Синдром Рея(Reye syndromе)

Запорожский государственный медицинский университет

Кафедра детских болезней ФПО

Подготовила: клинический ординатор детский анестезиолог

Городкова Юлия Вячеславовна

История• Синдром Рея впервые описан в 1963 г.

австралийским патологоанатомом Ralph Douglas Kenneth Reye и соавт .: 21 случай заболевания у детей,

• характеризующегося острой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией внутренних органов.

• Данное состояние регистрировалось у детей с гриппом В, принимавших салицилаты.

Определение• Острая, невоспалительная энцефалопатия: • А) изменение сознания и, если доступно,• б) СМЖ содержит – 8 лейкоцитов/мкл или • гистологический образец демонстрирует

церебральный отек без перивезикулярного или менингеального воспаления;

• Гепатопатия• а) биопсия печени или аутопсия с характерными для

синдрома Рея данными или• Б) трехкратное или выше повышение уровней АлАТ,

АсАТ или аммиака в сыворотке;• Нет других разумных обьяснений для

церебральных и печеночных изменений.

Эпидемиология.• Пик заболеваемости синдромом Рея

приходится на возрастную группу 5-14 лет (медиана – 6 лет, средний возраст – 7 лет)

• редко регистрируется у новорожденных и лиц старше 18 лет,

• Заболевание с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек.

• Расовое распределение синдрома Рея в США, согласно данным CDC в 1980-1997 гг. было следующее – 93% белое население, 5% – афроамериканцы, 2% – другие.

• Согласно данным СДС в период с 1980 по 1997гг. 93% пациентов имели, по крайней мере, одно вирусное заболевание в течение 3-х недель , предшествующих манифестации синдрома Рея:

• инфекции ВДП или грипп (73%)• Ветряную оспу( 21%)• Гастроэнтерит(14%)• Другие заболевания с экзантемами(5%)• Преимущественное возникновение синдрома поздней

зимой или ранней весной соответствует эпидемиологии перечисленных в табл.вирусных заболеваний

Патогенез

• Патогенез до конца не изучен. В основе лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения окисления жирных кислот, которое развивается у детей с лихорадкой вирусного происхождения, при этом прослеживается достоверная связь с приемом ЛС, содержащих АСК(>80-90% случаев)

Нарушение β-окисления длинноцепочечных жирных кислот

накопление жирных кислот в ткани печени, формирование микровезикулярного стеатоза

ингибирование процесса β-окисления длинноцепочечных жирных кислот

продукты распада АСК ( гидроксигиппурат, гентизат)

Нарушение глюконеогенеза

снижение уровня свободного ацетилКоА

нарушение активности пируваткарбоксилазы(митохондриальныйфермент глюконеогенеза

гипогликемия.

Нарушения в орнитиновом цикле синтеза мочевины

Нарушения цикла синтеза мочевины

приводят к повышению в

крови концентрации

аммиака, глутамина и

аланина

уменьшение или отсутствие

ферментативной активности

орнитинкарбамоилтрансферазы

селективные повреждения мембран

и ферментов митохондрий, участвующих в

метаболизме аммиака

Синтез пиримидиновых нуклеотидов

накопление оротата, уридина и урацила и выведение их с мочой (вторичная оротовая ацидурия)

митохондрии не способны утилизировать карбамоилфосфат, который используется как субстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов

уменьшение или отсутствие ферментативной активности орнитинкарбамоилтрансферазы

Классификация

• «Классический» (аспирин-ассоциированный)/ «идиопатический» синдром Рея

• «Атипичный» синдром Рея/Рея-подобное заболевание у детей с врожденными дефектами метаболизма

• «Атипичный» синдром Рея проявляется сходно с «классическим», часто ассоциируется с ВДМ. ВДМ следует заподозрить у детей до 5 лет (особенно младенцев) с Рея-подобным заболеванием, манифестировавшим на фоне острой инфекции (без приема АСК), при изменениях в диете или метаболических стрессах, а также в семейных случаях заболевания , при рецидивах.

Диагностика

• анамнез (ОРИ и прием лекарственных средств, содержащих АСК),

• Клинические данные ( энцефалопатия и гепатопатия)

• метаболический ацидоз

• биопсия печени

• Лабораторные данные - повышение активности АлАТ и АсАТ (в 3 – 20 раз выше нормы) при нормальной концентрации билирубина.

Лабораторная диагностика• повышение уровня аммиака в крови.

• Повышение уровня креатинфосфокиназы(КФК) ( М М ф р а к ци я ,МВфракция, но не ВВфракция).

• Гипогликемия у 40% заболевших детей, обычно до 5-ти летнего возраста

• Содержание электролитов сыворотки либо н о р м а л ь н ое , либо изменяется, отражая степень д е г и д р а т а ц и и.

Лабораторная диагностика

• активность амилазы повышается примерно у 4% детей с синдромом Рея

• нарушение свертывания крови (удлинение ПТВ и АЧТВ) как результат снижения I,II, V, VII, IX и X факторов свертывания.

• общий анализ крови - обычно в пределах нормы. Число лейкоцитов может быть повышенным вследствие стресса или метаболического ацидоза.

Патоморфология• макроскопически печень

увеличена, • диффузная мелкокапельная

жировая дистрофия гепатоцитов, особенно по периферии долек,

• исчезновение депонируемого гликогена (стеатоз)

• отсутствие некроза и воспалительных клеточных инфильтратов

• расширение эндоплазматического ретикулума

• набухание митохондрий гепатоцитов

• много пероксисом

Патоморфология

• ЦНС - отек астроцитов и дегенерация нейронов при отсутствии воспалительных изменений (признаки острой энцефалопатии).

• Жировая дистрофия легкой степени в миокарде, поджелудочной железе, иногда в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев и др.органах.

Клиника• предшествующая вирусная инфекция

• латентный период: 12 часов - 3 недели (в среднем 3 сут).

• обычно манифестация с внезапно развившейся тошноты и рвоты

• неврологические расстройства: изменяется поведение ребенка, психомоторное возбуждение, раздражительность, апатия, сонливость, прогрессирующее изменение сознания от легкой заторможенности до глубокой комы.

Стадии синдрома Рея

Стадии синдрома Рея

• Летальность на 1ой стадии составляет 5%, в то время как на 3й – 50-60%, а на 5й: 95%.

• В русскоязычной литературе - также электроэнцефалографические стадии синдрома Рея

Дифференциальная диагностика• диагноз синдрома Рея - диагноз исключения.

• Дифференциальная диагностика включает вирусные инфекции, нейромышечные заболевания, нежелательные эффекты лекарственных средств и токсинов (табл.)

Врожденные дефекты метаболизма, проявляющиеся Рея-подобным синдромом

Лечение• Купирование отека мозга,

• Терапия метаболических нарушений,

• Терапия коагулопатии

• Акцент на активную детоксикацию с применением эфферентных методов

• На 1-й и 2-й стадиях введение растворов глюкозы (декстрозы) для поддержания нормогликемии

• Препараты витамина К

• ЛС, содержащие орнитин, липоевая кислота

• Поддержание жизнедеятельности

Прогноз• после выздоровления - обследовать в

медикогенетическом центре для исключения ВДМ

• Летальность остается высокой у детей до 5 лет (особенно у младенцев) и детей, госпитализированным на 5й стадии заболевания.

• После того как в 1980г. были внесены предостережения в инструкции по применению АСК, что препарат не должен применяться у детей в период вирусных инфекций, это привело к немедленному снижению частоты синдрома Рея.

Клинический случай• Ребенок М., 9 лет 10 мес, поступил в стационар

19.02.16 г.

• болеет в течение 3 дней (с 17.02.16) – наблюдалась клиника ОРВИ (слабость, температура тела до 38,2-39 °С, боль в горле, отсутствие аппетита).

• Принимал амизон. Однократно получил 250 мг АСК

• на следующий день отмечались слабость в конечностях, сонливость, шаткость походки, потемнение в глазах, светобоязнь, отечность век

• БСМП ребенок доставлен в ЗГДМБ №5 с диагнозом: ОРВИ. Острый ринофарингит. Нейроинфекция?

Обьективное состояние при поступлении

• состояние ребенка тяжелое, • Неврологический статус: в сознании, заторможен,

на вопросы отвечает медленно, правильно. Менингеальных знаков и очаговой неврологической симптоматики нет. Миотонус умеренно снижен.

• Кожные покровы бледные, прохладные наощупь, с мраморным оттенком.

• Гипотермия 35,7º С. • Веки несколько отечны. • ФВД компенсирована. ЧД 20-22/мин. • ЧСС 138/мин. Тоны слегка приглушены,

систолический шум на верхушке, АД 90/60 мм.рт.ст.• Печень +1 см, селезенка не увеличена.

Лабораторные данные при поступленииБиохимич. исследование крови

Глюкоза, мМ/л 9

Общ.белок, г/л 52

Натрий, мМ/л 130

Хлор, мМ/л 90

Мочевина, мМ/л

11,4

Креатинин, мМ/л

100

АЛТ, мМ/лч 0,75

АСТ, мМ/лч 0,99

Тим.проба, ед. 1,62

Общ.билир, мкМ/л

8

Коагулограмма

ПАП,% 83

Фибриноген А, г/л 1,78

АЧТВ, с 35

РФМК, с 70

ОАК

Hb, г/л 145

Эр., Т/л 4,6

ЦП 0,94

Тромб., Г/л 320

Лейк., Г/л 6,8

СОЭ, мм/ч 6

п/я, % 34

с/я, % 33

Эоз., % 1

Лимф., % 28

Мон., % 4

В общем анализе мочи: следы белка, кет.тела 1+, Ле-10-12 в п/з, бактерии в незн кол-ве, 20.02-без патологии.

Динамика• В течение первых суток пребывания в

отделении развились:

• тахипноэ,

• тахикардия, тенденция к артериальной гипотонии,

• боли в животе,

• сохранялась гипотермия (ребенок согревался лампой «Амеда»),

• неврологически: оставался сонливым, заторможенным, периодически агрессивным,

Динамика• В 1-е сут.: уровень калия 5,58 мМ/л,

мочевина 11,8 мМ/л,

• субкомпенсированный метаболический ацидоз (рН 7,3, ВЕb -4,7 мМ/л, рСО2 44,5 мм рт.ст, рО2 32 мм рт.ст)

• Ликвор (при поступлении): вытекал под высоким давлением, прозрачный, белок 0,033г/л, р-я Панди 1+, р-я Нонне-Аппельтаотриц.Цитоз 3 кл.(2-нейтр, 1-лимф)

Почасовая динамика активности трансаминаз, мМ/лч

0,751,05

4,81

7

0,99

3,3

4,9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

при поступл. через 8 ч через 13 ч через 27 ч

АЛТ

АСТ

Динамика• на вторые сутки присоединился галлюциноз. ЦВД

20 см вод.ст. Печень+1,5-2 см. Влажный кашель. Отек легких

• Узи сердца: на 3-и сут-ФВ 55 %, невыраженная систолическая дисфункция левого желудочка. ПХЛЖ. На 4-е сут- ФВ 53%.

• УЗИ гепатопанкреатодуоденальной области: гепатомегалия (ПЗР: правой доли 120 мм, левой доли 60 мм, ткань изоэхогенна, структурно не изменена)

• 6 сут в ОАИТ: динамика положительная, ФВ 63%, гепатопанкреатобилиарная система и почки без видимой органической патологии

Рентгенологическое исследование • Рентген ОГК при поступлении: легкие и сердце без видимой патологии• На третьи сутки пребывания в отделении (22.02.16): отек легких,

паракостальный плеврит с двух сторон

Посуточная динамика активности трансаминаз, мМ/лч

0,75

4,81

9

7,5 7,5 7,5

6,5

4,8

2,85

0,99

3,3

4,5 4,6 4,3

2,2 1,9

0,66 0,40

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

АЛТ

АСТ

Диагностический поиск

• При обследовании инфекционная патология поражения нервной системы и печени исключена.

• Посев крови, ликвора на стерильность дали отрицательный результат.

• HBsAg, anti-HCV – не обнаружены.

• ДНК CMV, ВЭБ, вируса простого герпеса ½ типов в ликворе не обнаружены.

• Окулист( третьи сут)-отек ДЗН

Диагностический поиск

• ХС и бета-ЛП, ЩФ, серомукоиды, АСЛ(О) ( 3-и сут): в пределах нормы

• СРБ –отриц.• В протеинограмме: снижено

количество гамма-глобулинов,альфа1-глобулинов

• Из зева выделены при поступлении: энтеробактер, гемофильная палочка, скудно-кандида альбиканс.

• Смыв из носоглотки: обнаружена РНК вируса гриппа А (Н1N1)

Клинический случай: терапия• Дискретный плазмаферез № 3 • Гемодиафильтрация №2 • Л-лизина эсцинат, маннит, глицерин • а/б: цефтриаксон, ванкомицин• ГКС в/в 4 мг/кг/сут• Симпатомиметики (допамин 5 мкг/кг/мин)• Орнитокс (гепатопротектор с гипоазотемическим д-м), тиолипон• Изокет• Викасол• Ацикловир (№ 2) до получения отрицательных рез-тов иссл-я ликвора

на вирус герпеса• Гепарин 120 Ед/кг/сут• Диуретики (фуросемид, диакарб), режим дегидратации• Бетаргин, нормазе• ПСЗ № 5. Отм.Эр-ты №1• Симптоматическая терапия

Экстракорпоральные методы терапии

• Гемодиафильтрация – операция, при которой удаление токсических веществ ( с молекулярной массой от 0 до 50 000 Д) из организма больного происходит одновременно и за счет конвекции, и за счет диффузии.

• Плазмаферез – удаление части плазмы из крови пациента с замещением донорской плазмой или растворами кристаллоидов/коллоидов. Показан при острой печеночной недостаточности.

Обоснование диагноза• Диагноз синдрома Рея выставлен на основании:

• анамнеза (на фоне острого респираторного

заболевания ребенок принимал аспирин),

• клинических данных (острая невоспалительная

энцефалопатия и нарушение функции печени),

• данных инструментальных (УЗИ гепатопанкреатодуоденальной области: гепатомегалия, смыв из носоглотки: обнаружена РНК вируса гриппа А (Н1N1))

• лабораторных исследований (повышение АЛТ в 8 раз,

АСТ в 3 раза при нормальных значениях билирубина) и

• исключения других возможных заболеваний.

Диагноз

• С диагнозом: Грипп А (Н1N1). Синдром Рея. СПОН: токсическая энцефалопатия, РДС (в), токсическая кардиопатия, СН 1-2, нефропатия, ДВС с-м 1 ст, о.ринофарингит в ОАИТ ребенок находился 11 суток, переведен на гастро-койки в РКО с четкой тенденцией к нормализации данных лабораторных (АлАТ – 2,81 мМ/лч, АсАТ –0,4 мМ/лч) и инструментальных исследований.

Спасибо за внимание!