Медицина заснована на доказима – процена валидности и значајности

клиничких студија

проф. др Слободан Јанковић

Критичка процена сваке публиковане клиничке студије обухвата:

• Валидност– Да ли се може веровати резултатима

студије?

• Клинички значај– Да ли резултати студије имају било какав

утицај на свакодневну праксу лекара?

Валидност

• Да ли је у студији заиста измерено оно што аутори тврде да су мерили?

• Постоје две врсте валидности:– ИНТЕРНА ВАЛИДНОСТ – степен у коме се

добијени резултати студије приближавају “правим” резултатима који би се добили када би студија била изведена перфектно

– ЕКСТЕРНА ВАЛИДНОСТ – степен у коме се добијени резултати студије могу применити у рутинској пракси

Склоност у резултатима (енгл. Bias) – шта је то?

• Склоност у резултатима је тенденција да се добију резултати који систематски одступају од “правих” резултата

• Склоност може бити и у корист неке нове интервенције и против ње (на пример, да покажемо да ефекат новог лека постоји а њега стварно нема, или да нашом студијом не докажемо ефекат лека, а он стварно постоји)

Главни циљ у анализи публиковане клиничке студије:

Открити склоност!

Главне врсте студија

• Експерименталне– Рандомизирана контролисана кл. студија

• Опсервационе– Кохортне студије– Студије “случај-контрола”– Студије пресека– Студије “пре и после”– Серије случајева

Рандомизиране клиничке студије

• Пацијенти су по принципу случајног избора сврстани у експерименталну и контролну групу

• У обе групе се прате исходи после одређеног времена изложености леку, односно плацебу

Рандомизиране клиничке студије – извори склоности

• Извори склоности

– Велике разлике између група

– Разлике у третману група

– Разлике у броју пацијената који су напустили студију пре краја

– Разлике у мерењу исхода између група

Рандомизиране клиничке студије – шта треба проверити?

• Да ли су пацијенти по принципу случајног избора сврстани у експерименталну и контролну групу?

• Да ли су сви пацијенти који су ушли у студију узети у обзир приликом извођења закључака, и да ли су анализирани у групама у којима су били на почетку?- губитак највише до 20%

• Да ли је студија била двоструко слепа?• Да ли су групе биле третиране на исти начин

изузев третмана који се испитује?• Да ли су групе биле сличне на почетку

студије?

Кохортне студије

• Кохортне студије подразумевају праћење група испитаника кроз време.

• Дескриптивне кохортне студије прате инциденцу неког исхода у том времену

• Аналитичке кохортне студије испитују везу између узрока и исхода

• Могу бити проспективне и ретроспективне

Проспективна кохортна студија

Присутан факторризика

Није присутанфактор ризика

Обољење Нема обољ.

Обољ. Нема обољења

Садашњост Будућност

Популација

Узорак

Кохортне студије – извори склоности

• Кохортне студије могу само да потврде везу исхода и неког фактора, али не и узрочност

• Избор кохорти није случајан

• Велики број болесника из кохорте се може изгубити

• Статистичка подешавања

Кохортне студије – када су валидне?

• Проспективне више од ретроспективних

• Више од 100 болесника по кохорти

• Довољно дуго праћење

• Процена исхода се врши “слепо” у односу на припадност кохорти

• Познат је проценат болесника који су изгубљени

• Сличан је проценат изгубљених болесника у обе кохорте

Студије “случај – контрола”

• Код ових студија се идентификује група испитаника са болешћу (случајеви) и група без болести (контроле), а затим се тражи да ли су у прошлости постојале разлике у узроцима (тј. независним варијаблама)

• Не могу дати податке ни о инциденци, ни о преваленци

• Утицај независних варијабли на исход се процењује помоћу ODDS RATIO-a (OR)

Студија случај-контрола

Фактор Фактор ризика ризикапостоји НЕ постоји

Фактор Фактор ризика ризикапостоји НЕ постоји

Случајеви

Контроле

Популација са болешћу

Популација без болести

Узорак са болешћу

Узорак без болести

Студије “случај – контрола” – извори склоности

• Несигурно сећање болесника

• Избор болесника

• Подаци о болесницима се детаљније прате него подаци о контролама

• Лоша селекција контролне групе

Студије пресека

• Код студија пресека истраживач сва мерења обавља у једном маху (прилици); узима узорак популације и прати дистрибуцију варијабли у том узорку

• могу бити и дескриптивне и аналитичке• студијама пресека су утврђује

преваленца неког обољења или стања у једној временској тачки

Студија пресека

Фактор Факторризика; ризика;Болест Нема болести

Нема Нема факторафактора ризика;ризика; Нема Болест болести

ПопулацијаУзорак

Студије пресека – извори склоности

• Избор болесника

• Посматрање болесника

• Приказивање карактеристика болесника

Предности и мане студија пресека

• Брзе су и јефтине• Нема губитка пацијената• Једини дизајн који даје преваленцу• Добар дизајн за испитивање мрежа каузалних

утицаја• Тешко је утврдити узрочно-последичну везу• Не може се користити за ретке болести, сем

ако се не узимају само случајеви; тада се студија претвара у серију случајева

• Врло су корисне серијске студије пресека за утврђивање трендова

Студије “пре и после”

• Упоређење налаза код пацијената пре и после неке интервенције

• Извори склоности:• Избор пацијената• Губитак пацијената• Мерење

Студије “пре и после” – када су квалитетне

• Користи консекутивне пацијенте

• Избор болесника на случајан начин

• Изабрани пацијенти су слични општој популацији пацијената

• Изгубљено мање од 25% пацијената

• Изгубљени пацијенти се не разликују много од осталих

• Проспективан дизајн

Серије случајева

• Опис једног броја пацијената који су имали и интервенцију и исход, без контролне групе

• Треба да буду:• Проспективне• Консекутивни пацијенти• Сви пацијенти улазе у студију у сличној фази

болести• Објективним критеријумима процењивати исход

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

• Смањење релативног ризика

• Смањење апсолутног ризика

• Број болесника који треба да примају нови лек да би се код једног од њих спречио негативан исход - Number Needed to Treat (ННТ)

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

Учесталост неуропа-тије

Учесталост Смањење релативног ризика

Смањење апсолутног ризика

Број болесника које треба лечити да би се спречио 1 негативни исход

Обичан инсулински третман (учесталост у контроли – К)

Интензиван инсулински третман (експ. група – E)

RRR=(К-E)/К

ARR=(К-E)

NNT=1/ARR

У студији 9.6% 2.8% (9.6%-2.8%)/9.6% =71%

9.6%-2.8% = 6.8%

1/6.8% = 14.7

Хипотетички случај A

96% 28% (96%-28%)/96% =71%

96%-28% = 68%

1/68% = 1.47

Хипотетички случај Б

0.00096% 0.00028% (0.00096%-0.00028%)/0.00096% = 71%

0.00096%-0.00028% = 0.00068%

1/0.00068% = 147000

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

Обољење Интервенција

Исход који се спречава

Трајање праћења

ННТ

Дијабетес инсулин-зависни

Интензиван инсулински режим

Неуропатија

6.5 год 15

Акутни инфаркт миокарда

Стрептокиназа и аспирин

Смрт 5 недеља 19

Трудница са еклампсијом

и.в.МгСО4 Поновне конвулзије

сати 7

Дијастолни притисак 90-109ммХг

Антихипертензиви

Смрт, шлог или инфаркт срца

5.5 год 128

Дијастолни П > 115 ммХг

Антихипертензиви

Смрт, шлог или инфаркт срца

1.5 год 3

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

• Треба израчунати и CL (confidence limits) за NNT

• CL за NNT се израчунава тако што се узима реципрочна вредност CL-a зa ARR

• Пример: ARR = 6.8%, његов CL= од 3.4% дo 10.2%

• CL зa NNT = од 100/3.4% до 1/10.2% = oд 29.4 дo 0.1

Да ли су резултати клиничке студије значајни?

• Како израчунати NNT ако је у студији дат као резултат само Odds ratio (OR)?

• Одговор: на основу следеће формуле:

• NNT = {1-[C x (1-OR)]}/[(1-C) x C x (1-OR)]

• C = učestalost pojave koja se leči

Порука:

• Треба проверити валидност и клинички значај сваке публиковане студије, пре него што дозволимо да на нашу праксу утичу њени резултати!