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Rev Fac Med UNAM Vol. 52 No. 2 Marzo-Abril, 2009

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Inmunología para el médico general

Complejo mayor de histocompatibilidad

Gloria Bertha Vega Robledo1

1 Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM.

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibi-lidad (CMH), también llamadas antígenos leucocitarios hu-manos (HLA), son el producto de un conjunto de genesresponsables de que los linfocitos rechacen tejidos tras-plantados y detecten elementos extraños. Estas moléculasparticipan, además, en la inducción de la respuesta inmuneespecífica, a través de la presentación del antígeno a loslinfocitos T.

Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficiecelular, ayudan a exteriorizar el ambiente intracelular y leconfieren al individuo una identidad tisular propia, recono-cida por su sistema inmune.

En condiciones normales, las moléculas del CMH llegana la membrana celular unidas a elementos propios, por loque, al presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuandopor infección o cambios patológicos de la célula, emergen,portando una molécula extraña en lugar de una propia, lacélula T se activa y responde inmediatamente.

En la respuesta de las células T influyen: la genética delindividuo, la estructura y el origen del antígeno, la estirpede la célula presentadora y de manera no menos importante,la región del organismo en donde se lleva a cabo.

Características del CMH

• Expresión. Moléculas glicoproteicas unidas a la mem-brana celular.

• Poligenismo. Las moléculas son codificadas por fami-lias de genes en la región denominada CMH que selocaliza en el cromosoma 6, donde se ubican más de200 genes.

• Polimorfismo. Dentro de una población hay formas al-ternativas múltiples de un gen, (se conocen aproxima-damente 325 alelos para el gen A, 592 para el B y, 175para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas, tam-bién son diferentes entre los individuos de una mismaespecie.

• Codominancia. El individuo expresa simultáneamentelos genes de ambos padres. En la superficie de la célula seencuentra el producto de seis alelos procedentes del pa-dre y seis de la madre.

Tipos de moléculas

• Clase I (CMH-I). Presentan antígenos citoplasmáticos oendógenos (sintetizados intracelularmente, p. ej. los deorigen viral o tumoral y procesados por el proteasoma) alas células Tc-CD8 (citotóxicas).

• Clase II (CMH-II). Presentan antígenos intravesicula-res o exógenos (sintetizados extracelularmente y proce-sados por los lisosomas) a las células Th-CD4 (coopera-doras).

Existe una región en el genoma denominada CMH-III,por su localización entre las regiones CMH I Y II, codificapara moléculas (FNT, factores del complemento: 2, 4 y B)que participan en la respuesta inmune, pero no compartenlas funciones o características del CMH.

Estructura

CMH-I. Molécula constituida por una cadena polipeptí-dica α, con tres plegamientos o dominios (α: 1, 2 y 3) y lasubunidad β2 microglobulina. En la hendidura que se formaentre α1 y α2, se aloja el péptido antigénico que va a presen-tar. CMH-II. Está integrada por dos cadenas polipeptídicas:α y β, ambas con dos dominios. El sitio de unión del péptidoantigénico que presenta, se localiza entre α1 y β1.

Péptido antigénico. El antígeno, para su presentación,debe ser procesado por la célula que lo capturó y quedarreducido a pequeños péptidos, ya que los sitios a los que seune tanto en el CMH como en el linfocito T, sólo puedenalojar moléculas con un tamaño menor a 25 aminoácidos (elproceso se describe con mayor detalle en el artículo corres-pondiente a fagocitosis).

Expresión de isotipos y función molecular

Moléculas CMH-I

Clásicas: A, B, C se expresan en la superficie de todaslas células, excepto en las del trofoblasto, eritrocitos y neu-ronas. Su principal función es la presentación de antígenos

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al linfocito TCD8. No-clásicas: CD1- Presenta glicolípi-dos bacterianos. E- Se expresa en todas las células y en eltrofoblasto inhibe al linfocito NK, lo que favorece la tole-rancia fetal; no interacciona con T. F- No se expresa en lasuperficie celular, si lo hace, regula a NK y TCD8. G- Seexpresa en células del timo y del trofoblasto, donde inhibea NK. H- Codifica a la proteína HFe que regula negativa-mente la absorción de hierro, su alteración se asocia conhemocromatosis.

Moléculas CMH-II

Clásicas: DP, DQ, DR se expresan, constitutivamen-te, en la superficie de las células participantes en la «res-puesta inmune» (fagocitos y linfocitos), pero por acti-vación con IF γ se pueden expresar en otras células que,como los fibroblastos, queratinocitos, cebadas y endo-teliales, también participan en esta respuesta. No-clási-cas: DM, DN, DO se encuentran en vesículas intracelu-lares. DM favorece la unión del CMH-II con el péptidoantigénico.

Moléculas MIC (MHC-I related chains)

Se expresan en la superficie celular por estímulos de es-trés, infección con gérmenes intracelulares (bacterias y vi-rus) o neotransformación (tumores o cáncer). Actúan comodetectores de daño intracelular importante, por lo que lascélulas NK o T citotóxicas al contactarlos, inducen la des-trucción de la célula portadora.

Unión molecular y presentación

CMH-1. Se forma en el retículo endoplásmico e interac-ciona con las moléculas chaperonas: calnexina y calrreti-culina, que le ayudan a unirse con la β2 microglobulina y leconfieren estabilidad. Una tercera molécula, la tapasina,ayuda a los péptidos TAP (Transporting Antigen Proces-sing) 1 y TAP 2 a formar el canal que permite el paso delpéptido antigénico del citoplasma al retículo endoplásmi-co, donde se une al CMH-I.

Este complejo (CMH1-péptido antigénico) sale del re-tículo endoplásmico en una vesícula, viaja por el citoplas-ma y finalmente es exocitado. En la superficie celular, lamolécula CMH-y el péptido antigénico que porta se unenal receptor del linfocito TCD-8 y es, a través de esta uniónque se realiza la llamada «presentación» (figura 1).

Si el péptido presentado corresponde a una molécula pro-pia, el linfocito no responde. Si el péptido presentado es ex-traño, se transmiten señales accesorias a través de moléculascoestimuladoras como B7-CD28, CD40-CD40L, etcétera, queactivan a TCD-8. El linfocito citotóxico activado, medianteel disparo de enzimas citolíticas y la inducción de apoptosis,destruye a la célula presentadora, portadora de antígenos en-dógenos (virus o elementos celulares tumorales).

CMH-II. Se sintetiza en el retículo endoplásmico y por-ta una molécula: la cadena invariante (Li o CD74) queprotege el sitio que ocupará el antígeno, favorece su salidadel retículo y lo lleva a endosomas donde se encuentra conlos péptidos antigénicos. En este lugar, diversas catepsi-nas rompen a la cadena Li, lo que deja libre el sitio corres-

Figura 1. Procesamiento y pre-sentación del antígeno. El Ag deorigen exógeno o endógeno, yatransformado por el fagocito enpequeños péptidos, es trans-portado por la molécula CMH ala superficie celular. La unióndel péptido a CMH-I dirige supresentación al linfocito TC; suunión a CMH-II, la dirige a la cé-lula TH.

CélulapresentadoraAg

Ag

Tv

CD8

CD4

TC

TH

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pondiente al antígeno y permite su unión a CMH, en tantolos restos de Li (CLIP) son removidos por la molécula DM.Finalmente, el péptido antigénico emerge a la superficieunido a CMH-II, molécula a través de la cual establece con-tacto y es presentado al linfocito ThCD4.

Si la molécula presentada resulta extraña, la célula T co-operadora se activa y secreta citocinas. Estas citocinas, pue-den activar a la célula presentadora y a linfocitos y célulascircundantes (respuesta predominante Th1), así como estimu-lar la producción de anticuerpos (respuesta de predominioTh2). La clase de citocinas secretadas y por ende, la funciónque realicen, depende del tipo de célula Th que responde.

En todos los casos existe una regulación que, al término delestímulo antigénico: frena la respuesta, induce apoptosis decélulas activadas, inhibe la inflamación e inicia la reparación.

Referencias

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