UI/ml < 800.000 UI/ml

4 Hernández N. Tratamiento actual de la infección por genotipo 3 del VHC.


El sofosbuvir, análogo nucleótido inhibidor específico de la NS5B polimerasa, recientemente aprobado para su uso en la clínica, es evaluado en pacientes infectados por G2/3 (efectos severos al Interferón en tratamientos previos, con-traindicación o negativa a su uso), en combinación con ri-bavirina ajustada al peso y comparado con placebo, por 12 semanas (POSITRON), y en pacientes no respondedo-res, por 12 o 16 semanas (FUSION) (25). En el caso del POSITRON los pacientes alcanzan la RVS (semana 12) en el 78 % con la biterapia vs 0 % en el grupo placebo. En el FU-SION, las tasas de RVS son 50 y 73 % para 12 y 16 sema-nas de tratamiento respectivamente. Las tasas de respuesta son más bajas en los pacientes infectados por G3, especial-mente si asociaban cirrosis (19 % en 12 semanas vs 61 % en 16 semanas), y esto se vincula con una mayor tasa de re-caída. Es posible que en pacientes cirróticos, infectados por G3 deba considerarse un tratamiento más prolongado (16 semanas como mínimo), la asociación con Interferón pegi-lado o con otros AAD.

Conclusión

En la actualidad, la biterapia con Interferón pegilado más ribavirina es el tratamiento de elección para los pacientes infectados por G3 del VHC. Una duración de 24 semanas con dosis de ribavirina ajustada al peso sería lo recomenda-ble. La decisión de acortar un tratamiento (12-16 semanas) podría ser considerada para aquellos pacientes que, en au-sencia de factores predictivos negativos (fibrosis avanzada, carga viral elevada, alto IMC) alcanzan la RVR. No se ha demostrado beneficio en extender el tratamiento más allá de las 24 semanas en quienes no alcanzan la RVR.

más de predecir, su mayor utilidad radica en diferenciar aquellos pacientes que podrían beneficiarse de una tera-pia más corta.

Retratamiento

Aun cuando no existen otras opciones de tratamiento para este grupo de pacientes, son escasos los datos de la litera-tura que hacen referencia a la eficacia de un retratamien-to en aquellos que no lograron obtener la curación. Los pa-cientes infectados por un G3 no respondedores a un curso de Interferón pegilado más ribavirina no son infrecuentes, en nuestra población esta cifra supera al 40 %, (21) y el re-tratamiento con los mismos fármacos es hoy en día la única alternativa a la conducta expectante. En pacientes no res-pondedores a Interferón convencional más Ribavirina, Pari-se y cols (22) demuestran una tasa de RVS de 53 % para el genotipo no 1, con 48 semanas de Interferón pegilado más 800 mg diarios de Ribavirina, e identifican al genotipo no 1, la baja carga viral basal, los recaedores al primer tra-tamiento (vs los no respondedores), y la buena adherencia como los factores predictivos positivos de RVS. Una publi-cación que hace referencia al retratamiento de pacientes no respondedores a Interferón pegilado más Ribavirina mues-tra una tasa de RVS que no supera el 16 %, (23) cabe sin embargo la consideración que en el grupo analizado sólo un 2 % corresponde a infección por G3. El estudio de Man-gia y cols (11) es el que aporta más información sobre el re-tratamiento de pacientes infectados por G2/3. Los autores retratan a 43 pacientes con RVR, recaedores a 12 semanas de Interferón pegilado alfa 2b más Ribavirina, por 24 sema-nas del mismo régimen y obtienen una tasa de RVS de 70 %. Recientemente, Stern y cols (24) publican la eficacia de un retratamiento con Interferón pegilado más Ribavirina a pa-cientes recaedores al tratamiento estándar, tanto en dosis como en duración. De un total de 62 pacientes infectados, el 42 % alcanza la RVS. Sin embargo, debe subrayarse que en este grupo 48/62 corresponden a G1. Cuando se ana-liza la respuesta por separado, se encuentra que el G3 res-ponde al retratamiento en un 57 % (p 0,023). Las otras va-riables que muestran una influencia positiva con significa-ción estadística son la edad menor a 50 años y la dosis de Ribavirina superior a 15,2 mg/k/día.

Nuevos antivirales en infección por VHC G3

En la última década se han venido desarrollando múlti-ples agentes con acción directa sobre varias de las funcio-nes virales (AAD). Estos avances permitirán el tratamien-to con regímenes libres de interferón y con altas tasas de curación. Los dos primeros AAD, telaprevir y boceprevir, que constituyen (junto a Interferón pegilado y ribavirina), la actual terapia estándar para el G1, no tienen eficacia en el G3 del VHC.

LH

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6 Ramos A y Lovesio C. El hígado en la sepsis.


*Coordinadora del Departamento de Medicina Intensiva del Sanatorio Parque de Rosario. †Director del departamento de Medicina Intensiva del Sanatorio Parque de Rosario. Dirección para corresponDencia Dra. Agñel Ramos. Candido Carballo 230. Edificio 3. PB “C”. Rosario. Santa Fe. Teléfonos: 0341-156212223/0341-5252717. E-mail: [email protected]

LH Revisión crítica

El hígado en la sepsis

The liver in sepsis

Agñel Ramos*, Carlos Lovesio†.


Resumen

Palabras clave: hígado, sepsis, ictericia, colestasis, disfunción hepática.

El hígado desempeña un rol clave en la sepsis. Está involucrado como actor y como víctima. Como actor, el hígado es el órgano fundamental para la eliminación bacteriana, inactivación de pro-ductos bacterianos, y eliminación y producción de mediadores in-flamatorios. Los hepatocitos modifican sus vías metabólicas hacia la captación de aminoácidos y gluconeogénesis, así como el incre-mento de la síntesis y liberación de factores de la coagulación, fac-tores de complemento y enzimas antiproteolíticas. Como víctima, el hígado puede ser lesionado y ver alteradas sus funciones. La disfun-ción hepática puede ser la consecuencia de una alteración primaria que ocurre en las primeras horas que siguen a la lesión inicial. Esto está relacionado con el shock y la hipoperfusión del órgano, produ-ciendo distintas alteraciones funcionales, incluyendo trastornos de la coagulación. Esta disfunción hepática temprana se puede rever-tir con un tratamiento de soporte adecuado. La disfunción hepática también puede presentarse como una alteración secundaria silen-te, y en ocasiones imperceptible, que se caracteriza por la incapa-cidad de controlar bacterias, endotoxinas y mediadores inflamato-rios, que pasan a la circulación. Esta disfunción secundaria puede promover y/o agravar la disfunción orgánica múltiple, como conse-cuencia del fallo del eje intestino–hígado.

AbstrAct

Key words: liver, sepsis, jaundice, cholestasis, liver dysfunction.

The liver appears to be a key organ in sepsis. It is involved both as an actor and as a victim. As an actor, the liver is the main or-gan for bacterial scavenging, bacterial products inactivation, and inflammatory mediator clearance and production. Hepatocytes will modify their metabolic pathway toward amino acid uptake and gluconeogenesis, as well as increased synthesis and release of coagulant factors, complement factors, and antiproteolytic en-zymes. As a victim, the liver can be injured and its functions al-tered. The hepatic dysfunction can be viewed as a primary dys-function that occurs in the first hours after the initial injury. This is usually related to shock and liver hipoperfusion, leading to se-vere alterations in liver functions, with disseminate intravascular coagulation and, often, bleeding complications. Such early he-patic dysfunction is reversed with adequate supportive treatment. The hepatic dysfunction can also be viewed as a secondary silent and, at times, imperceptible dysfunction that accounts for spillover of bacterial, endotoxin, and inflammatory mediators, when most of the liver functions remains intact. This secondary dysfunction might promote and/or worsen multiple organ dysfunction along the gut-liver axis..

Introducción

El hígado desempeña un rol clave durante los procesos sép-ticos. “Está involucrado como actor y como víctima” (Dhain-aut y col.). Dos hechos fundamentales justifican el rol doble del hígado: el primero es la importancia del aporte sanguí-

neo al órgano, que representa alrededor del 25 % del total del volumen minuto cardiaco. De particular interés es el flu-jo portal, que recoge la sangre de todo el lecho esplacno-mesentérico, una región especialmente sujeta a cambios va-

Ramos A y Lovesio C. El hígado en la sepsis.


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somotores y receptora de la traslocación bacteriana durante la sepsis. El segundo es la heterogeneidad celular del híga-do, que contiene la mayor parte de los macrófagos del or-ganismo (células de Kupffer) capaces de eliminar las endo-toxinas y bacterias que pueden estimular la respuesta infla-matoria sistémica. Los hepatocitos, por su parte, sintetizan las proteínas de fase aguda y las enzimas requeridas para modular la respuesta inflamatoria. Adicionalmente, duran-te la traslocación bacteriana desde el intestino, el hígado li-mita el acceso de sustancias proinflamatorias hacia la cir-culación sistémica (1).

Como actor, el hígado es el órgano fundamental para la eliminación bacteriana, inactivación de productos bacteria-nos, y eliminación y producción de mediadores inflamato-rios. Los hepatocitos, que exhiben receptores para múltiples mediadores (Ej. Factor de necrosis tumoral, interleuquina 1 y 6), modifican sus vías metabólicas hacia la captación de aminoácidos y gluconeogénesis, así como al incremento de la síntesis y liberación de factores de la coagulación, facto-res de complemento y enzimas antiproteolíticas (proteínas de fase aguda). Por distintos mecanismos, las proteínas de fase aguda contribuyen al estado procoagulante y a la inhi-bición de la fibrinólisis observados en la sepsis (1,2).

Como víctima, el hígado puede ser lesionado y ver altera-das sus funciones. La disfunción hepática puede ser la con-secuencia de una alteración primaria que ocurre en las pri-meras horas que siguen a la lesión inicial. Esto está relacio-nado con el shock y la hipoperfusión del órgano, producien-do distintas alteraciones funcionales, incluyendo trastornos de coagulación. Esta disfunción hepática temprana se pue-de revertir con un tratamiento de soporte adecuado. La dis-función hepática también puede presentarse como una al-teración secundaria silente, y en ocasiones imperceptible, que se caracteriza por la incapacidad de controlar bacte-rias, endotoxinas y mediadores inflamatorios, que pasan a la circulación. Esta disfunción secundaria puede promover y o agravar la disfunción orgánica múltiple, como consecuen-cia del fallo del eje intestino-hígado (1).

Incidencia

La incidencia precisa de la disfunción hepática inducida por la sepsis es difícil de establecer debido a la falta de una de-finición precisa, y a los distintos tiempos de observación. Sands y col. definieron la falla hepática como una combi-nación de un nivel de bilirrubina total de más de 2 mg/dl y un aumento de la fosfatasa alcalina o de las aminotrans-ferasas de más del doble del valor normal, y con esta de-finición observaron una incidencia de 12 % de disfunción hepática en 1.342 episodios de síndrome séptico. Utilizan-do el escore SOFA, el estudio French EPISEPSIS reportó una incidencia de disfunción hepática (escore hepático mayor de 0) y fallo hepático (escore hepático de 3 o 4) de 46,6 %

y 6,3 %, respectivamente, en 541 pacientes con sepsis seve-ra durante las primeras 24 horas de admisión a terapia in-tensiva (Brun-Buisson C. y colaboradores) (3,4).

Alteraciones de la función hepática inducidas por la sepsis

Las alteraciones de la función hepática inducidas por la sep-sis involucran a varios tipos celulares y sus respectivas inte-racciones, así como a varios mediadores secretorios en for-ma local o sistémica. Tres tipos principales de células con-tribuyen a la respuesta hepática en la sepsis: las células de Kupffer, los hepatocitos y las células endoteliales sinusoida-les. En adición, los neutrófilos activados, que son reclutados en el hígado y producen enzimas potencialmente destructi-vas, pueden producir lesión hepática directa (1,5).

Células de Kupffer

Las células de Kupffer constituyen el 70 % de los macrófagos totales del organismo. Estas células se presume que constitu-yen la defensa primaria contra la bacteriemia y endotoxe-mia de origen portal. Previenen que las bacterias y endoto-xinas accedan a la circulación sistémica a través de su re-moción de la sangre venosa portal. Una vez activadas, las células de Kupffer producen citoquinas que a su vez regulan las funciones de las células hepáticas y endoteliales a través de una interacción paracrina, o bien se liberan a la circula-ción sistémica. Por otra parte, las células de Kupffer son po-tentes eliminadores de mediadores inflamatorios, productos tóxicos y citoquinas sistémicos y derivados del intestino, y de este modo, desempeñan un rol principal en la limitación de la magnitud de la respuesta inflamatoria sistémica (1,6,7).

La disfunción hepática puede promover el pasaje a la cir-culación de bacterias y endotoxinas, pero no es simple de-mostrar que este mecanismo esté involucrado en la patogé-nesis de la respuesta inflamatoria sistémica y de la falla or-gánica múltiple.

Las células de Kupffer comparten con otros macrófagos la capacidad de iniciar y regular las respuestas inmunes y de producir y liberar mediadores inmunomodulatorios. Luego de la estimulación de las células de Kupffer por endotoxinas, se liberan moléculas proinflamatorias incluyendo el TNFa , IL-1a y b, IL-8, G-CSF, IL-12, IL-18 y GM-CSF, cuyos efec-tos son contrabalanceados por las acciones antiinflamato-rias del receptor soluble del TNFa, antagonistas del recep-tor de IL-1, IL-4, IL-6, IL10 y factor de crecimiento beta (Ta-bla 1) (1,5,8).



Hepatocitos

Durante la sepsis, las células del parénquima hepático están involucradas tanto en la respuesta inmune, para promover la defensa del huésped, como en la desviación metabólica hacia la gluconeogénesis, para priorizar la síntesis proteica y asegurar de este modo la reparación celular. En este sen-tido, los hepatocitos exhiben receptores para endotoxinas, citoquinas, mediadores inflamatorios y sustancias vasoacti-vas, que actúan modificando sus vías metabólicas hacia la captación de aminoácidos, ureagénesis y gluconeógenesis, así como al incremento de la síntesis y liberación de facto-res de coagulación, factores del complemento y proteínas de fase aguda (1).

El rol de las proteínas de fase aguda es aumentar las defen-sas del huésped y las funciones protectoras modulando una serie de procesos que lesionan a los tejidos orgánicos en el proceso de destruir a las bacterias. Existe un aumento de la síntesis de las denominadas proteínas de fase aguda posi-tivas y una disminución de la producción de las considera-das negativas. Las concentraciones de proteína C reactiva, antitripsina, fibrinógeno, protrombina, haptoglobina, ceru-loplasmina, ferritina, proteína de unión a lipopolisacárido y fibronectina están aumentadas durante la respuesta de fase aguda. A la inversa, los niveles de albúmina, properdina, li-poproteína de alta densidad, proteína C y antitrombina dis-minuyen. Esta regulación diferencial sugiere una reprioriza-ción para la síntesis y liberación sistémica de proteínas es-pecíficas durante la sepsis (1).

La respuesta de fase aguda contribuye significativamente al proceso procoagulante:

a) aumentando la inhibición de la proteína C (a1-antitripsi-na y a2-macroglobulina);

b) aumentando la proteína de unión a C4, que disminuye los niveles de proteína S activa;

c) disminuyendo la síntesis hepática de antitrombina y pro-teína C;

d) aumentando la expresión del factor tisular;

e) inhibiendo la fibrinosis. Todos estos fenómenos inducen un proceso procoagulante desfavorable en el curso del proceso séptico (1).

Células endoteliales

Las células endoteliales del hígado normal producen IL-1 e IL-6. Esta producción está aumentada en las células trata-das con endotoxinas. Las células endoteliales también pue-den contribuir al estado procoagulante y proinflamatorio observado en la sepsis (1,8).

La producción de óxido nítrico por las células endoteliales puede aumentar la defensa orgánica a través de la promo-ción de actividad antimicrobiana y limitando la destrucción tisular eliminando aniones superóxido e inhibiendo la ad-hesión leucocitaria a las células del endotelio hepático. Por otra parte, dicho aumento en el óxido nítrico sería responsa-ble del estado hiperdinámico característico de estos pacien-tes, secundario a la vasodilatación sistémica (1).

Interacción neutrófilos-hepatocito

Las citoquinas proinflamatorias secretadas por los macrófa-gos parecen desempeñar un rol esencial en la mediación de la colestasis asociada con la sepsis. Las endotoxinas y las citoquinas proinflamatorias pueden producir, en forma in-directa, colestasis, incrementando la expresión de las molé-culas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) sobre las células endoteliales sinusoidales, las células de Kupffer y los hepa-tocitos, y sobre la Mac-1, integrina involucrada en la unión de los neutrófilos a la ICAM-1. De esta manera es favore-cida la marginación de neutrófilos y la adhesión dentro de los sinusoides, y la subsecuente liberación de radicales su-peróxidos y de enzimas tales como elastasas y proteasas, que promueven mayor injuria hepatocítica. Pueden produ-cirse eventos similares en el tracto portal como resultado de la mayor expresión de las ICAM-1 inducidas por citoquinas sobre las células epiteliales del ducto biliar. De esta mane-ra, la inflamación del tracto portal puede potenciar los efec-tos de las endotoxinas y de las citoquinas proinflamatorias que actúan a nivel del hepatocito. En definitiva, los neutró-filos se consideran las células efectoras principales respon-sables del daño hepático en la sepsis (1).

Tabla 1. Efectos de las citoquinas a nivel hepático durante la sepsis

Citoquinas Efectos de las citoquinas

TNF-a Respuesta proinflamatoria y estimulación de la producción de IL-6 por los hepatocitos

IL-6 Respuesta proinflamatoria, estimulación de proteínas de fase aguda, y activación y liberación de TGF-b

IL-1b Respuesta proinflamatoria y acción sinérgica con el TNF-a

TGF-b Respuesta antiinflamatoria y contrarresta la extensión de la respuesta inflamatoria

IL-18 Toxicidad hepática inducida por lipopolisacáridos y secreción de IFN-δ

IFN-δ Apoptosis de hepatocitos, elevación del TNF-a y sobregulación del CD14

IL-10 Respuesta antiinflamatoria y subregulación de la liberación de IL-6 inducida por lipopolisacáridos



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radicales libres de oxígeno y proteasas que pueden produ-cir necrosis de los hepatocitos.

Una lesión adicional tanto a las células endoteliales como a los hepatocitos se produce cuando se inicia la resucitación. Se producen y liberan una serie de mediadores de reperfu-sión que aumentar la injuria tisular.

La relación entre sepsis e ictericia, particularmente en la po-blación pediátrica, fue reconocida ya en el año 1837. La ictericia puede resultar en forma directa por la acción de productos bacterianos o como consecuencia de la respuesta del huésped a la infección. Frecuentemente, ambos factores contribuyen al desarrollo de ictericia (7).

La patogénesis de la ictericia en las infecciones sistémicas es multifactorial (10). El desarrollo de ictericia puede ocu-rrir por una alteración en el procesamiento de la bilirrubi-na por los hepatocitos o por otros factores en el hígado que conducen a la acumulación de la bilirrubina en el organis-mo. Tales procesos incluyen el aumento de la carga de bili-rrubina por hemolisis, injuria hepatocelular y colestasis por el estado séptico o por la acción de drogas utilizadas para el tratamiento de la sepsis (6,7).

El desarrollo de hemolisis produce un aumento de la carga de bilirrubina en los pacientes sépticos, al extremo que en estudios antiguos se asumía que la hemolisis era el principal mecanismo productor de ictericia en estos pacientes (7,11). En la Tabla 2 se indican los diversos mecanismos causales de hemolisis en los pacientes sépticos.

En adición al aumento de la carga de bilirrubina, la dis-minución de la captación de bilirrubina, la alteración en el procesamiento intrahepático y en la excreción canalicu-lar también son mecanismos importantes en la génesis de la ictericia asociada con la infección. Esto se evidencia por

Disfunción y fallo hepático inducidos por la sepsis.

La disfunción hepática primaria hace referencia a la disfun-ción inducida por la sepsis en el periodo inmediato al episo-dio de shock y resucitación; esta disfunción frecuentemente conduce a una coagulación intravascular diseminada y san-grado. El clearance de lactato y de aminoácidos, así como la síntesis de proteínas, están reducidos. La gluconeogéne-sis y la glicogenólisis están disminuidas, y se puede produ-cir hipoglucemia. El aumento de las aminotransferasas es característico de esta lesión y refleja la lesión aguda celular y mitocondrial. Estas enzimas habitualmente retornan a ni-veles normales pocos días después de la resucitación (1,9).

A pesar de la opinión clásica sobre la existencia de hipoper-fusión esplácnica durante la sepsis, estudios recientes han comprobado que el flujo sanguíneo esplácnico, el aporte y el consumo de oxígeno están aumentados tanto en la insu-ficiencia hepática aguda como en la sepsis. La capacidad del hígado de extraer oxígeno, aun bajo condiciones extre-mas, hace que el órgano sea poco afectado por la hipoxia. Existen evidencias crecientes de que tanto la insuficiencia hepática aguda como la sepsis se acompañan de un estado hipermetabólico en el área hepatoesplácnica, caracteriza-do por un aumento de la glicólisis e hiperlactacidemia. Esto no debe ser interpretado en forma rigurosa como una in-dicación de hipoxia. En efecto, la hipoxia esplácnica clíni-camente significativa parece ser un fenómeno relativamente infrecuente en estos pacientes (6,8).

Se produce una disfunción silenciosa y en ocasiones imper-ceptible en forma secundaria al pasaje de bacterias, endo-toxinas y mediadores inflamatorios, que superan el filtro he-pático y pasan a la circulación sistémica, en un momento en que la mayoría de las funciones hepáticas están intac-tas. Áreas hepáticas locales, inflamadas como consecuen-cia de la detoxificación de productos bacterianos por las cé-lulas de Kupffer, inducen la activación de la coagulación y de las cascadas del complemento y de las quininas. Esta ac-tivación se produce como consecuencia de la liberación lo-cal de eicosanoides, óxido nítrico, endotelina, productos de la activación de las células cebadas y otros mediadores in-flamatorios (1).

Los neutrófilos también participan en la lesión de las células endoteliales y de los hepatocitos. Una teoría propone que el aumento de la concentración de endotoxinas en la vena porta conduce a la estimulación del sistema de macrófagos hepáticos. Las células de Kupffer activadas liberan leucotrie-no B4 y TNFa, los que atraen neutrófilos al hígado y los ac-tivan in situ. Los neutrófilos sobreregulan sus moléculas de adhesión y se unen a las células sinusoidales. La sobreregu-lación de las integrinas endoteliales promueve la migración de neutrófilos y trombosis microvascular. Luego de la migra-ción en el parénquima, los neutrófilos activados producen

Tabla 2. Mecanismos de hemolisis en la sepsis

1. Glóbulos rojos normales

a. Infecciones productoras de hemolisis directa (Clostridium perfringens).

b. Injuria de los glóbulos rojos mediada inmunológicamente.

i. Anemia hemolítica asociada con aglutininas frías: Mycoplasma pneumoniae, Legionella.

ii. Hemoglobinuria paroxística por frío.

c. Hemolisis inducida por drogas.

d. Reacciones transfusionales.

e. Hiperesplenismo.

2. Hematíes con defectos previos

a. Deficiencia enzimática hereditaria (G6PD).

b. Enfermedad de células falciformes.

c. Hemoglobinopatías.



el aumento principalmente de la bilirrubina conjugada que ocurre en la sepsis (3,12). En la Tabla 3 se muestran los me-canismos productores de colestasis en la sepsis.

La ventilación mecánica con PEEP > 5 cm H2O desempeña un rol independiente como factor promotor del desarrollo de disfunción hepática. Estudios previos han comproba-do una asociación entre la disfunción hepática y la ven-tilación con presión positiva intermitente; y han descrito una alta incidencia (77 %) de hiperbilirrubinemia, atri-buible a una reducción en la capacidad excretora de la bilirrubina por la asistencia respiratoria mecánica. Pue-de existir una relación potencial entre la PEEP y la disfun-ción hepática como consecuencia de las alteraciones en la hemodinamica portal y arterial hepática, como conse-cuencia del aumento en la presión auricular derecha y en la vena cava inferior, el aumento en la resistencia sinus-oidal hepática, y la reducción en el influjo arterial al in-testino. Por otra parte, durante el shock séptico, un au-mento progresivo de la PEEP induce una disminución en el volumen minuto cardiaco y de la saturación de oxíge-no venoso hepático, con una disminución en la produc-ción hepática de glucosa. Esto puede explicar el hallaz-go de una elevada ocurrencia de disfunción hepática en los pacientes sépticos en los cuales se aplica PEEP, sugi-riendo que la PEEP puede representar un factor de riesgo adicional en un órgano ya comprometido (13).

Las alteraciones precedentes pueden promover y o agra-var la disfunción orgánica múltiple. La disfunción hepática puede ser una consecuencia de las infecciones repetidas o del shock, la sobreactivación de la respuesta sistémica, la persistencia del fallo de la microcirculación, o aun de los efectos indeseables de los tratamientos administrados.

La hiperexpresión de la señal PI3Kgamma se asocia con la subregulación de los citocromos y otras enzimas involu-cradas en la biotransformación de sustancias y fármacos.

Como consecuencia, se acumulan productos tóxicos en los hepatocitos, lo que explica el aumento de la hepatotoxici-dad en la sepsis. Por otra parte, señales relacionadas con la PI3Kgamma también causan la internalización de los receptores del borde basocelular, donde están localizadas las proteínas del aparato excretorio (ej. Mrp2), potencian-do el desarrollo de colestasis. La PI3Kgamma podría servir como una potencial estructura de ataque para el desarro-llo de nuevas terapéuticas para la disfunción hepática du-rante la sepsis (2).

Clínica de la disfunción hepática en la sepsis

La lesión hepática ha sido investigada en pacientes críti-cos, pero pocos estudios han incluido sólo pacientes sép-ticos. Los criterios utilizados para definir la lesión hepá-tica son la ictericia, hiperbilirrubinemia, aumento de la concentración plasmática de aminotransferasas, fosfatasa alcalina o lactodeshidrogenasa, y disminución de la con-centración de albúmina sérica. Estos criterios varían en los distintos estudios. Un aumento desproporcionado de la concentración plasmática de bilirrubina total, en compara-ción con el aumento de las aminotransferasas, es caracte-rístico de los pacientes sépticos (7). El tiempo de protrom-bina ha sido propuesto por Le Gall y col. como un criterio precoz de lesión hepática. Para cuantificar el grado de le-sión hepática se han propuesto distintos escores con una gradación de severidad (Tabla 4). Estos escores miden el valor más alterado observado durante la enfermedad. Una limitación importante es que no toman en cuenta la dura-ción de la lesión hepática.

La ocurrencia de lesión hepática varía marcadamente en los distintos estudios. Una razón sería que la hiperbilirrubi-nemia de poca magnitud y el aumento de las enzimas he-páticas pueden pasar desapercibidos en pacientes sin ic-tericia clínica. Cuando se define por una hiperbilirrubine-mia de bajo grado y un aumento moderado de las enzimas hepáticas, la lesión hepática es tan común como la falla pulmonar y renal. Comparados con otras disfunciones or-gánicas, los efectos de la lesión hepática sobre la morta-lidad en los pacientes críticos son controvertidos, pudien-do ser menores o mayores que los asociados con otros fa-llos orgánicos.

La ictericia de la sepsis es habitualmente colestática y pue-de ocurrir dentro de pocos días del inicio de la bacteriemia y puede incluso aparecer antes de que aparezcan otros signos clínicos de la infección. En ausencia de infección in-traabdominal, el dolor es raro. En forma similar, el prurito no es una manifestación habitual de la colestasis asocia-da con la infección. La hepatomegalia aparece en alrede-dor de la mitad de los casos. La hiperbilirrubinemia conju-gada alcanza habitualmente los 2 a 10 mg/dL, aunque en

Tabla 3. Mecanismos de la colestasis en la sepsis

Disminución del trasporte basolateral de ácidos biliares

Inhibición de la actividad de la membrana basolateral Na-K-ATPasa

Disminución de la fluidez de la membrana basolateral

Down-regulation de los transportadores

Disminución de la función de NTCP

Disminución del trasporte canalicular de ácidos biliares

Down-regulation de los transportadores

Disminución de la función BSEP

Disminución de la función MRP2



11

LH

ocasiones se reconocen cifras mayores. La fosfatasa alca-lina en general está poco elevada, y las aminotransferasas del suero se elevan en forma modesta (2).

La colangitis lenta es una manifestación infrecuente de la colestasis asociada con la sepsis que se caracteriza por la presencia de colangiocitos periductales y bilis espesa den-tro de los ductos periportales. Los pacientes con colangi-tis lenta tienen un pronóstico peor y una mortalidad más elevada que los pacientes con simple colangitis asociada con la sepsis.

En pacientes con trauma severo, shock séptico o quema-duras graves ocasionalmente se desarrolla una colangitis esclerosante progresiva. Estos pacientes presentan un au-mento de la GGT, FA y bilirrubina durante un tiempo pro-longado. La colangiografia endoscópica retrógrada revela estenosis intrahepáticas severas y rarefacción de los ductos biliares pequeños. La histología demuestra proliferación ductular, infiltrados inflamatorios periportales y fibrosis portal y periductular. El pronóstico en general es malo (9).

Tratamiento

El tratamiento de la lesión hepática de la sepsis es prima-riamente de soporte, no existiendo al momento actual nin-guna terapéutica específica. El tratamiento del foco sépti-co de base incluye la administración de antibióticos ade-cuados y la eventual remoción quirúrgica del mismo. Se deben corregir los trastornos metabólicos, incluyendo las anormalidades electrolíticas y ácido base. El aspecto más importante del tratamiento se basa en la obtención de una adecuada disponibilidad de oxígeno, a través del control hemodinámico y de la restauración de la volemia y de la manipulación farmacológica (2).

La disponibilidad de oxígeno debe llevarse a un nivel en el cual no persista una situación de deuda de oxígeno. Aun-que las drogas inotrópicas vasoconstrictoras (adrenalina y noradrenalina) reducen el flujo sanguíneo hepático, su em-pleo está indicado si el volumen minuto cardiaco no puede ser mantenido con el solo reemplazo de volemia. La dopa-mina en dosis baja aumenta el flujo sanguíneo hepático e intestinal, pero no se ha comprobado que su empleo mo-difique el pronóstico (15).

Si bien la recomposición de la disponibilidad de oxíge-no sistémica es fundamental en el tratamiento de la sep-sis, la misma no asegura la adecuada disponibilidad a lechos específicos, en particular el eje intestino-hepáti-co. La determinación de la perfusión de órganos espe-cíficos se puede realizar midiendo su diferencia arterio-venosa de oxígeno, o por métodos indirectos, tal la me-dición del pH de la mucosa gástrica por tonometría in-tragástrica a los fines de inferir datos sobre la perfusión esplácnica. La corrección precoz de los trastornos de la perfusión ha demostrado ser útil para evitar la repercu-sión sistémica de la sepsis y para aumentar la sobrevi-da (Rivers y col.) (16).

Han sido destacadas por muchos autores las ventajas del soporte nutricional específico en la sepsis y en la falla plu-riparenquimatosa, aunque no se ha descrito ningún régi-men nutricional particular capaz de aumentar la sobrevi-da. Los regímenes de nutrición parenteral no deben incluir un exceso de glucosa, recomendándose administrar hasta el 25 % de las calorías no proteicas bajo la forma de lípi-dos. El valor específico de los aminoácidos de cadena ra-mificada en el tratamiento del hígado de sepsis no ha sido investigado. Todos los estudios coinciden en la ventaja de la nutrición enteral sobre la parenteral, siempre que pue-da ser utilizada.

Tabla 4. Criterios de disfunción hepática en el síndrome de disfunción orgánica múltipleEstudio N° de pacientes 0 1 2 3 4

Goris y col. 92 ASAT* < 25 U/L BR† < 34mmol/L

ASAT > 25 U/L y < 50 U/L BR > 34 y < 103mmol/L

ASAT > 50 U/L BR > 103mmol/L

Carrico y col. Ictericia química Ictericia clínica Encefalopatía

Marshall y col. MEDLINE data base BR < 20mmol/L BR > 21 y < 60mmol/LBR > 61

y < 120mmol/LBR > 121

y < 240mmol/LBR > 240mmol/L

Le Gall y col. ENAS data baseBR < 34mmol/L y

TP‡ < 3 seg.||BR > 34 y < 68mmol/L

y TP 3 seg sobre controlBR > 68mmol/L

Vincent y col. 1449-en UTI§ BR < 20mmol/L BR > 21 y < 32mmol/LBR > 33

y < 101mmol/LBR > 102

y < 204mmol/LBR > 204mmol/L

Abreviaturas: *ASAT: Amino aspartato transferasa; †BR: bilirrubina; ‡TP: tiempo de protrombina; §UTI: Unidad de Terapia Intensiva; ||seg.: segundos.



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Montero J. Paciente con ictericia y antecedente de cavernomatosis portal.


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*Jefe de Residentes del Servicio de Gastroenterología y Hepatología del Hospital Provincial del Centenario. Rosario. Santa FeDirección para corresponDencia

Dr. Joaquín Montero. Italia 1566. Piso 10° “C”. 2000 Rosario. Santa Fe. TE: (0341) – 155-329980/6796059. E-mail: [email protected]

LH Informe de caso

Paciente con ictericia y antecedente de cavernomatosis portal

Patient with jaundice and background of portal cavernomatosis

Joaquín Montero*.


Caso clínico

Paciente de 22 años, con diagnóstico previo de cavernoma-tosis de la porta, que consulta por cuadro de ictericia y pru-rito de 20 días de evolución. Agrega posteriormente fiebre y distensión abdominal.

Antecedentes personales: Canalización de la vena umbili-cal en la infancia, hemorragias digestivas altas (hemateme-sis) a repetición desde los 4 a los 18 años de edad las cua-les requirieron endoscopias digestivas altas con colocación de bandas elásticas en el esófago.

Al examen físico se presentó con ictericia cutáneo-mucosa generalizada; abdomen blando, depresible, indoloro. Es-plenomegalia masiva. Sin encefalopatía.

El laboratorio mostró BT: 28,5 mg/ %, BD: 25 mg/ %, AST: 71(35 U/L), ALT: 85 (35 U/L), FAL: 473 (300 U/L), GGT: 72 (50 U/L), TP 15(tasa 72) KPTT 32. Resto sin alteraciones.

Estudios solicitados: ELISA HCV, HBsAg , HIV: negativos.

Resumen

Palabras clave: cavernomatosis portal, biliopatía portal.

Caso clínico: paciente, con diagnóstico de cavernomatosis portal, que consulta por cuadro de ictericia, prurito y fiebre. Antecedentes: canalización de la vena umbilical en la infancia. Examen físico: ictericia cutáneo-mucosa, esplenomegalia. Estudios complementarios: marcada dilatación de la vía biliar intra y extra hepática; hipertensión portal, sin flujo en la vena porta. Discusión: la transformación cavernomatosa de la vena porta es el resultado de una obstrucción portal extrahepática. Los pacientes de-sarrollan extensas colaterales que, por su proximidad con el tracto bil-iar, causan una compresión extrínseca del mismo. Esto puede causar biliopatía portal. El daño isquémico y la presión venosa externa pare-cieran ser los principales mecanismos involucrados. Las manifestacio-nes de compromiso de la vía biliar son serias: colangitis, colecistitis aguda, ictericia crónica con potencial evolución a cirrosis secundar-ia.La terapéutica de este problema no parece ser fácil, se postulan dos técnicas: descompresión directa de la vía biliar o descompresión in-directa secundaria al descenso de la hipertensión portal. El ácido ur-sodesoxicólico puede ser utilizado en estos casos.

AbstrAct

Key words: portal cavernomatosis, portal biliopathy.

A 22- year -old man was admitted to our hospital by jaundice, pru-ritus and fever. A portal vein thrombosis diagnosis associated with splenomegaly was established when he was a child. Umbilical venous catheter-ization during childhood was suspected as the main cause of the disease. Marked diffuse dilatation of the extra and intrahepatic bile ducts was observed on the endoscopic retrograde colangio-pancreatog-raphy (ERCP) and the absence of portal vein flow was documment-ed on the colour doppler ultrasonographic study. Portal cavernous transformation can leads to both portal hyperten-sion and external pressure over the bile ducts from biliary collater-als (portal biliopathy). Ischaemic injury and vein external pressure of biliary system seems to be the main responsible mechanisms. Severe biliary tract manifestations of portal biliopathy (jaundice, cholangi-tis, acute cholecystitis) and their long term consequences (advanced degree of fibrosis and cirrhosis) will be here discussed. Drawbacks on portal vein descompression therapy and the usefulness of ursode-oxycholic acid treatment (UDCA) will also be analized.

14 Montero J. Paciente con ictericia y antecedente de cavernomatosis portal.


Figura 1

Dilatación arrosariada de las ramas biliares intrahepáticas derecha e izquierda hasta la región más proximal de dichas vías, adyacentes al Carrefour.

Figura 2

Estrechez a nivel del Carrefour con vía biliar extrahepática de calibre normal.

Ecografía abdominal con Doppler del eje espleno-portal y RMI de abdomen con angiografía que mostraron espleno-megalia masiva, hígado disminuido de tamaño, vesícula bi-liar de paredes engrosadas, con marcada dilatación de la vía biliar intra y extra hepática; signos de hipertensión por-tal (HTP) con circulación colateral peripancreática y peries-plénica; sin flujo en la vena porta; vena esplénica y mesenté-rica superior dilatadas con flujo disminuido; VCI de calibre normal y permeable; líquido ascítico periesplénico y perihe-pático. Posteriormente una colangiografía por RMI mostró una marcada dilatación arrosariada con componente quís-tico de las ramas biliares intrahepáticas derecha e izquierda hasta la región más distal de dichas vías, adyacentes al Ca-rrefour, continuándose con vía biliar extrahepática de cali-bre normal; vesícula biliar de paredes engrosadas y sin li-tiasis (figuras 1 y 2).

Discusión

La transformación cavernomatosa de la vena porta es el re-sultado de una obstrucción portal extrahepática. Muchas veces el factor predisponente para la formación de una trombosis portal es la canalización de la vena umbilical en los neonatos, manifestándose clínicamente años posterio-res. Los pacientes desarrollan extensas colaterales en el liga-mento hepatoduodenal que ayudan a mantener el flujo san-guíneo hepático. Estas colaterales, por su proximidad con el tracto biliar, causan una compresión extrínseca del mismo.

Aunque los síntomas biliares parecen ser poco comunes (1), casi todos los pacientes con cavernomatosis presentan anor-malidades en el árbol biliar. La compresión por las venas del cavernoma e isquemia parecen ser los mecanismos de estenosis (2). Esta compresión causa cambios morfológi-cos, irregularidades en el calibre, indentaciones, estrecha-mientos, dilataciones, ectasia intraluminal, defectos de re-lleno y nodularidad. Estos cambios pueden causar biliopa-tía portal, colangitis pseudoesclerótica o pseudocolangio-carcinoma (3,4).

La incidencia de coledocolitiasis en estos pacientes ha sido reportada en un 17 %. La estasis biliar y la alteración en la composición de la bilis han sido postuladas como factores predisponentes (14).

Colangiografía por resonancia magnética (RMI) y angio-grafía RMI parecen ser la metodología de estudio no inva-siva más apropiada

La alteración del conducto biliar es una complicación severa en pacientes con cavernomatosis de la porta. La colangiogra-fía endoscópica retrograda (CPER) ha mostrado una sensibili-dad del 70 al 100 % en la detección de obstrucciones en pa-cientes con colestasis (1); sin embargo la colangiografía por RMI tiene una sensibilidad de alrededor un 92 % en pacientes no seleccionados (sintomáticos y asintomáticos) (4).

Las manifestaciones de compromiso de la vía biliar son se-rias: colangitis, colecistitis aguda, ictericia crónica con po-tencial evolución a cirrosis secundaria.

El hecho que la cirugía de derivación porto-sistémica no siempre logra una regresión de la estenosis ductal, está en contra del rol de la compresión ductal por el cavernoma (2). Sin embargo, la persistencia de colaterales de la vena por-ta luego de una derivación portosistémica, es bien conoci-da tanto en HTP extra como intrahepática (5). Es por esto que el alivio de la HTP no debería guiarse con la desapa-rición de las colaterales portales y consiguientemente de la obstrucción biliar.

En los últimos diez años parece haber mejorado la evolu-ción de estos pacientes con respecto a las complicaciones

Montero J. Paciente con ictericia y antecedente de cavernomatosis portal.


15

tempranas (6), sin embargo no parece lo mismo para las complicaciones a largo plazo como es el caso de la obs-trucción biliar.

La terapéutica de este problema no parece ser fácil, por lo que se postulan dos técnicas: descompresión directa de la vía biliar o descompresión indirecta secundaria al descen-so de la HTP.

En lo que respecta a la descompresión directa de la vía bi-liar puede realizarse vía endoscópica con extracción de cál-culos y colocación de stents temporarios o permanentes lo-grando el alivio de los síntomas (7) o bien por anastomosis biliodigestiva la cual parece ser ineficiente además de aso-ciarse a sangrado e infecciones biliares (1,7), la que puede ser considerada cuando una descompresión portal efectiva no es seguida de una descompresión biliar (7).

La descompresión indirecta secundaria al descenso de la HTP se realiza a través de una derivación porto-sistémica la cual ha demostrado aliviar los síntomas (2,7,8,9), por lo que hay trabajos que recomiendan a la anastomósis es-pleno-renal como primera indicación en este tipo de pa-cientes (10).

El acido ursodesoxicólico puede ser utilizado en estos casos debido a su eficacia en la reducción de los síntomas de co-lestásis y litiasis intrahepáticas (11).

No obstante, un algoritmo propuesto por Chandra, et al., coincide con la opinión de Ye Htun Oo et al., los cuales su-gieren comenzar con tratamiento endoscópico con la ex-tracción de cálculos y dilatación de la vía biliar con o sin la colocación de stent. Si esto no es exitoso intentar una deri-vación porto-sistémica y dejar como último recurso la deri-vación bilio-digestiva (12).

Las obstrucciones que no resuelven luego de la derivación pueden corresponder a la persistencia de colaterales o a is-quemia (2). Estos pacientes requerirán bilio-entero anasto-mosis o dilatación endoscópica con la colocación de stents. El tiempo requerido para la resolución de las obstrucciones biliares luego de una derivación no está bien documentado. Algunos trabajos sugieren hasta 12 a 15 meses (13). Otra alternativa a la derivación porto-sistémica es la colocación de TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) aun-que no hay mucha experiencia publicada al respecto (14). Debido a la dificultosa anatomía del lecho portal, este pro-cedimiento se reserva para los pacientes más complicados con ictericia persistente y fibrosis progresiva.

Sin embargo Dhiman R et al. proponen otro algoritmo más personalizado para cada paciente (15).

En síntesis, no existe un consenso sobre el tratamiento de esta patología. Es importante individualizar cada paciente

luego de un estudio minucioso de su vía biliar y su sistema portal para luego tomar una decisión interdisciplinaria en-tre hepatólogos, endoscopístas y cirujanos acerca de cual es la terapéutica más adecuada.

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15. Dhiman R, Behera A, Chawla Y, et al. Recent advances in clinical prac-tice portal hypertensive biliopathy 2007;56:1001–1008.

LH

16 Poles N. Complicación inusual de la hipertensión portal: reporte de un caso.

ISSN 1852-3994 / Actualizaciones en Hepatología 2013 Oct; 5(19):16-18.

*Servicio de Gastroenterología, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina.Dirección para corresponDencia

Natalia Poles. Mendoza 309, Piso 3, Departamento 1. 2000 Rosario. Santa Fe. E-mail: [email protected]

LH Reporte de caso

Complicación inusual de la hipertensión portal: reporte de un caso

Unusual complication of portal hypertension: Case Report

Natalia Poles*.


Resumen

Palabras clave: hipertensión portal, várices, varices lengua.

La hipertensión portal secundaria a cirrosis es el factor principal para la formación de colaterales porto-sistémicas. Se presenta el caso de una pa-ciente con múltiples internaciones por hemorragias digestivas en la que se detecta sangrado por várices de base de la lengua, siendo éste, un si-tio no reconocido de anastomosis porto-sistémica en pacientes cirróticos.

AbstrAct

Key words: portal hypertension, varices, lingual varices, tongue varices.

Portal hypertension secondary to cirrhosis is the main factor for the formation of porto-systemic collaterals. We report a case of a patient with multiple hospitalizations for gastrointestinal bleeding in which variceal bleeding from base of the tongue is detected, this being an not recognised site portosystemic anastomosis in cirrhotic patients.

Introducción

Las várices de lengua son un sitio inusual de sangrado oro-faríngeo. Si bien existen casos reportados en la literatura que sugieren que se pueden desarrollar como complicación de la cirrosis, su asociación con la hipertensión portal es desconocida (1).

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de 53 años de edad con an-tecedentes de insuficiencia renal secundaria a poliquisto-sis en plan de hemodiálisis, hepatopatía crónica en esta-dio cirrótico VHC (+) y múltiples internaciones en el último

año por sospecha de hemorragia digestiva alta. En dichas internaciones se realizaron 3 videogastroscopias que evi-denciaban várices esofágicas grado I y várices esofago-gástricas (GOV I) sin signos de sangrado. Consulta nueva-mente al servicio por presentar dos episodios de hemate-mesis y una deposición de características melénicas acom-pañado de mareos.

AL examen físico: TA 90/60, FC 110 por min. Palidez cutá-neo-mucosa generalizada. Signos de hepatopatía crónica. Sin signos de encefalopatía.

En el laboratorio se detectó anemia, plaquetopenia, fa-lla renal, prolongación de los tiempos de coagulación e hipoalbuminemia.

Poles N. Complicación inusual de la hipertensión portal: reporte de un caso.


17

Se realizó ecografía abdominal que mostró signos ecográ-ficos de hepatopatía crónica, en riñón derecho e izquierdo múltiples imágenes hipoecoicas compatibles con poliquisto-sis renal y líquido libre en fondo de saco de Douglas. Otros estudios solicitados: HIV (-), HBsAg (-), ELISA VHC (+); PCR VHC (+), carga viral (RT-PCR/hibridación) < 600 copias UI/ml; alfa-feto-proteína: normal.

Se decide en forma conjunta con el servicio de otorrinola-ringología efectuar una nasofibrolaringoscopia que eviden-cia la presencia de várices en la base de la lengua con san-grado (Figura 1). Durante la internación, se constata nuevo episodio de hematemesis con descompensación hemodiná-mica por lo que se realiza videogastroscopia que evidencia sangre fresca en cavidad orofaríngea, varices esofágicas y GOV I sin estigmas de sangrado. Es internada en la unidad de cuidados intensivos con requerimientos de altas dosis de inotrópicos (dopamina) y transfusión de glóbulos rojos; se comienza tratamiento con octreotide y ciprofloxacina endo-venoso sin respuesta a la terapéutica indicada.

Luego de una reunión interdisciplinaria (Clínica Médica, Otorrinolaringología, Cirugía de cabeza y cuello y Gas-troenterología) se decide realizar electrocoagulación de las várices de base de la lengua, valécula y pared posterior de faringe (Figura 2).

Posteriormente al procedimiento la paciente evoluciona sin nuevos episodios de sangrado, compensada hemo-dinámicamente, con hematocrito estable por lo que es dada de alta.

Discusión

Las lesiones vasculares representan el 3 % del total de las causas de hemorragia digestiva alta. Estas incluyen fístu-la aorto-duodenal, malformación arterio-venosa, ectasia vascular antral gástrica, lesión de Dieulafoy, gastropatía hipertensiva portal; las mismas deben ser diferenciadas de otras causas de sangrado del tracto gastrointestinal supe-rior o respiratorio (2).

En lo que respecta a la anatomía de las venas del dorso de la lengua estas drenan en la base de la misma a través de 2 o más afluentes. Éstas más abajo se unen y forman la vena lingual que acompaña a la arteria lingual. Estos va-sos pasan entre el geniogloso y el hipogloso y desembo-can en la vena yugular interna, por encima del cuerno ma-yor del hueso hioides.

Como el sistema portal carece de válvulas, la hipertensión portal (HTP) determina conexiones a través de comunicacio-nes anastomóticas con el sistema venoso sistémico. Las co-nexiones reconocidas son: las venas esofágicas inferiores que son ramas de la vena gástrica izquierda que se anas-tomosan con la vena ácigos y hemi-ácigos en donde el au-mento del shunt determina várices esofágicas dentro de la mucosa del tercio inferior del esófago; las venas periumbi-licales contenidas en el ligamento falciforme se anastomo-san con las venas epigástricas superior e inferior de la pa-red abdominal anterior cuya dilatación excesiva se mani-fiestan a nivel cutáneo como cabeza de medusa; la vena rectal superior se anastomosa con la vena rectal media la cual drena en la ilíaca interna y las venas rectales medias se anastomosan con la vena rectal inferior la cual drena en la vena pudenda interna en donde el aumento del shunt for-ma las hemorroides internas y externas; y por último las ve-nas de las estructuras retroperitoneales se anastomosan con las venas de la pared dorsal del cuerpo formando la vena de Retzius (3).

El drenaje venoso de la faringe y la laringe puede explicar el origen de las varices orofaríngea, particularmente en pa-cientes con enfermedad respiratoria crónica (4).

Se vio que las várices sublinguales se asociaron significati-vamente con la edad, el tabaquismo y la enfermedad car-diovascular (5). Hay estudios que indican que las varices su-blinguales no son tan inusuales, siendo un hallazgo clínico común. Su prevalencia aumenta con la edad, estando pre-sentes en hasta el 60 % de los pacientes de edad avanzada, en ambos sexos y en diferentes grupos de población (6-9).

Figura 1

Imágenes nasofibrolaringoscopia.

Imágenes videogastroscopia.

Figura 2

18 Poles N. Complicación inusual de la hipertensión portal: reporte de un caso.


Actualmente no se reconoce que el sistema venoso lingual tenga conexiones con el sistema venoso portal. Las explica-ciones para ésta asociación son: que se trata de una enti-dad espontánea sin relación con enfermedad sistémica, que puede ser manifestación de una enfermedad cardio-respi-ratoria o que existe una conexión anastomótica no conoci-da entre el drenaje venoso lingual y la circulación portal (3).

La hemorragia de las várices de la lengua puede manifes-tarse clínicamente por hematemesis, hemoptisis o epistaxis. Debido a su ubicación es difícil su identificación y el diag-nóstico se basa en una minuciosa anamnesis, examen físi-co, videogastroscopia, laringoscopia y broncofibroscopia.

El tratamiento es lograr la hemostasia local a través de esclero-terapia, coagulación térmica o ablación con láser de CO2 (2).

Conclusión

Si bien no hay anastomosis reconocidas entre el sistema ve-noso lingual y la circulación portal; en casos de hemorragia digestiva alta e hipertensión portal debe considerarse la he-morragia por várices de lengua como etiología de la misma.

LH

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