Арикстра и Интегрилин в лечении пациентов ОКС

Арикстра и Интегрилин в лечении пациентов ОКС

Медицинский отдел GSK

Основные причины смертности. Мировая статистика

Около 17.5 млн человек умерло от сердечно-сосудистых заболеваний в 2005, что составляет 30 % всех смертей.

Из этого числа 7.6 млн составили заболевания сердца и 5.7 млн - инсульты. Около 80% смертей – в средне- и низкоразвитых странах. При сохранении существующего тренда к 2015 20 млн человек умрут от сердечно-

сосудистых заболеваний.

Госпитальная смертность по данным российского регистра РЕКОРД

Антитромбин-связывающий участок

Гепарин и его дериваты

НМГНФГ Пентасахарид

Xa фактор: ключевой в каскаде коагуляции

Rosenberg, Aird. N Engl J Med 1999; 340: 1555–64Wessler, Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974; 32: 71–8

Ингибирование oдной молекулы

Xa фактора предотвращаетоб

разование 50 молекул тромбина

(IIa)

Внутренний путь Внешний путь

1

50

Xa X

II

ФибринФибриноген

Тромб

XaVa

PLCa2+

IIa

VIIIaCa2+

PL

IXa

Фондапаринукс: механизм действия

Olson, et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528–38Turpie, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619–25

IIa II

Фибриноген Фибриновый тромб

Внешний путь

Внутренний путь

AT XaAT AT

Фондапаринукс

Xa

Aнтитромбин

Тромбин

Рециклирование

Фактор Ха – центральный протеин в каскаде коагуляции

Ингибирование Ха фактора

Фактор коагуляции

Тромбоцит

Ингибируются НФГ/НМГ

Ингибируется Арикстрой

Арикстра®:Селективное ингибирование Xa фактора обеспечивает

предсказуемость подавления генерации тромбина

10

20

30

40

50

60

70

00 1.5 3 4.5 6 7.5

Линейное, дозозависимое подавление генерации тромбина ex vivo в тромбоцит-деплетированной плазме человека

Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost 1995;74(6):1474–7.

Концентрация Aрикстра® (µg/mL)

Ингибирование

генерации тромбина

(%)

Терапевтическая область

Биодоступность = 100%Cmax = 0.34 µg/mlTmax = 1.7 hCmax/2 = 25 minA.U.C. = 6.65 mgh/lКлиренс = 5.6 ml/mnT1/2 = 17 hVol. dist. = 8.2 lEquilibrium = 0.32-0.47 mg/l

Фармакокинетика Фондапаринукса

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

конц

ентр

ация

(µg/

ml)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

время (ч)

После одной п/к инъекции 2.5 мг

Boneu et al, Thromb Haemost 1995; 74:1468-1473Donat et al Pharmacokinet 2002;41:1-9

100% биодоступностьпри п/к введении

полувыведение 17 часов, антитромботическая активность 24 часа Не связывается с другими протеинами плазмы (кроме ATIII), не связывается с эндотелиоцитами, не связывается с PF 4, не влияет на ИПТФ (TFPI)

Предсказуемый антикоагулянтный ответ: нет необходимости в мониторинге

П/к однократно в день, без учета массы тела

АЧТВ Не влияетАВСв. Незначительно МНО (ПВ) Не влияет Тромбиновое время Не влияет Время кровотечения Не влияет Анти-фактор Xa акт-ть Линейный эффект

Фондапаринукс фармакодинамический профиль

Donat F, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(suppl 2):1-9.Faaij RA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(suppl 2):27-29.

1. Alban. Eur J Clin Invest 2005; 35(Suppl 1): 12–202. Arixtra™ International Prescribing Information. GlaxoSmithKline Ltd. Version 06

Что такое фондапаринукс, основные характеристики препарата

Селективный ингибитор Xa фактора1,2

Не является НМГ Нет клинически значимого риска

развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)2

Полностью производится путем химического синтеза2

Прост в применении: только одна доза в день2

Нет необходимости в мониторинге тромбоцитов2

100% биодоступность при п/к введении

полувыведение 17 часов, антитромботическая активность 24 часа

Не связывается с другими протеинами

плазмы (кроме ATIII), не связывается с эндотелиоцитами, не связывается с PF 4, не влияет на ИПТФ (TFPI)

Предсказуемый антикоагулянтный ответ: нет необходимости в мониторинге

П/к однократно в день, без учета массы тела

-80 -60 -40 -20 0 20 40 80 60 80

Фондапаринукс лучше Эноксапарин лучше

Общее снижение риска n=5385

-63%PENTAMAKS

Замена КСn=724

-55,2%, p<0,005

PENTHIFRA Перелом бедра

n=1250-61,6%

PENTATHLON 2000n=1584 -28%

EPHESUSn=1827 -58,3%

Замена ТБСn=3411

-45%%

Фондапаринукс vs эноксапарин: Мета-анализ 4 исследований III фазы при больших ортопедических операциях

Turpie AGG et al. Arch Intern Med 2002;162:1833-1840

Фондапаринукс может повышать риск кровотечений, если его вводить непоср. перед операцией, однако его большая эффективность в этой ситуации не показана

Фондапаринукс (Арикстра) при ОКС : большая программа клин.развития*

1. Coussement et al. Eur Heart J 2001;22:1716-24

2. Simoons et al. JACC 2004; 43 :2183 – 903.

3. Mehta et al Circulation 2005;111:1390-7

Исследование Фаза Пациенты Сравнение

Pentalyse1 IIb N=333 ИМпST НФГ

Pentua2 IIb N=1138 НС/ИМбпST Эноксапарин

Aspire3 Пилот N=350 ЧКВ НФГ

Oasis 5 III N=20078 НС/ИМбпST Эноксапарин

Oasis 6** III N=12000 ИМпST Плацебо/НФГ

* Оценено примерно 39000 пациентов** Данные от марта 2006 года

20078 пациентов с НС/ИМбпST, дискомфорт за грудиной <24 часов2 из 3: возраст >60 лет, сегмент ST Δ, кардиальные маркеры

Фондапаринукс2.5 мг п/к один раз в день до 8 дней

либо выписки из стационара

Аспирин, клопидогрел, ингибиторы ГП IIb/IIIa, планируемая катетеризация/ЧКВ согласно местной практике

Рандомизация

Эноксапарин1 мг/кг п/к два раза в день 2–8 дней1 мг/кг п/к 1 р/д при КК <30 мл/мин

Ср. длительность лечения: 5.5 дней

Ср. время до ЧКВ: 2.4 дня

Критерии исключенияВозраст <21 годаЛюбые противопоказания к эноксапаринуГем. инсульт <12 мес.Креатинин >3 мг/дл/265 μмоль/л

Ср. длительность лечения: 5.2 дняСр. время до ЧКВ: 2.6 дня

OASIS-5: рандомизированное, двойное слепое, сравнимой эффективности (non-inferiority) исследование

Mehta, et al. Am Heart J 2005; 150: 1107.e1–.e10Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1464–76

Эффективность БезопасностьК

умул

ятив

ный

риск

Фондапаринукс: 48% снижение рискабольших кровотечений к д 9

Дни

Первичная конечная точка эффективности -Смерть/ИМ/РИ: День 9

Дни

Фондапаринукс достоверно снижает смертность vs эноксапарин к 30 дню

Фондапаринукс: 2.9% (295 событий)Эноксапарин: 3.5% (352 событий)

Смертность к 30 дню

Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1464–76Bassand, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5: 1013–1026

Дни

Куму

ляти

вны

й ри

ск

0.0

0.01

0.02

0.03

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

СР: 0.83 95% ДИ: 0.71–0.97p=0.02

Эноксапарин


0.0417% reductionin mortality at

day 30

17% риска смерти к 30 дню

Раннее снижение частоты кровотечений на фоне Арикстры проявляется снижением отдаленной летальности

Смерти к 30 дню

278

1955

260

10 25

050

100150200

250300

Неткровот.

Малыекровот.

Большиекровот.

N с

мер

т. и

сход

ов

Эноксапарин Фондапаринукс

Смерти к 6 мес.

528

3176

13 35

518

0100200300400500600

Нет

кров

от.

Мал

ые

кров

от.

Бол

ьшие

кров

от.

N см

ерт.

исх

одов

Фондапаринукс снижает частоту смерти, ИМ и инсульта к 6 мес.

Фондапаринукс: 11.3% (1113 событий)Эноксапарин: 12.5% (1234 событий)

Частота смерти, ИМ и инсульта к 6 мес.

Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1464–76

0.0

Дни0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Кум

улят

ивны

й ри

ск

СР: 0.8995% ДИ: 0.82–0.97 p=0.007



0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14 10% reductionin death / MI /

stroke at 6 months

10% смерти,

ИМ, инсульта

Снижение риска кровотечений влияет на уменьшение отдаленной смертности

Пациенты Эноксапарин Фондапаринукс Разница

Нет кровотечений 526 523 –3

Малые кровотечения 33 13 –20

Большие кровотечения 79 38 –41

Всего 638 574 –64

Смертельные исходы к 6 мес.

95.3% разницы в частоте смертей к 6 мес. может объясняться частотой кровотечений в первые 9 дней

–61 (95.3%)

Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1464–76

Связь между большими кровотечениями и функцией почек к 9 дней

Fox KAA, et al. Ann Intern Med 2007; 147: 304–10

СКФ: скорость клубочкой фильтрации

8.0

6.0

2.0

Бол

ьшие

кро

воте

чени

я (%

)

40 60 80 100 120 140

СКФ (мл/мин на 1.73 м2)

10.0

4.0

Пациены с рушением

фунции почек



Mehta, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1742–51*Фондапаринукс не рекомендован во время первичного ЧКВ†Во время ЧКВ используется НФГ согласно местной клиничес кой практике

6

5

3

7

4

2

1

0

% С

обы

тия

Фонда Энокса моно

Фонда НФГ + Энокса

1648 1633 1275 1277

1.6

3.8

1.3

3.4

ОР 0.9495% ДИ 0.63–1.33

p=0.62

ОР 0.4295% ДИ 0.26–0.65

p<0.0001

ОР 0.3995% ДИ 0.22–0.67

p<0.0001

Фондапаринукс снижает риск больших кровотечений в течение 48 часов после ЧКВ*†

независимо от применения НФГ в группе эноксапарина

N =

Катетер-связанные тробозы, наблюдаемые при лечении фондапаринуксом полностью предотвращаются с

помощью НФГЭноксапаринНФГ по протоколу

8 случаев всего:• 6 (0.4%) когда НФГ не вводился перед

ЧКВ• 2 (0.16%) когда НФГ вводился по

протоколу– в 1 случае ЧКВ, проведенного с

НФГ до назначения любого препарата исследования

• Большие кровотечения не увеличивались при использовании НФГ как минимум через 6 часов после последнего п/к введения эноксапарина (3.4%) vs отсутствие НФГ (3.8%)

Фондапаринукс*†

Открытое введение НФГ

10 случаев всего:‡

• 9 (1.1%) НФГ не вводился перед ЧКВ• 1 (1.3%) пациент получил

субоптимальную дозу НФГ , введенного открытым способом (570 МЕ или 5 МЕ/кг)

• Большие кровотечения не увеличивались при открытом использовании НФГ (1.3%) vs не было открытого введения НФГ (3.3%)

Mehta, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1742–51* Фондапаринукс не назначается во время первичного ЧКВ †Во время ЧКВ НФГ используется дополнительно согласно местной практикеal practice‡ После введения поправки в протокол назначался НФГ открытым способом

• Фондапаринукс 2.5 мг п/к однократно в день может показать лучшую эффективность в

сравнении с обычным лечением у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST)

Дизайн

Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30

Страта 1 (НФГ не показан) Рандомизация

Страта 2 (показан НФГ)

12092 пациентов с ИМпST (в России 2015)(<12 часов от появления симптомов)

Тромболитики (СК, tАП, ТНП, РТП)Первичное ЧКВ или без реперфузии

Было выписано из стационара 12085 (99.9%) Получили лечение: к 30 дню = 12072 (99.8%) – концу исследования = 12052 (99.7%)СK=стрептокиназа; tАП=активатор тканевого плазминогена; TНП= тенектеплаза ; РТП=ретеплаза

Фондапаринукс п/к 2.5 мг 1 р/д 8 дней*

Плацебо 8 дней* Фондапаринукс

п/к 2.5 мг 1 р/д 8 дней*НФГ

в/в 24–48 часа

Дизайн исследования OASIS 6

НФГ или плацебо


СР: 0.8695% ДИ: 0.77–0.96p=0.008

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Куму

ляти

вны

й ри

ск

Дни

Фондапаринукс: 9.7% (585 событий)НФГ или плацебо: 11.2% (677 событий)

Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30

Фондапаринукс достоверно снижает частоту смерть/реинфаркт к 30 дню

14% смерти/

реинфарктак 30 дню

СР 95%ДИ

Смерть/реинфаркт

Смерть

реинфаркт

0.83 0.73–0.94 0.003

0.87 0.75–1.00 0.043

0.67 0.52–0.88 0.004

1.0 100.1Фонда лучше Плацебо/НФГ

лучше

Соотношение рисков (лог. шкала)

Фондапаринукс(n=6056)

Плацебо/НФГ(n=6036)

7.4% 8.9%

6.1% 7.0%

1.6% 2.3%

p значение

Исходы на 9 день

Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30

Преимущество фондапаринукса к 9 дню

Преимущество фондапаринукса сохранялось длительное время

Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30

СР 95%ДИ

Смерть/реинфаркт

Смерть

Реинфаркт

0.88 0.79–0.97 0.008

0.88 0.79–0.99 0.029

0.81 0.67–0.97 0.026

1.0 100.1Фонда лучше Плацебо/НФГ

лучше

Соотношение рисков (лог. шкала)

Фондапаринукс(n=6056)

Плацебо/НФГ(n=6036)

13.4% 14.8%

10.5% 11.6%

3.8% 4.6%

p значение

Исходы к 3–6мес.

Выраженные кровотечения к 9 дню

События (%) СР 95% ДИ p значен

иеПлацебо/

НФГ (n=6056)

Фондапа

ринукс (n=6036)

Все случаи 1.3 1.0 0.77 0.55 - 1.08 0.13

Смертельные 0.8 0.6 0.72 0.47 - 1.10 0.13

Внутричерепные 0.2 0.2 1.10 0.47 - 2.60 0.82

Забрюшинные <0.1 0.0 – – –

Тампонада сердца 0.8 0.5 0.59 0.37 - 0.93 0.02

Снижение гемоглобина ≥5 г/дл

0.3 0.3 1.12 0.58 - 2.15 0.74

Снижение смертности не сопровождалось увеличением риска кровотечений

Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30

Смерть/реИМ в группе II к концу исследованияПервичное ЧКВ vs. Непервичное ЧКВ

No. событий (%)НФГ Фонда ОР 95% ДИ P Interactn

Смерть или реИМ

No 1o ЧКВ (n = 2666) 19.0 14.9 0.77 0.64-0.93 0.008

1o ЧКВ (n = 3772) 8.2 8.5 1.06 0.84-1.33 0.614 0.037

Смерть

No 1o ЧКВ 15.1 11.9 0.79 0.64-0.97 0.026

1o ЧКВ 5.9 6.1 1.04 0.79-1.36 0.787 0.113

Реинфаркт

No 1o ЧКВ 6.5 4.0 0.61 0.43-0.88 0.009

1o ЧКВ 3.2 3.2 1.01 0.69-1.48 0.951 0.061

Клиническая польза (смерть, ИМ, инсульт или большие кровотечения к 30 дню)

Объединенный анализ OASIS 5&6

Mehta, et al. Circulation 2008; 118: 2038–46

Дни

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0 5 10 15 20 25 30

Все пациенты

СР 0.8395% ДИ 0.77–0.89p<0.0001

Кум

улят

ивны

й ри

ск

НФГ / Эноксапарин


Инвазивное лечение в сравнении с консервативным

Mehta, et al. Circulation 2008; 118: 2038–46

0.0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0 5 10 15 20 25 30

Раннее инвазивное лечение

Дни

СР 0.8795% ДИ 0.78–0.96p<0.0001

Первоначальное консервативное лечение

0.0

0.02

0.06

0.10

0 5 10 15 20 25 30

Дни

СР 0.7495% ДИ 0.64–0.85p<0.0001

Кум

улят

ивны

й ри

ск с

мер

ти,И

М,

инс

ульт

а и

боль

ших

кро

воте

чени

й

НФГ / Эноксапарин


Выводы:

На каждую тысячу пациентов применение фондапаринукса вместо гепаринов позволяет избежать 5 смертельных исходов, 3 ИМ и инсульта, 10 больших кровотечений

Профиль эффективность/безопасность является

уникальным для фондапаринукса в сравнении с другими антикоагулянтами и не отмечается у НФГ либо НМГ

• С 2 признаками из:• Возраст >60• Повышенные уровни тропонинов• Изменения ЭКГ

• Не включались пациенты при выполнении срочной коронарной ангиографии (<120 мин) из-за клинической нестабильности

НС/ИМбпST

Фонда 2,5 мг

АнгиоБез ЧКВ

Ангиос ЧКВ

Стандартная доза НФГ (85 Е/кг или 60 Е/кг с ГП IIb/IIIa) под контролем АВС

Низкая доза НФГ (50 Е/кг независимо от ГП IIb/IIIa) без АВС

Наблюдение до 30 дней

Период наблюдения

Дополнительно во время ЧКВ

OASIS-8 Дизайн исследования

Ангиография/ЧКВ в пределах 72 ч

JAMA. 2010;304(12)

Февраль 2009 - март 2010,3235 пациентов из 179 центров в 18 cтранах

Вторичные исходы: Пери-ЧКВ большие кровотечения, смерть, ИМ, реваскуляризация к 30 дню

Первичные исходы: Пери-ЧКВ (48 часов) выраженные кровотечения, малые кровотечения или осложнения в месте сосудистого доступа

Первичные исходы в первые 48 часов

Стандартная доза НФГ

(n=1002)

Низкая доза НФГ (n=1024)

ОШ 95% ДИ P

Пери-ЧКВ большие, малые кровотечения или осложнения сосудистого доступа 5.8% 4.7% 0.80 0.54-1.19 0.27

Первичные исходы 48 часов

Стандартная доза НФГ(n=1002)


ОШ 95% ДИ P

Пери-ЧКВ большие, малые кровотечения или осложнения сосудистого доступа 5.8% 4.7% 0.80 0.54-1.19 0.27

Компоненты первичного исхода (Пери-ЧКВ)Большие кровотечения 1.2% 1.4% 1.14 0.53-2.49 0.73

Малые кровотечения 1.7% 0.7% 0.40 0.16-0.97 0.04Тяжелые осложнения в месте сосудистого доступа 4.3% 3.2% 0.74 0.47-1.18 0.21

Вторичные исходы к 30 дню

Стандартная доза

НФГ (n=1002)


OШ 95% ДИ P

Ключевые вторичные исходы: Пери-ЧКВ большие кровотечения, смерть, ИМ, РЦС

3.9% 5.8% 1.51 1.00-2.28 0.05

Смерть, ИМ, РЦС 2.9% 4.5% 1.58 0.98-2.53 0.06

Смерть 0.6% 0.8% 1.31 0.45-3.78

ИM 2.5% 3.0% 1.22 0.72-2.08

РЦС 0.3% 0.9% 2.95 0.80-10.9

Тромбоз стента 0.5% 1.2% 2.36 0.83-6.73 0.11

Тромбоз катетера 0.1% 0.5%* 4.91 0.57-42.1 0.15

* One event occurred during coronary angiography after randomization

Исходы к 30 дню

Анализ подгрупп показывает неизменные результаты первичного исхода и показателя Смерть/ИМ/РЦС в различных подгруппах в зависимости от: возраста,

пола, ГП IIb/IIIa, ИМТ, КК, артериального доступа

Низк. доза 2.2% vs. Стандю доза 1.8%, СР 1.20 (95% ДИ 0.64-2.23, p=0.57)

Большие кровотечения 30 день

Дни

3 6 9 12 15 18 21 24 27 303 6 9 12 15 18 21 24 27 3000

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

Стандартная дозаНизкая доза

No. at Risk

Стандартная доза

Низкая доза

1002 986 981 980 980 978

1024 1002 1001 998 997 994

Дни0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0.0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05 Смерть/ИМ/РЦС к 30 дню


No. at Risk


1002 980 975 975 974 9711024 997 988 982 981 978

Низк. доза 4.5% vs. Станд. доза 2.9%СР 1.56 (95% ДИ 0.98-2.48, p=0.06)

Сравнение частоты больших кровотечений в исследованиях OASIS 5 & 8

Частота больших кровотечений*

(95% ДИ)

OASIS 5 ЧКВ Фондапаринукс

Большие кровотечения*

OASIS 5 ЧКВ Эноксапарин

Большие кровотечения*

FUTURA стандартная доза НФГ

1.1% (0.6-2.1)

1.5% 3.6%FUTURA низкая доза НФГ

1.2 % (0.6-2.2)

• Добавление НФГ во время ЧКВ к фондапаринуксу не увеличивает частоту пери-ЧКВ больших кровотечений

*Большие кровотечения в течение 48 ч после ЧКВ

Результаты исследования

• Первичные исходы 4.7% (НД) в сравнении с 5.8% (СД) ( СШ 0.80; 95% ДИ 0.54-1.19; P=.27). Выраженные кровотечения не отличались в группах Малые кровотечения – ниже 0.7% (НД) в сравнении с 1.7% (СД) (OШ 0.40;

95% ДИ 0.16-0.97; P=.04). • Вторичные исходы В НД 5.8% в сравнении с 3.9% СД (OШ 1.51; 95% ДИ 1.00-2.28; P=.05) смерть, ИМ, реваскуляризация 4.5% НД в сравнении с 2.9% СД (OШ 1.58; 95%

ДИ 0.98-2.53; P=.06). Катетерные тромбозы развивались редко (0.5% НД и 0.1% СД, P=.15).

JAMA. 2010;304(12)

Рекомендации в отношении кровотечений.

Риск кровотечений повышен:• при более высоких или чрезмерных (excessive)

дозах антитромботических агентов,• большей длительности лечения,• применении комбинаций антикоагулянтов,• увеличивается с возрастом,• со снижением функции почек,• при низком весе тела,• у женщин,• зависит от исходного гемоглобина,• проведения инвазивных процедур (I-B).

Eur Heart J 2007; 28: 1598

Рекомендации ESC NSTE-ACS 2011

Антикоагулянты рекомендованы всем пациентам в добавление к антиагрегантной терапии. I AАнтикоагулянтную терапию нужно выбирать исходя из риска ишемических событий, риска геморрагических осложнений, а так же исходя из профиля эффективности и безопасности каждого антикоагулянта.

I C

Фондапаринукс (подкожно 2,5 мг в сутки) рекомендован, как антикоагулянт, имеющий наиболее благоприятный профиль эффективности и безопасности. I A

Если в качестве стартовой терапии выбран фондапаринукс, то на время ЧКВ добавляется нефракционированный гепарин в дозе 85ЕД/кг, а в случае использования блокаторов IIb/IIIa-рецепторов – 60 ЕД/кг.

I B

Эноксапарин (в дозе 1 мг/кг 2 р/сут) следует использовать, если нет возможности назначить фондапаринукс. I BЕсли нет возможности назначить фондапаринукс или эноксапарин, то следует использовать НФГ с подбором дозы по АЧТВ (целевое значение 50-70 с.) или любой другой НМГ в соответствующей дозе.

I C

Бивалирудин с предварительным введением блокаторов IIb/IIIa-рецепторов рекомендован в качестве альтернативы комбинации НФГ + блокаторы IIb/IIIa-рецепторов у пациентов с планируемой срочной или ранней инвазивной стратегией, особенно у пациентов с высоким риском кровотечений.

I B

В сугубо консервативной стратегии антикоагулянты рекомендуется применять вплоть до выписки из стационара. I AОтмена антикоагулянтной терапии возможна после выполнения инвазивного вмешательства или в случае появления других причин. IIa CНе рекомендуется менять гепарины в процессе лечения (НФГ или НМГ) III B

Руководство ESC STEMI 2012. Тромболизис.

Aнтикоагулянты рекомендованы пациентам с ИМпST, получающим фибринолитики до реваскуляризации (если она будет выполнена) или в течение нахождения в стационаре вплоть до 8 дней. Рекомендованы следующие антикоагулянты:

I А

Эноксапаринг в/в, сопровождающийся п/к введением (предпочтителен перед НФГ).

I А

НФГ в дозе по массе тела в/в и инфузионно. I С

Пациентам, получающим стрептокиназу, фондапаринукс вводится в/в болюсно в сопровождении п/к введения через 24 ч.

IIa В

ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehs215

Руководство ESC STEMI 2012. Первичное ЧКВ

Парентеральные антикоагулянты должны применяться при первичном ЧКВ. I

С

Бивалирудин (с использованием ингибиторов ГП IIb/IIIa только во время процедуры (bailout)) рекомендован вместо НФГ с ингибиторами ГП IIb/IIIa.

I В

Эноксапарин (с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa) может быть предпочтителен вместо НФГ. IIb В

НФГ с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa должен применяться у пациентов, если они не получают бивалирудин или эноксапарин.

I С

Фондапаринукс не рекомендован при первичном ЧКВ. III ВФибринолиз до планируемого первичного ЧКВ не рекомендован.

III А


Клиническое подозрение на ОКС. (составлено Н.А. Грацианским) ЭКГ. Взятие крови. Осмотр. Стойкие подъемы

сегмента STТромболизис или ЧКВ

Нет стойких

подъемов сегмента

ST

АспиринКлопидо-

грель*Нитраты

Бета-блокаторы

Анти-тромбин(Фонда-

паринукс*или НМГ эно-

ксапарин,или НФГ )

Повы-шение уровня тропо-нинов- ИМ

Продолжениеэноксапарина или-фондапаринукса*

п/к 2-6 сутили НФГ в/в

2-5 сут.

Клопидогрель±Антагонист

ГПIIb/IIIa

Прекратить антитромбин.

Аспирин. ±Клопидогрель

Нормаль-ный

уровень тропо-нинов

при посту-плениии через8-12 час

Оценка риска -

клиника Эффект терапии

Вы-со-кийриск

Низ-кий риск

Коронаро-ангио-

графия,затем ЧКВ

(+IIb/IIIa антагонист)

или КШ(возможен перевод)

Стресс- тест

до или вскоре после

выписки

Неинвазивное и инвазивное обследование, ЧКВ или КШ

Стабили-зация

Толерант-ность высокая

Толе

рант

-но

сть

низк

ая

Вторичная профилактика -(аспирин ±клопидогрель, статин,

фибрат,-блок., ингибитор АПФ (?), образ жизни и др.

Сохра-нение

эпизодов ишемии,

другиепризнакивысокого

риска

Анта-гонист

ГПIIb/IIIa

*Возможноопределяетсяперспективамиангиографии/ЧКВ/КШ

Учет рискакрово-тече-ния

Симптомы

Сохра-нениесимп-

томовишемии,гемод.

Нестаб.

Так выделены измененные положения

Всероссийское научное общество кардиологовДиагностика и лечение больных

острым ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ

• Фондапаринукс. Введение фондапаринукса до 8-го дня болезни или

выписки из стационара, если она произошла раньше, способствует увеличению

эффективности лечения ИМпST при применении нефибринспецифичного

фибринолитика (стрептокиназа), а также в случаях, когда реперфузионное

лечение не проводится. Препарат имеет преимущество при повышенной

опасности геморрагических осложнений (включая существенное нарушение

функции почек) и гепарининдуцированной тромбоцитопении.

• Описаны редкие случаи тромбоза катетеров и коронарных осложнений во время

первичной ТБА у больных, у которых в качестве антикоагулянта использовался

фондапаринукс. Для их профилактики перед ТБА и в ее процессе рекомендуют

внутривенно вводить стандартные дозы НФГ.

• Фондапаринукс может применяться для профилактики венозных тромбозов и

тромбоэмболии сосудов малого круга кровообращения

Арикстра:Показания к применению• Нестабильная стенокардия, ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST• Большие ортопедические операции• Переломы бедра (включая длительную профилактику)• Абдоминальные операции• Нехирургические пациенты высокого риска• Лечение ТГВ/ТЭЛА• Лечение тромбоза поверхностных венПреимущества• Aрикстра 2.5 мг достоверно снижает летальность и частоту больших

кровотечений у больных с ОКС без подъема ST.• Арикстра 2.5 мг достоверно снижает смертность и частоту повторных инфарктов

у пациентов с ИМ с подъемом ST.Способ применения и дозирование• Для пациентов с ОКС без подъема ST: 2,5 мг один раз в день подкожно, до 8 дней• Для пациентов с ОКС с подъемом ST: 2,5 мг один раз в день подкожно (первая

инъекция вводится внутривенно), до 8 дней• Для профилактики 2,5 мг однократно п/к (5-9 дн. или 6-14 дн.), лечение ТГВ и

ТЭЛА в зависимости от массы тела- 5 мг, 7,5 мг, 10 мг п/к однократно 5-9 дн., лечение тромбоза поверхностных вен 2,5 мг п/к 45 дн.

• Вводится автоматическим безопасным шприцом

ИНТЕГРИЛИН (эптифибатид) ингибитор ГП IIb/IIIa рецепторов

тромбоцитов – препарат выбора у пациентов с ОКСбпST

Для внутреннего использования

Внутрибляшечный тромбоцитарный «белый» тромб

ИНТЕГРИЛИН защищает от тромбообразования перед и после проведения ЧКВ

0

20

40

60

80

100

% и

нгиб

иров

ания

аг

рега

ции

тром

боци

тов

Aспирин4

Клопидогрел3

ГП IIb-IIIa1

80% - минимальное подавление тромбоцитов

для ЧКВ2

1. Kereiakes et al. Am J Cardiol 1999 84:391-3952. Steinhubl SR et al.;Circulation 2001;103:2572-25783. Plavix Summary of Product Characteristics October 20064. Matetzky et al.; Circulation 2004; 109:3171-3175

Только ингибиторы ГП IIb/IIIa обеспечивают более, чем на 80% подавление агрегации тромбоцитов для предотвращения

клинических исходов

PURSUIT: Дизайн исследования*

рандомизация

Все пациенты получали аспирин

Наблюдение1) ЭКГ на 30 день 2) связь по телефону через 6 месяцев

Инфузия до 72 часов, до 96 часов при проведении ТБА

Первичная конечная точка:Смерть и ИМ на 30 день

Гепарин до достижения АЧТВ 50-70 с

PURSUIT Investigators. N Engl J Med. 1998;339:436-43

*исследование большей эффективности.**Ветвь исследования была прекращена досрочно

Пациенты с НС/ИМбпST

Эптифибатид180 мкг/кг болюс

1.3 мкг/кг/мин инфузия**(n=1487)

Плацебо(n=4739)

Эптифибатид180 мкг/кг болюс

2.0 мкг/кг/мин инфузия (n=4722)

PURSUIT: первичная эффективность

СОР 13% СОР 17% СОР 10%

9,111,6

15,7

7,610,1

14,2

0

5

10

15

20

96 ч 7 д 30 д

Паци

енты

%

Плацебо Эптифибатид

PURSUIT Investigators. N Engl J Med 1998;339:436-43

Перв. точка

Смерть/ИМ к 30 д

P =0.01P =0.02

P =0.042

В исследовании PURSUIT, клинические исходы были лучше у пациентов высокого риска при лечении ИНТЕГРИЛИНОМ

The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998; 339: 436-443

Част

ота

См

ерти

и И

М д

о ЧК

В

Сре

ди п

ацие

нтов

при

вм

ешат

ельс

тве

в те

чени

е 7

2 ча

сов

посл

е ра

ндом

изац

ии%

5.5%

1.7%

плацебоn = 622

ИНТЕГРИЛИНn = 606

8

6

4

2

0

Снижение абсолютного риска = 3.8%Снижение относительного риска = 69%

p < 0.001

9,2

0,8

11,6

0,70

5

10

15

Трансфузия ЭМ Инсульт

Паци

енты

%



PURSUIT: БезопасностьТрансфузии эритр. массы и инсульт

(СОР 1.30; 95% ДИ, 1.1-1.4)

P =0.41

6,7

0,19

6,8

0,040

5

10

≤100,000 *≤20,000

Паци

енты

%



PURSUIT: БезопасностьTромбоцитопения

(Тромбоциты/мм3)

*Выраженная тромбоцитопения

(СОР >50%; 95% ДИ, 1.3-32.4)

P =NS

Избирательное (несрочное) ЧКВ со стентированием

Эптифибатид+

Гепарин(n=1040)

Плацебо+

Гепарин(n=1024)

vs.

ESPRIT: Дизайн исследования2064 пациентов с несрочным ЧКВ со стентированием, сопутствующее

лечение тиенопиридинами; рандомизация в кат. лаб.

48 часов, 30 день, 6 мес, 1 год наблюдение

ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356:2037-44

Первичная: (48 ч)СмертьИМСрочная реваскуляризация целевого сосудаЛечение ГП IIb/IIIa острого тромбоза

Стабильная КБС: 49%НС/ИМ без зубца Q: 46%ИМпST: 5%

Стабильная КБС: 49%НС/ИМ без зубца Q: 46%ИМпST: 5%

ESPRIT: Режимы Режим Доза Доза

гепарина*Доза аспирина

Tиенопиридины

Эптифибатид Двойной болюс : два 180-мкг/кг болюса через 10 минут, далее инфузия 2.0 мкг/кг/мин (1.0 мкг/кг/мин у пациентов с конц. креатинина в сыворотке >2.0 мг/дл [177 мкмоль/л]), начиная с первого болюса и продолжая 18 - 24 ч.

Болюс 60 Е/кг (не превышая 6000 Е) с целевым АВС 200-300 с

Все получали аспирин в одной дозе

Тиклопидин или клопидогрель в день процедуры, но не непосредственно перед; выбор нагрузочной дозы на усмотрение врача.

Плацебо+Гепарин

N/A Болюс 60 Е/кг (не превышая 6000 Е) с целевым АВС 200-300 с

Все получали аспирин в одной дозе

Тиклопидин или клопидогрель в день процедуры, но не непосредственно перед; выбор нагрузочной дозы на усмотрение врача.

ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356:2037-44.O’Shea JC, et al. JAMA 2001;285:2468-2473.

* Гепарин назначался при лечении в подгруппе плацебо

10.59.0

1.02.1

0.2

6.65.4

0.6 1.00.1

0

5

10

15

Первичный исход

ИМ Срочная РЦС Острый тромбоз

Смерть

Плацебо (n=1024)Эптифибатид (n=1040)

ESPRIT: Первичный исход

37%P=0.0015

40%P=0.0015

40%P=NS

52%P=0.029

50%P=NS


% П

ацие

нты

События к 48 ч

10.4 10.2 9.7

1.70.6

6.8 6.3 6.2

1.10.4

0

5

10

15

Смерть, ИМ, ср. РЦС

Смерть, ИМ ИМ ср. РЦС Смерть

Плацебо (n=1024)

Эптифибатид (n=1040)

ESPRIT: 30-д Эффективность

(MB>5x)

35%P=0.0034

38%P=0.0016

36%P=0.0031

35%P=NS

33%P=NS


% п

ацие

нты

0,0

5,0

10,0

15,0

1 2 3 4

% п

ацие

нтов

Aспирин+Гепарин

ESPRIT Подгруппы: Смерть/ИМ к 30 дс и без предварительного лечения клопидогрелем

Анализ после рандомизации ESPRIT. Данные наблюдения доступны для 95.2% всех пациентов вплоть дo 12 мес. Результаты основаны на анализе подгрупп, проведенном после рандомизации.

Dery et al, Catheterization and Cardiovascular Interventions

ДИ=0.63 (0.37-1.06) n=901

ДИ=0.58 (0.38-0.87) n=1016

Aспирин+ГепаринAспирин+Гепарин Aспирин+Гепарин

+ Клопидогрель + Эптифибатид + Клопидогрель

+ Эптифибатид

11.7%

5.4%

7.1%

8.4%

0.51.0

0.4

1.7

0.1 0.01.00.7 1.0 1.0

2.8

0.2 0.21.0

0

2

4

6

8

10

Тяжелые кр-я Умеренные кр-я

Большие кр-я Малые кр-я В/ч кр-я Тромб. <20K ТЭМ


Эптифибатид (n=1040)

ESPRIT: Безопасность

TIMI критерииИсследователь


P=0.027

P=0.027

ESPRIT: 1-летние Смерть/ИМ

37% СОРP=0.0010

Кум

улят

ивны

й ис

ход

(%)

Месяцы

11.5%

7.4%

10.2%

6.3%

12.4%

8.0%

0

5

10

15

20

0 2 4 6 8 10 12


Эптифибатид(n=1040)

O’Shea et al. JAMA. 2002;287:618-621.

12,4

8,06.2 6,5

0

5

10

15

20

25

Высокий риск Низкий риск

% пац

иент

ов

ПлацебоЭптифибатид

ESPRIT: Исходы в зависимости от Высокого- и Низкого-риска

Puma JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):715-718.

Преимущество к 30 д (смерть и ИМ)

n=501 n=523n=522n=517

P<.001

P=.341

Высокий риск определялся при одном признаке из: возраст >75 лет, диабет,повышенные кардиальные маркеры, ИМпST < 7 д, НС < 48 ч от рандомизации

15,9

9,08.0 8,1

0

5

10

15

20

25

Высокий риск Низкий риск

% пац

иент

ов

ПлацебоЭптифибатид

Преимущество к 1 году (Смерть и ИМ)

n=501 n=517 n=522 n=523

P<0.001

P=0.571

EVA-AMIRandomized Comparison of Eptifibatide

Versus Abciximab in Primary PercutaneousCoronary Intervention in Patients With AcuteST-Segment Elevation Myocardial Infarction

(J Am Coll Cardiol 2010;56:463–9)

Дизайн исследования

Все пациенты получали аспирин и клопидогрел

Первичная конечная точка:Частота успешной реперфузии (снижение ST >

70% через 60 минут после ЧКВ)

Пациенты с ОИМ с подъемом ST < 12 часов, планируемое первичное ЧКВ

Абциксимаб 250 мкг/кг болюс

25 мкг*кг/мин инфузия 12 часов(n=201)

ЭптифибатидДвойной болюс 180 мкг/кг

2.0 мкг/кг/мин инфузия 24 часа (n=226)

Вторичные конечные точки:Достижение кровотока TIMI III по ИОА

Смерть, повторный ИМ, повторная реваскуляризация, инсульт и кровотечения к 30 дню

РезультатыЭптифибати

д (n=226)Абциксимаб (n=201)

p

Суммарная частота возврата ST к изолинии (%)

71.6+ 27.2 66.3 +31.1 0,08

К 7 дню лечения или выписке

Смерть/Повторный инфаркт/Повторная реваскуляризация

12 (5,3%) 14 (7,0%) 0,55

Смерть 8 (3,5%) 7 (3,5%) 1,00

Повторный инфаркт 0 3 (1,5%) 0,1

Повторная реваскуляризация 5 (2,2%) 8 (4.0%) 0.40

К 30 дню

Смерть/Повторный инфаркт/Повторная реваскуляризация

17 (7.5%) 17 (8.5%) 0.72

Смерть 13 (5.8%) 7 (3.5%) 0.36

Повторный инфаркт 0 5 (2.5%) 0.02

Повторная реваскуляризация 5 (2.2%) 10 (5.0%) 0.19

Выводы по исследованию EVA-AMI

• Эптифибатид столь же эффективен, как абциксимаб, при применении в качестве дополнительной к ДААТ терапии у больных ОКСпST

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

• Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 часов, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов.

• Профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

Ключевые свойства• При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его

концентрация в плазме быстро достигает пика, затем немного снижается и приходит к равновесию в течение 4-6 ч.

• При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого.

• Связывание с белками плазмы - 25%.

• Большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

• В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.

Tcheng JE et al. Am J Cardiol 2001; 88: 1097-1102

ИНТЕГРИЛИН обеспечивает быстрое, постоянное и обратимое подавление агрегации тромбоцитов

* Агрегометрия с антикоагулянтом D-фенилаланил-L-пропил-L-aргинин хлорометил кетон (PPACK) и агонистом 20 мкмоль АДФ.

Бы

строО

брат

имо

Стойко

Исходное 5 мин 1 ч 8 ч 24 ч Через 2 ч после

прекращенияинфузии

Через 4 ч после

окончанияинфузии

100

75

50

25

0

Агр

егац

ия т

ром

боци

тов

(%)

ИНТЕГРИЛИН - болюс 180 мкг/кг + инфузия 2.0 мкг/кг/мин

Инфузия препаратов исследования

Взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q

• Сразу же после установления диагноза в/в струйно вводят 180 мкг/кг,

• затем начинают постоянную инфузию препарата со скоростью 2,0 мкг/кг/мин * до 72 часов,

• до начала АКШ или до выписки из стационара (в зависимости от того, что происходит раньше)

*при концентрации креатинина в сыворотке ниже 2,0 мг/дл или 1,0 мкг/кг/мин при концентрации креатинина в сыворотке от 2,0 до 4,0 мг/дл

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

• Непосредственно перед началом манипуляции в/в струйно вводят 180 мкг/кг, затем начинают непрерывное капельное введение препарата со скоростью 2,0 мкг/кг/мин *

• Через 10 минут после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса

• Инфузию продолжают в течение 18-24 часов или до выписки больного из стационара, если она происходит раньше.

• Минимальная длительность введения препарата — 12 часов.

Для проведения чрескожной транслюминалъной коронарной

ангиопластики.

Для лечения ИНТЕГРИЛИНОМ не требуются разведение, фильтрация и восстановление

Шаг 1: назначение болюса180 мкг/кг по массе тела (см табл. дозирования)

Шаг 2: подготовка раствора

Шаг 3: регулирование скорости инфузии 2.0 мкг/кг/мин (см табл. дозирования)

Таблица дозирования Интегрилина

Масса тела пациента (кг)

Болюс 180 мкг/кг (из флакона 20 мг/10мл)

Инфузия 2,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл)

Инфузия 1,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл)

37-41 3,4мл 6,0 мл/ч 3,0 мл/ч

42-46 4,0 мл 7,0 мл/ч 3,5 мл/ч

47-53 4,5 мл 8,0 мл/ч 4,0 мл/ч

54-59 5,0 мл 9,0 мл/ч 4,5 мл/ч

60-65 5,6 мл 10,0 мл/ч 5,0 мл/ч

66-71 6,2 мл 11,0 мл/ч 5,5 мл/ч

72-78 6,8 мл 12,0 мл/ч 6,0 мл/ч

79-84 7,3 мл 13,0 мл/ч 6,5 мл/ч

85-90 7,9мл 14,0 мл/ч 7,0 мл/ч

91-96 8,5 мл 15,0 мл/ч 7,5 мл/ч

97-103 9,0мл 16,0 мл/ч 8,0 мл/ч

104-109 9,5мл 17,0 мл/ч 8,5 мл/ч

110-115 10,2мл 18,0 мл/ч 9,0 мл/ч

116-121 10,7мл 19,0 мл/ч 9,5 мл/ч

более 121 11,3 мл 20,0 мл/ч 10,0 мл/ч

In vitro, ингибиторы ГП IIb/IIIa в клинических дозировках дезагрегировали тромбоцитарные тромбы

Moser M et al. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 586-592.

*

# *

**

0.06

25 м

кг/мл

70

60

30

20

0

Дез

агре

гиро

вани

е (%

)

Способность дезагрегирования тромбоцитов различных ГП IIb-IIIa aнтагонистов. Aгрегация индуцировалась АДФ (1 мкM финальная концентрация), и различные ГП IIb-IIIa aнтагонисты добавлялись в повышающих концентрациях до достижения половины максимальной агрегации. Способность дезагрегирования (СД) подсчитывалась по формуле СД = 100 – (Финальная агрегация после добавления ГП IIb-IIIa aнтагониста - максимальная агрегация) x 100. Изображены средняя ± стандартная ошибка (n=5);* p < 0.05 vs макс. агрегация; # p < 0.05 vs 50 мкг/мл (1.05 мкM) aбциксимаб.

100

90

80

50

40

10

0.25

мкг/

мл

0.5 м

кг/мл

0.18

75мкг/

мл

0.37

5 мкг/

мл

3.75

мкг/

мл

тирофибан ИНТЕГРИЛИН 10

мкг/

мл

20 м

кг/мл

50 м

кг/мл

абциксимаб

ОКСбпST

Дезагреганты АспиринКлопидогрель (600 мг нагр. доза как можно раньше)Клопидогрель (9-12 мес после XRD)ПразугрельТикагрелор+ГП IIb-IIIa антагонисты (у пациентов с высокой вероятностью внутрикоронарного тромбоза)

Абциксимаб с ДААТТирофибан, эптифибатид

До процедуры ГП IIb-IIIa антагонисты

III

IIaI

IIIaIII

CCBBB

BBB

АнтикоагулянтыОчень высокий риск ишемии

Риск ишемии от среднего до высокого

Низкий риск ишемии

НФГ (+ ГП IIb-IIIa антагонисты ) илиБивалирудин (монотерапия)НФГБивалирудинФондапаринуксЭноксапарин

ФондапаринуксЭноксапарин

IIIII

IIa

IIIa

CBCBBB

BB

ESC/EACTS Guidelines 2010

ИМпST

Дезагреганты АспиринКлопидогрель (600 мг нагр. доза как можно раньше)ПразугрельТикагрелор+ГП IIb-IIIa антагонисты (у пациентов с высокой вероятностью внутрикоронарного тромбоза)

АбциксимабТирофибан

эптифибатидДо процедуры ГП IIb-IIIa антагонисты

IIII

IIaIIbIIaIII

BCBB

ABBB

Антикоагулянты Бивалирудин (монотерапия)НФГФондапаринукс

IIIII

BCB


Избирательное ЧКВ

Дезагреганты АспиринКлопидогрельКлопидогрель – нагрузочная доза 300 мг > 6ч до ЧКВ (или 600 мг >2ч до)+ ГП IIb-IIIa антагонисты (только во время процедуры)

КлассIII

IIa

УровеньBACC

Антикоагулянты НФГЭноксапарин

IIIa

CB


Рекомендации для ингибиторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. ESC Guidelines 2011

Рекомендации Класс УровеньВыбор комбинации оральных антитробоцитарных препаратов, ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов и антикоагулянта должен быть сделан на основании риска ишемических событий и кровотечений.

I C

Для пациентов, которые получают двойную антитромбоцитарную терапию рекомендовано добавление ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов при ЧКВ с высоким риском (повышенные тропонины, видимый тромб), если риск кровотечений низкий.

I B

Добавление эптифибатида или тирофибана к аспирину должно рассматриваться до проведения ангиографии у пациентов высокого риска, не получивших ингибиторы P2Y12.

IIa C

Для пациентов высокого риска может рассматриваться добавление эптифибатида или тирофибана до проведения ранней ангиографии в добавление к двойной антитромбоцитарной терапии, если продолжается ишемия и риск кровотечений низкий.

IIb C

Ингибиторы ГП IIb/IIIa рецепторов не рекомендованы рутинно до ангиографии при инвазивной стратегии лечения.

III A

Ингибиторы ГП IIb/IIIa рецепторов не рекомендованы пациентам с двойной антитромбоцитарной терапией при консервативном лечении.

III A

Рекомендации ESC STEMI 2012 Антитромботики

Аспирин перорально или в/в (при невозможности глотания) I В

Блокаторы АДФ рецепторов в дополнении к аспирину: I А

• Празугрель у не принимавших клопидогрель пациентов без инсульта/ТИА в анамнезе, возраст <75 лет. I В

• Тикагрелор. I В

• Клопидогрель при недоступности или противопоказанности празугреля и тикагрелора. I С

Ингибиторы ГП IIb/IIIa добавляются непосредственно во время процедуры при ангиографически выявленном массивном тромбозе, медленном либо отсутствующем кровотоке (slow, no reflow) или тромботическом осложнении.

IIa С

Рутинное использование ингибиторов ГП IIb/IIIa дополнительно во время первичного ЧКВ совместно с НФГ может быть рассмотрено у пациентов, не имеющих противопоказаний. IIb В

Предварительное (upstream) использование ингибиторов ГП IIb/IIIa (vs. в лаборатории) может рассматриваться у пациентов высокого риска перед переводом для проведением первичного ЧКВ. IIb

В

Oпции для ингибиторов ГП IIb/IIIa:

• Aбциксимаб IIb А

• Эптифибатид (с двойным болюсом) IIb В

• Тирофибан (с высокодозным болюсом) IIb В


Рекомендации ESC STEMI 2012ЧКВ

Парентеральные антикоагулянты должны применяться при первичном ЧКВ. I С

Бивалирудин (с использованием ингибиторов ГП IIb/IIIa только во время процедуры (bailout)) рекомендован вместо НФГ с ингибиторами ГП IIb/IIIa). I

В

Эноксапарин (с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa) может быть предпочтителен вместо НФГ. IIb

В

НФГ с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa должен применяться у пациентов, если они не получают бивалирудин или эноксапарин. I

С

Фондапаринукс не рекомендован при первичном ЧКВ. III В

Фибринолиз до планируемого первичного ЧКВ не рекомендован. III А

Только для внутреннего использованияESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction

in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehs215

Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитови ЧКВ при современном лечении ОКС: показания

• Недостаточный эффект клопидогрела:

- ЧКВ в первые часы после нагрузочной дозы - пониженная генетическая чувствительность (?)

• Высокая вероятность внутрикоронарного тромбоза:

- высокий тропонин при ОКС без ↑ ST- обширная область поражения при ОКС с ↑ ST

- большой видимый тромб- коронарная анатомия высокого риска

Начало до ЧКВ

• Тромботические осложнения во время процедуры Незапланированное начало в ходе ЧКВ (bail-out)

Критерии высокого риска – показания к инвазивному ведению согласно Рекомендации ESC NSTE-ACS 2011

Первичные: Существенное повышение или снижение тропонина Динамические изменения ST или Т (с симптомами и без)

Вторичные: Сахарный диабет Почечная недостаточность (СКФ < 60 мл/мин/1,72м2) Сниженная фракция выброса ЛЖ (<40%) Ранняя постинфарктная стенокардия Недавнее ЧКВ АКШ в прошлом Промежуточный или высокий риск по индексу GRACE

Клопидогрел 600 мг 150 в сутки ×1 неделя 75 мг в сутки (CURRENT-OASIS 7)

41%

Прасугрел (TRITON-TIMI 38) 54%

Тикагрелор (PLATO) 26%

Бивалирудин при ОКС без ↑ ST (ACUITY) первичное ЧКВ (HORIZONS-AMI)

9,1%*7,5%*

Частота применения блокаторов ГП IIb/IIIав исследованиях новых препаратов для ЧКВ при ОКС

* при осложнениях во время процедуры

Руководство Всероссийского Кардиологического Общества по лечению пациентов с ОКСбпST

«применить в/в инфузию препарата из группы антагонистов гликопротеинов 2b/3a тромбоцитов (тирофибана или эптифибатида)» у «больных с высоким непосредственным риском смерти или развития инфаркта миокарда по результатам начального наблюдения (8-12 часов)»

Арикстра характеризуется высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.

Documents

Арикстра и Интегрилин в лечении пациентов ОКС