Лекция Лекция 33

Тучность. Тучность. Метаболический синдром.Метаболический синдром.

Тучность (ожирение)Тучность (ожирение)Увеличение индекса массы тела выше 24,9 диагностируется как ожирение - заболевание, Увеличение индекса массы тела выше 24,9 диагностируется как ожирение - заболевание, характеризующееся избыточным развитием жировой ткани. Ожирение чаще возникает характеризующееся избыточным развитием жировой ткани. Ожирение чаще возникает после 40 лет, преимущественно у женщин.после 40 лет, преимущественно у женщин.Всемирная организация здравоохранения официально объявила о том, что в мире Всемирная организация здравоохранения официально объявила о том, что в мире началась эпидемия ожирения. По прогнозам специалистов, что в ближайшее время началась эпидемия ожирения. По прогнозам специалистов, что в ближайшее время в мире будет насчитываться около 2,5 миллиардов человек, страдающих ожирением в мире будет насчитываться около 2,5 миллиардов человек, страдающих ожирением и сопутствующими заболеваниями. и сопутствующими заболеваниями. По сравнению с 80-ми годами прошлого века, количество тучных людей по всему миру По сравнению с 80-ми годами прошлого века, количество тучных людей по всему миру увеличилось вдвое. Сейчас от излишнего веса страдает каждый девятый житель Земли, увеличилось вдвое. Сейчас от излишнего веса страдает каждый девятый житель Земли, или около 12 процентов всего населения планетыили около 12 процентов всего населения планетыВ настоящее время имеется тенденция к увеличению индекса массы тела у детей и В настоящее время имеется тенденция к увеличению индекса массы тела у детей и подростков.подростков.

КлассификацияКлассификацияОжирение следует отличать от избыточной Ожирение следует отличать от избыточной массы тела. Последняя может увеличиваться массы тела. Последняя может увеличиваться вследствие накопления воды, увеличения вследствие накопления воды, увеличения веса костной или мышечной массывеса костной или мышечной массыВыделяют четыре степени ожирения и две Выделяют четыре степени ожирения и две стадии заболевания - прогрессирующую и стадии заболевания - прогрессирующую и стабильную. стабильную. II степень - фактическая масса тела степень - фактическая масса тела превышает идеальную не более чем на 29%; превышает идеальную не более чем на 29%; II - III степень – соответственно на II - III степень – соответственно на 29-29-50%50% и и 51-99%, 51-99%, IV-фактическая масса тела превосходит IV-фактическая масса тела превосходит идеальную на 100% и более. идеальную на 100% и более.

КлассификацияКлассификацияСтепень ожирения оценивается по индексу массы тела, вычисляемому по Степень ожирения оценивается по индексу массы тела, вычисляемому по формуле:формуле:Индекс массы тела = вес(кг) / ростИндекс массы тела = вес(кг) / рост²² ( (м²м² ) )Норма: 20-24,9; Норма: 20-24,9; I степень - 25-29,9; I степень - 25-29,9; II - 30-40; II - 30-40; III - более 40.III - более 40.

Больные I - II степенью ожирения обычно жалоб не предъявляют.Больные I - II степенью ожирения обычно жалоб не предъявляют.При более массивном ожирении появляются жалобы на слабость, При более массивном ожирении появляются жалобы на слабость, сонливость, снижение настроения, иногда нервозность, раздражительность; сонливость, снижение настроения, иногда нервозность, раздражительность; тошноту, горечь во рту, одышку, отеки нижних конечностей, боль в суставах, тошноту, горечь во рту, одышку, отеки нижних конечностей, боль в суставах, позвоночнике.позвоночнике.В 2000 году В 2000 году ВОЗ ВОЗ предложила снизить для представителей предложила снизить для представителей монголоидной монголоидной расырасы порог избыточного веса с 25 до 23 кг/м², а порог ожирения с 30 до 25 порог избыточного веса с 25 до 23 кг/м², а порог ожирения с 30 до 25 кг/м². Причиной этому были эпидемиологические исследования, показавшие, кг/м². Причиной этому были эпидемиологические исследования, показавшие, что монголоиды начинают страдать от проблем, связанных с полнотой, при что монголоиды начинают страдать от проблем, связанных с полнотой, при более низком индексе массе тела. Одновременно некоторые исследователи более низком индексе массе тела. Одновременно некоторые исследователи предлагают для представителей негроидной расы, а также лиц предлагают для представителей негроидной расы, а также лиц полинезийского происхождения, повысить порог избыточного веса с 25 до 26, полинезийского происхождения, повысить порог избыточного веса с 25 до 26, а порог ожирения — с 30 до 32 кг/м².а порог ожирения — с 30 до 32 кг/м².

Классификация ожирения Классификация ожирения

Центральным (висцеральным) ожирениемЦентральным (висцеральным) ожирением называется избыток жировых отложений в районе называется избыток жировых отложений в районе живота. Центральное ожирение считается наиболее живота. Центральное ожирение считается наиболее опасным видом ожиренияопасным видом ожирения и, по статистике, связано с и, по статистике, связано с повышенным риском сердечных заболеваний, повышенным риском сердечных заболеваний, повышенного артериального давленияповышенного артериального давления и сахарного и сахарного диабета. Именно центральное (висцеральное) диабета. Именно центральное (висцеральное) ожирение («пивной живот») является наиболее ожирение («пивной живот») является наиболее опасным, в настоящее время наиболее достоверным опасным, в настоящее время наиболее достоверным индексом ожирения и неблагоприятного прогноза индексом ожирения и неблагоприятного прогноза считается длина окружности талии: у женщин она не считается длина окружности талии: у женщин она не должна превышать 80 см, у мужчин – 90 см. должна превышать 80 см, у мужчин – 90 см. Патологические типы ожиренияПатологические типы ожирения, как правило, , как правило, связаны с нарушениями в эндокринной системе связаны с нарушениями в эндокринной системе человека, приводящими к нарушениям жирового человека, приводящими к нарушениям жирового обмена.обмена.

Причины ожиренияПричины ожирения

К развитию ожирения приводит нарушение К развитию ожирения приводит нарушение энергетического баланса (несоответствие между энергетического баланса (несоответствие между поступлением энергии и энергетическими поступлением энергии и энергетическими затратами). Наиболее часто ожирение возникает затратами). Наиболее часто ожирение возникает вследствие переедания, но может происходить из-вследствие переедания, но может происходить из-за нарушения контроля над расходом энергии или за нарушения контроля над расходом энергии или из-за гиподинамии. из-за гиподинамии. Ожирение может быть основано на наследственно- Ожирение может быть основано на наследственно- конституциональной предрасположенности, конституциональной предрасположенности, снижении физической активности, возрастных, снижении физической активности, возрастных, половых, профессиональных факторах и половых, профессиональных факторах и некоторых физиологических состояниях некоторых физиологических состояниях (беременность, лактация, климакс).(беременность, лактация, климакс).

Карта средней калорийности пищи Карта средней калорийности пищи

1961 год

2003 год

1800 ккал/день и менее

2400-2600 ккал/день и более

3400 ккал /день и более

1800-2000 /день и более

В процессе эволюции организм человека приспособился накапливать запас питательных веществ в условиях обилия пищи, чтобы расходовать этот запас в условиях вынужденного отсутствия или ограничения пищи - эволюционное преимущество, позволявшее выжить.

Причины ожиренияПричины ожиренияОжирение является Ожирение является гипоталамо-гипофизарным гипоталамо-гипофизарным заболеванием, в патогенезе которого ведущую заболеванием, в патогенезе которого ведущую роль играют гипоталамические нарушения, роль играют гипоталамические нарушения, обуславливающие изменение поведенческих обуславливающие изменение поведенческих реакций, особенно пищевого поведения, и реакций, особенно пищевого поведения, и гормональные нарушения. гормональные нарушения. Гипоталамическое ожирение возникает вследствие Гипоталамическое ожирение возникает вследствие нарушения нарушения функций гипоталамуса функций гипоталамуса Эндокринное ожирение является одним из Эндокринное ожирение является одним из симптомов первичной патологии эндокринных симптомов первичной патологии эндокринных желез: желез: гиперкортицизма, гипотиреоза, гиперкортицизма, гипотиреоза, гипогонадизмагипогонадизма. Однако при всех формах ожирения . Однако при всех формах ожирения имеются гипоталамические нарушения, имеются гипоталамические нарушения, возникающие либо первично, либо в процессе возникающие либо первично, либо в процессе развития ожирения.развития ожирения.

Гипоталамо-гипофизарная системаГипоталамо-гипофизарная система

Наиболее важные гормоны Наиболее важные гормоны (нейропептиды) и места их синтеза(нейропептиды) и места их синтеза

Органы/ткани Гормоны/нейропептиды

АденогипофизЛютеинизирующий,

фолликулостимулирующий, адренокортикотропный, тиреотропный,

соматотропный гормон, пролактинЩитовидная железа

Тироксин, трииодтиронин

Паращитовидная железа

Паратиреоидный гормон

Островки Лангерганса

Инсулин, глюкагон, сомастатин

Кора надпочечников

Минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены

Мозговое вещество

надпочечников

Адреналин, норадреналин, энкефалины

Яичник Эстрогены, прогестерон, ингибин, релаксин, активин, фоллистатин

Семенники Андрогены, ингибин

Плацента Хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, прогестерон, эстроген

Наиболее важные гормоны Наиболее важные гормоны (нейропептиды) и места их синтеза (нейропептиды) и места их синтеза

Гормонопродуцирующие ткани и рассеянные эндокринные клеткиГипоталамус А) рилизинг и ингибирующие гормоны; Б)

вазопрессин, окситоцинЭпифиз Мелатонин

Другие области ЦНС

Все нейропептиды

С-клетки щитовидной железы

Кальцитонин

Эпителий легких Почти все нейропептиды, лейкотриены

Предсердия Предсердный натрийуретический гормон

Печень Ангиотензиноген, соматомедины

Желудочно-кишечный тракт

Гастрин, холецистокинин, секретин, глюкозозависимый освобождающий инсулин пептид, вазоактивный

интестинальный пептид, мотилин, соматостатин, энкефалиныПочки Ренин, эритропоэтин, кальцитриол

Жировые клетки Лептин

Иммунная система Тимозин, цитокины

Тканевые гормоны или медиаторы

Эйкозаноиды, гистамин, серотонин, брадикинин,лейкотриены

Регуляция эндокринной Регуляция эндокринной системысистемы

гипоталамусЦНС

+ -Рилизинг-факторы

Ингибирующие факторы

гипофиз

Щитовидная железа

надпочечники

Половые железы

Уровень глюкозы в кровиУровень глюкозы в кровиМозг нуждается в высокой концентрации Мозг нуждается в высокой концентрации глюкозы (при ее нехватке возникает кома, глюкозы (при ее нехватке возникает кома, конвульсии и далее смерть)конвульсии и далее смерть)

6,2

4,8

норма

голод

3,0 Летаргия, конвульсии, кома

1,0 Разрушение мозга, смерть

глюкоза ммоль/л

Регуляция уровня глюкозы в крови и Регуляция уровня глюкозы в крови и потребления энергиипотребления энергии

Основная задача: поддержание концентрации Основная задача: поддержание концентрации глюкозы в крови на уровне, близком к 4,5 мМглюкозы в крови на уровне, близком к 4,5 мМ

Основные гормоны,Основные гормоны, регулирующие уровень регулирующие уровень глюкозы в крови: глюкозы в крови: инсулин, глюкагон, адреналин инсулин, глюкагон, адреналин и кортизоли кортизол

Потребление энергии регулируют Потребление энергии регулируют тиреоидные тиреоидные гормоныгормоны

Основные мишени, на которые воздействуют Основные мишени, на которые воздействуют инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол и инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол и тироксин: тироксин: печень, мышцы, жировая тканьпечень, мышцы, жировая ткань

Регуляция уровня глюкозы в кровиРегуляция уровня глюкозы в кровиИнсулинИнсулин сигнализирует, что концентрация глюкозы сигнализирует, что концентрация глюкозы выше нормы, он обеспечивает встраивание в мембрану выше нормы, он обеспечивает встраивание в мембрану клеток переносчик глюкозы: клетки поглощают глюкозу и клеток переносчик глюкозы: клетки поглощают глюкозу и превращают ее в гликоген и триацилглицериды, это превращают ее в гликоген и триацилглицериды, это снижает уровень глюкозы в кровиснижает уровень глюкозы в кровиГлюкагонГлюкагон сигнализирует, что концентрация глюкозы сигнализирует, что концентрация глюкозы ниже нормы, что приводит к активации распада ниже нормы, что приводит к активации распада гликогена и к глюконеогенезу, а также к ингибированию гликогена и к глюконеогенезу, а также к ингибированию синтеза гликогена в печени, к увеличению окисления синтеза гликогена в печени, к увеличению окисления жиров, что, в конечном итоге, приводит к повышению жиров, что, в конечном итоге, приводит к повышению уровня глюкозы в кровиуровня глюкозы в кровиАдреналинАдреналин увеличивает выброс глюкозы из печени, но увеличивает выброс глюкозы из печени, но затем происходит увеличение активности мышц, легких и затем происходит увеличение активности мышц, легких и сердца, что приводит к увеличению потребления сердца, что приводит к увеличению потребления глюкозы этими тканями и снижению уровня глюкозыглюкозы этими тканями и снижению уровня глюкозыКортизолКортизол обеспечивает ответ организма на обеспечивает ответ организма на долговременный стресс, изменяет уровень синтеза долговременный стресс, изменяет уровень синтеза различных ферментов, в результате чего увеличивается различных ферментов, в результате чего увеличивается освобождение жирных кислот и активируется освобождение жирных кислот и активируется глюконеогенез в печени, распад мышечных белков, что глюконеогенез в печени, распад мышечных белков, что восстанавливает нормальный уровень глюкозы.восстанавливает нормальный уровень глюкозы.

Клетки поджелудочной желехыКлетки поджелудочной желехыПотребление богатой углеводами пищи приводит к Потребление богатой углеводами пищи приводит к повышению уровня глюкозы в крови, что влечет за повышению уровня глюкозы в крови, что влечет за собой повышение уровня инсулина и уменьшение собой повышение уровня инсулина и уменьшение секреции глюкагонасекреции глюкагона

Когда повышается уровень глюкозы, то через GLUT2 транспортер глюкоза входит в -клетки, немедленно превращаясь в глюкозо-6-фосфат, после чего происходит его превращение в гликолизе и увеличивается продукция АТФ.

Активация секреции инсулинаАктивация секреции инсулина

Повышение уровня АТФ Повышение уровня АТФ приводит к закрыванию приводит к закрыванию АТФ-регулируемых АТФ-регулируемых К-каналов К-каналов плазматической мембраны плазматической мембраны и ее деполяризации, что и ее деполяризации, что открывает потенциал-открывает потенциал-регулируемые Са-каналы.регулируемые Са-каналы.Вход Са в клетку вызывает Вход Са в клетку вызывает увеличение освобождения увеличение освобождения инсулина путем активацииинсулина путем активацииэкзоцитоза.экзоцитоза.

ДиабетДиабетДиабет Диабет I-I-типатипа (инсулин-зависимый, 15-20% от всех случаев (инсулин-зависимый, 15-20% от всех случаев диабета): начинается в раннем возрасте и быстро становится диабета): начинается в раннем возрасте и быстро становится тяжелым. В большинстве случаев это аутоиммунное тяжелым. В большинстве случаев это аутоиммунное заболевание, которое лечится инъекциями инсулина. заболевание, которое лечится инъекциями инсулина. Сопровождается жаждой, экскрецией с мочой большого Сопровождается жаждой, экскрецией с мочой большого количества глюкозы (глюкозурия). При отсутствии лечения количества глюкозы (глюкозурия). При отсутствии лечения наблюдается повышения уровня кетоновых тел в крови и наблюдается повышения уровня кетоновых тел в крови и ацидоз, что приводит к коме.ацидоз, что приводит к коме.ДиабетДиабет II- II-типатипа (инсулин-независимый, 80-85% от всех случаев (инсулин-независимый, 80-85% от всех случаев диабета) развивается медленно и обычно у тучных людей диабета) развивается медленно и обычно у тучных людей старшего или среднего возраста. Вызван резистентностью старшего или среднего возраста. Вызван резистентностью тканей по отношению к инсулину, что связано с различными тканей по отношению к инсулину, что связано с различными нарушениями передачи сигнала от рецептора инсулина внутрь нарушениями передачи сигнала от рецептора инсулина внутрь клетки. Для диабета клетки. Для диабета IIII-типа также характеры глюкозурия, -типа также характеры глюкозурия, ацидоз и повышение уровня кетоновых тел.ацидоз и повышение уровня кетоновых тел.При обоих типах диабета наблюдается гликирование белков, в При обоих типах диабета наблюдается гликирование белков, в частности, гемоглобина, на определении гликированного частности, гемоглобина, на определении гликированного гемоглобина основана в настоящее время диагностика гемоглобина основана в настоящее время диагностика диабета. Уровегь гликированного гемолобина - это диабета. Уровегь гликированного гемолобина - это интегральный параметр, свидетельствующий о том как долго и интегральный параметр, свидетельствующий о том как долго и как высоко поднимался уровень глюкозы в кровикак высоко поднимался уровень глюкозы в крови

Регуляция массы телаРегуляция массы тела

Превращение избытка топлива в жиры Превращение избытка топлива в жиры и запасание их в жировой ткании запасание их в жировой ткани

Сжигание избытка топлива путем Сжигание избытка топлива путем интенсивных физических упражненийинтенсивных физических упражнений

«Сбрасывание» энергии путем «Сбрасывание» энергии путем обеспечения «несопряженного» обеспечения «несопряженного» состояния митохондрийсостояния митохондрий

Липостатическая теорияЛипостатическая теорияЛипостатическая теория постулирует наличие Липостатическая теория постулирует наличие механизма обратной связи между механизма обратной связи между количеством накопленных организмом жиров количеством накопленных организмом жиров с одной стороны, а также пищевым с одной стороны, а также пищевым поведением и сжиганием жиров. Теория поведением и сжиганием жиров. Теория предсказывает наличие предсказывает наличие химического сигналахимического сигнала, , вырабатываемого в жировой ткани, который вырабатываемого в жировой ткани, который контролирует пищевое поведениеконтролирует пищевое поведение и и физическую, а также метаболическую физическую, а также метаболическую активность.активность.В 1994 году был открыт белок В 1994 году был открыт белок лептин лептин (греч. (греч. «тонкий»), который производится «тонкий»), который производится адипоцитами, перемещается с кровью в мозг адипоцитами, перемещается с кровью в мозг и действует на рецепторы гипоталамуса, и действует на рецепторы гипоталамуса, подавляя аппетит.подавляя аппетит.

ЛептинЛептинЛептин – белок, состоящий из 148 аминокислот (ген лептина Лептин – белок, состоящий из 148 аминокислот (ген лептина идентифицирован в 1994 году).идентифицирован в 1994 году).Мыши, дефицитные по гену лептина (генотип Мыши, дефицитные по гену лептина (генотип ob/ob)ob/ob), демонстрируют , демонстрируют поведение, характерное для голодающих животных: у них повышен поведение, характерное для голодающих животных: у них повышен уровень кортизола, они неспособны сохранять тепло, они ненормально уровень кортизола, они неспособны сохранять тепло, они ненормально растут, не воспроизводятся и обладают неограниченным аппетитом. растут, не воспроизводятся и обладают неограниченным аппетитом. Вследствие этого они становятся тучными и весят в 3 раза больше Вследствие этого они становятся тучными и весят в 3 раза больше нормы. Такие мыши характеризуются метаболическими нормы. Такие мыши характеризуются метаболическими расстройствами, свойственными диабетическим животным, в расстройствами, свойственными диабетическим животным, в частности, их ткани резистентны к инсулину. Таким образом, лептин частности, их ткани резистентны к инсулину. Таким образом, лептин влияет на аппетит и расход энергии.влияет на аппетит и расход энергии.

Введение лептина мышам ob/ob приводит к снижению их веса, увеличению локомоторной активности и термогенеза

Структура лептина(семейство цитокинов)

Лептин и ожирениеЛептин и ожирениеУ значительной части толстых людей уровень лептина в крови повышен (норма: 3,5-4 нг/мл у мужчин и 15-16 нг\мл у женщин, ожирение 35-200 нг\мл). На уровень лептина влияет количество жировой ткани и голодание: 10% увеличение жировой ткани приводит к 3-кратному повышению уровня лептина в крови, а один день переедания повышает уровень лептина на 40%.Однако у некоторых людей, страдающих ожирением, уровень лептина ниже нормы.

Рецептор лептинаРецептор лептинаСравнение структуры гена Сравнение структуры гена obob у тощих и толстых людей у тощих и толстых людей не выявило различий. Кроме того, у толстых субъектов не выявило различий. Кроме того, у толстых субъектов был обнаружен высокий уровень иРНК для лептина. Это был обнаружен высокий уровень иРНК для лептина. Это позволило предположить, что природа ожирения у позволило предположить, что природа ожирения у людей связана с нечувствительностью тканей к лептину.людей связана с нечувствительностью тканей к лептину. Белок мышей, названный первоначально Белок мышей, названный первоначально DB DB (диабетический), также играет важную роль в регуляции (диабетический), также играет важную роль в регуляции аппетита. Мыши с двумя мутантными копиями гена аппетита. Мыши с двумя мутантными копиями гена ((dbdb//dbdb) являются тучными и диабетическими. Ген ) являются тучными и диабетическими. Ген dbdb кодирует кодирует рецептор лептинарецептор лептина; когда рецептор ; когда рецептор отсутствует, то теряется и сигнальная функция лептина. отсутствует, то теряется и сигнальная функция лептина. Поэтому введение лептина таким мышам не снижает Поэтому введение лептина таким мышам не снижает массу их жировой ткани.массу их жировой ткани.Рецептор лептина экспрессируется в Рецептор лептина экспрессируется в областях мозга, областях мозга, которые регулируют пищевое поведениекоторые регулируют пищевое поведение: нейронах : нейронах дуговидных ядер гипоталамуса.дуговидных ядер гипоталамуса.

Рецептор лептинаРецептор лептина

Рецептор лептина представлен пятью Рецептор лептина представлен пятью различными формами, возникающими различными формами, возникающими вследствие альтернативного сплайсинга. Только вследствие альтернативного сплайсинга. Только одна из этих форм (одна из этих форм (Ob-R-b) Ob-R-b) имеет длинный имеет длинный цитоплазматический домен и именно мутации цитоплазматический домен и именно мутации этой изоформы вызывают ожирение. Функции этой изоформы вызывают ожирение. Функции остальных изоформ неизвестны. Возможно, остальных изоформ неизвестны. Возможно, короткие формы рецептора обеспечивают его короткие формы рецептора обеспечивают его транспорт через гематоэнцефалический барьер.транспорт через гематоэнцефалический барьер.

Система, обеспечивающая Система, обеспечивающая поддержание постоянной массы телаподдержание постоянной массы тела

Жировая ткань

Пища

Бета-окислениежирных кислот

Энергия, тепло +

-

лептин

У значительной частитолстых людей уровеньлептина в крови повышен.Однако у некоторых из нихуровень лептина ниже нормы

Действие лептинаДействие лептина

Когда лептин сообщает, что жировых резервов Когда лептин сообщает, что жировых резервов достаточно, это приводит к снижению потребления достаточно, это приводит к снижению потребления пищи и к увеличению энергетических затрат. пищи и к увеличению энергетических затрат. Взаимодействие Взаимодействие лептина лептина с рецептором в с рецептором в гипоталамусе гипоталамусе изменяет действие нейрональных изменяет действие нейрональных сигналов в областях мозга, которые контролируют сигналов в областях мозга, которые контролируют аппетит.аппетит.Лептин также стимулирует симпатическую нервную Лептин также стимулирует симпатическую нервную систему, повышая давление, сердечный ритм и систему, повышая давление, сердечный ритм и термогенез, вызывая переход митохондрий термогенез, вызывая переход митохондрий адипоцитов в несопряженное состояние, активируя адипоцитов в несопряженное состояние, активируя выработку выработку термогенина – белка разобщителятермогенина – белка разобщителя, что, что увеличивает вход протонов в митохондрии, минуя увеличивает вход протонов в митохондрии, минуя канал АТФ-синтазы.канал АТФ-синтазы.

Действие лептинаДействие лептина

Лептин (1) достигает дуговидных ядер Лептин (1) достигает дуговидных ядер гипоталамуса (2) , взаимодействует с гипоталамуса (2) , взаимодействует с рецептором лептина в центрах голода и рецептором лептина в центрах голода и насыщения и снижает аппетитнасыщения и снижает аппетитСвязывание лептина активирует Связывание лептина активирует симпатическую нервную систему (3), симпатическую нервную систему (3), выброшенный адреналин через выброшенный адреналин через -3 -3 адренергические рецепторы увеличивает адренергические рецепторы увеличивает уровень цАМФ и активность уровень цАМФ и активность протеинкиназы А, что за счет протеинкиназы А, что за счет фосфорилирования белков-регуляторов в фосфорилирования белков-регуляторов в ядре, активирует синтез термогенина, ядре, активирует синтез термогенина, который переводит митохондрии который переводит митохондрии адипоцитов в несопряженное состояние,.адипоцитов в несопряженное состояние,.По своей По своей структуреструктуре разобщающий белок разобщающий белок близок к АТФ / АДФ-антипортеру, близок к АТФ / АДФ-антипортеру, отличаясь от него тем, что он неспособен отличаясь от него тем, что он неспособен к транспорту нуклеотидов, но сохранил к транспорту нуклеотидов, но сохранил способность переносить анионы жирных способность переносить анионы жирных кислот кислот

1.

2

3

4

Центр насыщения

Центр голода

Регуляция аппетита в ядрах Регуляция аппетита в ядрах гипоталамусагипоталамуса

В дуговидных ядрах гипоталамуса В дуговидных ядрах гипоталамуса потребление топлива контролируют два типа потребление топлива контролируют два типа нейронов: нейронов: орексиногенные орексиногенные стимулируют стимулируют аппетит путем производства и освобождения аппетит путем производства и освобождения нейропептида нейропептида YY ( (NPYNPY),), который действует на который действует на следующий нейрон, посылающий мозгу следующий нейрон, посылающий мозгу сигнал «сигнал «ЕстьЕсть!». Концентрация !». Концентрация NPYNPY в крови в крови повышается во время голодания, а также у повышается во время голодания, а также у мышей мышей od/od od/od и и db/db. db/db. По-видимому, именно По-видимому, именно высокий уровень пептида высокий уровень пептида NPYNPY вызывает у вызывает у этих мышей тучность, поскольку он этих мышей тучность, поскольку он стимулирует ненормальный аппетит.стимулирует ненормальный аппетит.

Регуляция аппетита в ядрах Регуляция аппетита в ядрах гипоталамусагипоталамуса

АнорексиногенныеАнорексиногенные (подавляющие аппетит) (подавляющие аппетит) нейроны дуговидных ядер гипоталамуса нейроны дуговидных ядер гипоталамуса производят производят -меланоцитстимулирующий -меланоцитстимулирующий гормон (гормон (-МСГ), который получается при -МСГ), который получается при процессинге предшественника: процессинге предшественника: --опиомеланокортина (ОМК). Освобождение опиомеланокортина (ОМК). Освобождение МСГ приводит к тому, что следующий МСГ приводит к тому, что следующий нейрон посылает в мозг сигнал: «нейрон посылает в мозг сигнал: «Прекратить Прекратить естьесть!»!»

Протеолитический процессинг Протеолитический процессинг проопиомеланокортинапроопиомеланокортина

NH2- -COOH

сигнальный пептид

гамма-МСГ АКТГ бета-липотропин

альфа-МСГ CLIP гамма-липотропин бета-эндорфин

бета-МСГ мет-энкефалин

Потеря веса и его последствия Потеря веса и его последствия

Количество лептина, производимого Количество лептина, производимого жировой тканью, зависит от количества жировой тканью, зависит от количества и размеров адипоцитов. Когда и размеров адипоцитов. Когда происходит снижение веса, то происходит снижение веса, то уменьшается количество жировой уменьшается количество жировой ткани, снижается уровень лептина в ткани, снижается уровень лептина в крови, и процессы , которые приводили крови, и процессы , которые приводили к увеличению синтеза жиров, к увеличению синтеза жиров, сменяются на процессы, приводящие к сменяются на процессы, приводящие к расходу жиров.расходу жиров.

Лептин запускает сигнальные каскады, Лептин запускает сигнальные каскады, которые регулируют экспрессию геновкоторые регулируют экспрессию геновЛептин действует на клетки, где имеются его Лептин действует на клетки, где имеются его рецепторы, через систему рецепторы, через систему JAK-STATJAK-STAT. Рецептор . Рецептор для лептина, который имеет единственный для лептина, который имеет единственный трансмембранный сегмент, после связывания трансмембранный сегмент, после связывания лептина димеризуется. Оба мономера лептина димеризуется. Оба мономера фосфорилируются по тирозину фосфорилируются по тирозину JAK-JAK-киназойкиназой ((Janus-Janus-киназой). С Р-киназой). С Р-TyrTyr связываются три белка, связываются три белка, которые обеспечивают превращение сигнала и которые обеспечивают превращение сигнала и активацию транскрипции (активацию транскрипции (STAT 3, 5 STAT 3, 5 и 6). и 6). Связанные белки Связанные белки STATSTAT фосфорилируются фосфорилируются JAKJAK, , димеризуются и перемещаются в ядро, где димеризуются и перемещаются в ядро, где связываются со специфическими связываются со специфическими последовательностями ДНК и стимулируют последовательностями ДНК и стимулируют экспрессию генов-мишеней, в частности гена экспрессию генов-мишеней, в частности гена ПОСГ, из которого образуется ПОСГ, из которого образуется альфа-МСГальфа-МСГ..

Лептин запускает сигнальные каскады, Лептин запускает сигнальные каскады, которые регулируют экспрессию геновкоторые регулируют экспрессию генов

Рецептор лептина относится к семействуцитокиновых рецепторов класса 1. Рецепторы лептина присутствуют не только в гипоталамусе, но и периферических органах и тканях (жировой, печени, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, яичниках, предстательной железе, плаценте, почках, легких )

Лептин стимулирует синтез Лептин стимулирует синтез термогенинатермогенина

Митохондрии бурого жира имеют во Митохондрии бурого жира имеют во внутренней мембране уникальный белок внутренней мембране уникальный белок термогенин, или белок, обеспечивающий термогенин, или белок, обеспечивающий состояние несопряжения (состояние несопряжения (UCP).UCP). Лептин стимулирует синтез термогенина, Лептин стимулирует синтез термогенина, изменяя передачу сигнала от нейронов изменяя передачу сигнала от нейронов дуговидный ядер гипоталамуса к жировой дуговидный ядер гипоталамуса к жировой ткани. В этой ткани лептин вызывает выброс ткани. В этой ткани лептин вызывает выброс адреналина, который через бета-3 адреналина, который через бета-3 адренергические рецепторы стимулирует адренергические рецепторы стимулирует синтез синтез UCP.UCP.

Инсулин влияет на эффекты Инсулин влияет на эффекты лептиналептина

Инсулин действует на Инсулин действует на рецепторы гипоталамуса, рецепторы гипоталамуса, подавляя аппетит за счет подавляя аппетит за счет ингибирования освобождения ингибирования освобождения NPYNPY орексигенными орексигенными нейронаминейронами, а также , а также стимулируя продукцию МСГстимулируя продукцию МСГ анорексигенными анорексигенными рецепторами, уменьшая рецепторами, уменьшая потребление пищи и потребление пищи и увеличивая термогенез.увеличивая термогенез.Лептин делает клетки печени Лептин делает клетки печени ии мышц более мышц более чувствительными к инсулину. чувствительными к инсулину. Протеинкиназы обоих Протеинкиназы обоих рецепторов могут рецепторов могут фосфорилировать один фосфорилировать один субстрат: субстрат 2 субстрат: субстрат 2 инсулинового рецептора (инсулинового рецептора (IRS-IRS-2)2)..

Адипонектин и его эффектыАдипонектин и его эффектыАдипонектин Адипонектин – белок, состоящий из 224 аминокислот (30 кДа) и – белок, состоящий из 224 аминокислот (30 кДа) и имеющий сложную четвертичную структуру (тримеры, гексамеры, имеющий сложную четвертичную структуру (тримеры, гексамеры, мультимеры), секретируется адипоцитами под действием мультимеры), секретируется адипоцитами под действием инсулина.инсулина.АдипонектинАдипонектин регулирует энергетический гомеостаз и оказывает регулирует энергетический гомеостаз и оказывает антивоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень антивоспалительный и антиатерогенный эффекты. Уровень адипонектина снижается при ожирении. Адипонектин связан с адипонектина снижается при ожирении. Адипонектин связан с метаболизмом глюкозы. метаболизмом глюкозы. Адипонектин циркулирует в крови и влияет на Адипонектин циркулирует в крови и влияет на метаболизм жирных метаболизм жирных кислот и углеводов в мышцах и печени.кислот и углеводов в мышцах и печени.Адипонектин Адипонектин увеличивает поглощение жирных кислот миоцитами увеличивает поглощение жирных кислот миоцитами и скорость бета-окисления жирных кислот в мышцах.и скорость бета-окисления жирных кислот в мышцах.АдипонектинАдипонектин блокирует синтез жирных кислот и глюконеогенез в блокирует синтез жирных кислот и глюконеогенез в гепатоцитахгепатоцитахАдипонектин стимулирует поглощение и метаболизм глюкозы в Адипонектин стимулирует поглощение и метаболизм глюкозы в мышцах и печенимышцах и печениЭти эффекты адипонектина обеспечиваются за счет увеличения Эти эффекты адипонектина обеспечиваются за счет увеличения уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимой протеинкиназы.уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимой протеинкиназы.Низкий уровень Низкий уровень адипонектинаадипонектина характерен для ожирения, диабета характерен для ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеванийи сердечно-сосудистых заболеваний

Эффекты адипонектинаЭффекты адипонектинаОдним из белков-мишеней Одним из белков-мишеней цАМФ-зависимой цАМФ-зависимой протеинкиназыпротеинкиназы является является ацетил-КоА карбоксилазаацетил-КоА карбоксилаза, , которая обеспечивает производство мкоторая обеспечивает производство малоалонил-КоА, нил-КоА, первого интермедиата синтеза жирных кислот.первого интермедиата синтеза жирных кислот.Малонил-КоА является также ингибитором фермента Малонил-КоА является также ингибитором фермента карнитин-ацилтрансферазы карнитин-ацилтрансферазы II, который обеспечивает , который обеспечивает инициацию бета-окисления за счет переноса жирных инициацию бета-окисления за счет переноса жирных кислот в митохондрии.кислот в митохондрии.Мыши с дефектным белком адипонектином менее Мыши с дефектным белком адипонектином менее чувствительны к инсулинучувствительны к инсулину, они плохо усваивают глюкозу: , они плохо усваивают глюкозу: потребление углеводов вызывает долговременное потребление углеводов вызывает долговременное повышение уровня глюкозы в крови. Эти дефекты повышение уровня глюкозы в крови. Эти дефекты характерны для людей с диабетом характерны для людей с диабетом IIII типа. По-видимому, типа. По-видимому, адипонектин модулирует чувствительность клеток к адипонектин модулирует чувствительность клеток к инсулину.инсулину.

Взаимосвязь между Взаимосвязь между физиологическими эффектами физиологическими эффектами

адипонектина и лептинаадипонектина и лептиналептин

адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину,

Ускоряет окисление жирных кислот и тормозит их синтез

Уровень экспрессии при сахарном диабете и ожирении снижен, является

антиатерогенным и противовоспалительным фактором

подавляет секрецию инсулина, снижает чувствительность тканей к инсулину

(исключая печень и мышцы), снижает чувство голода. Уровень его экспрессии

при ожирении и сахарном диабете повышен Высокий уровень лептина увеличивает вероятность

тромбоза и сердечно-сосудистых заболеванийОн обеспечивает выживание в условиях недостатка пищи

Белки семейства факторов Белки семейства факторов транскрипции, активируемых лигандамитранскрипции, активируемых лигандами

Белки-рецепторы, активируемые пероксисомными Белки-рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (пролифераторами (PPARs)PPARs), изменяют экспрессию генов, , изменяют экспрессию генов, влияя на метаболизм жиров и углеводов в ответ на влияя на метаболизм жиров и углеводов в ответ на изменение уровня липидов в пище. Лигандами этих изменение уровня липидов в пище. Лигандами этих факторов транскрипции являются факторов транскрипции являются жирные кислотыжирные кислоты и их и их производные. производные. PRAPsPRAPs действуют на ядро клетки путем образования действуют на ядро клетки путем образования гетеродимеров с другим ядерным рецептором гетеродимеров с другим ядерным рецептором RXRRXR (ретиноидный Х рецептор), который связывается с (ретиноидный Х рецептор), который связывается с регуляторными областями ДНК. регуляторными областями ДНК. PPARsPPARs включают гены, необходимые для бета-окисления включают гены, необходимые для бета-окисления жирных кислот и образования кетонных тел при жирных кислот и образования кетонных тел при голодании, стимулируют экспрессию генов, кодирующих голодании, стимулируют экспрессию генов, кодирующих белки, обеспечивающие бета-окисление и диссипацию белки, обеспечивающие бета-окисление и диссипацию энергии за счет формирования несопряженного энергии за счет формирования несопряженного состояния митохондрий.состояния митохондрий.

Механизм действия Механизм действия PPARsPPARs

У мышей с нефункционирующимрецептором лептина активированный PPAR-гамма предотвращает развитие тучности, стимулируя синтезбелков, участвующих в расщеплениижирных кислот и термогенеза

Другие гены и белки, вовлеченные в Другие гены и белки, вовлеченные в процесс формирования тучностипроцесс формирования тучности

Мутации в рецепторе меланокортинаМутации в рецепторе меланокортина, , который который экспрессируется в клетках мозга и играет экспрессируется в клетках мозга и играет определенную роль в регуляции аппетита, также определенную роль в регуляции аппетита, также приводят к появлению тучности. В этом случае приводят к появлению тучности. В этом случае возникает диабет второго типавозникает диабет второго типаБелок Белок липинлипин обеспечивает потерю жира обеспечивает потерю жира, , в то время в то время как его избыток облегчает накопление жира. Липин как его избыток облегчает накопление жира. Липин представляет собой фосфатазу фосфатидной представляет собой фосфатазу фосфатидной кислоты (кислоты (PAP), PAP), которая необходима для образования которая необходима для образования триглицеридов. Мутации по этому гену позволяют не триглицеридов. Мутации по этому гену позволяют не накапливать жир даже при большом потреблении накапливать жир даже при большом потреблении пищи.пищи.В настоящее время у животных обнаружено по В настоящее время у животных обнаружено по меньшей мере меньшей мере 40 генов40 генов, влияющих на появление , влияющих на появление тучности. По крайней мере 10 из них могут быть тучности. По крайней мере 10 из них могут быть вовлечены в формирование тучности у человека вовлечены в формирование тучности у человека

Другие причины тучностиДругие причины тучностиГипотироидизм –состояние при котором цитовидная железа Гипотироидизм –состояние при котором цитовидная железа производит недостаточно тиреоидных гормоновпроизводит недостаточно тиреоидных гормонов. . Синдром Кушинга – гормональное расстройство, вызванное Синдром Кушинга – гормональное расстройство, вызванное повышенный производством кортизола. Симптомы могут повышенный производством кортизола. Симптомы могут варьироватьварьировать, , но для большинства пациентов характерно но для большинства пациентов характерно ожирениеожирение. . Поликистоз яичников – состояние, характеризующееся Поликистоз яичников – состояние, характеризующееся высоким уровнем андрогенов и появление кист на высоким уровнем андрогенов и появление кист на яичниках. яичниках. Отсутствие сна также вносит вклад в состояние ожиренияОтсутствие сна также вносит вклад в состояние ожирения. . Люди, имеющие проблемы со сном могут увеличивать вес, Люди, имеющие проблемы со сном могут увеличивать вес, поскольку во время сна изменяется уровень инсулина в поскольку во время сна изменяется уровень инсулина в кровикрови. . Определенные лекарства, такие как стероидыОпределенные лекарства, такие как стероиды, , некоторые некоторые антидепрессанты и некоторые лекарства для лечения антидепрессанты и некоторые лекарства для лечения психическихпсихических заболеваний также могут вызвать прибавку в заболеваний также могут вызвать прибавку в вевеccе. Эти лекарства могут замедлять скорость сжигания е. Эти лекарства могут замедлять скорость сжигания топлива, стимулировать аппетит или обеспечивать топлива, стимулировать аппетит или обеспечивать задержку воды в организме. задержку воды в организме.

Кратковременное пищевое поведение Кратковременное пищевое поведение регулируется грелином и регулируется грелином и PYYPYY3-363-36

ГрелинГрелин – пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислот, – пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислот, производимый клетками слизистой желудка. Он производимый клетками слизистой желудка. Он стимулирует освобождение гормонастимулирует освобождение гормона роста.роста.Грелин является кратковременным активатором аппетитаГрелин является кратковременным активатором аппетита (между приемами пищи)(между приемами пищи)Рецепторы грелина находятся на железах слизистой Рецепторы грелина находятся на железах слизистой желудка и на нейронах гипоталамуса (влияющих на желудка и на нейронах гипоталамуса (влияющих на аппетит)аппетит)Концентрация грелина в крови увеличивается перед Концентрация грелина в крови увеличивается перед приемом пищи и падает сразу после ее приема. приемом пищи и падает сразу после ее приема. Инъекция Инъекция грелина обеспечивает чувство сильного голодагрелина обеспечивает чувство сильного голодаPYYPYY3-363-36 – – пептидный гормон (34 аминокислоты), пептидный гормон (34 аминокислоты), секретируемый слизистой тонкого кишечника в ответ на секретируемый слизистой тонкого кишечника в ответ на поступление пищи из желудка. поступление пищи из желудка. Уровень Уровень PYYPYY3-363-36 повышается после приема пищи. С кровью он доставляется повышается после приема пищи. С кровью он доставляется к гипоталамусу, где ингибирует секрецию к гипоталамусу, где ингибирует секрецию NPY NPY и и снижает снижает чувство голода.чувство голода.

Гормональный контроль пищевого Гормональный контроль пищевого поведенияповедения

Анорекси9 яАнорекси9 я Анорекси9 яАнорекси9 я — полный или частичный отказ от приёма — полный или частичный отказ от приёма пищипищи под под

влиянием влиянием психопатологических расстройствпсихопатологических расстройств. Аппетит у больных . Аппетит у больных анорексией присутствует.анорексией присутствует.Нервная анорексияНервная анорексия ( (anorexia nervosaanorexia nervosa) — полный ) — полный отказ от едыотказ от еды или или резкое ограничение приёма пищи в целях резкое ограничение приёма пищи в целях похуденияпохудения под влиянием под влиянием сверхценныхсверхценных или или бредовыхбредовых идей соответствующего содержания. Чаще идей соответствующего содержания. Чаще встречается у девушек. При анорексии наблюдается патологическое встречается у девушек. При анорексии наблюдается патологическое желание потери веса, сопровождающееся сильным страхом ожирения. желание потери веса, сопровождающееся сильным страхом ожирения. ПричиныПричины: биологические (генетическая предрасположенность), : биологические (генетическая предрасположенность), психологические, а также социальные (окружающая среда: ожидания, психологические, а также социальные (окружающая среда: ожидания, подражание). Около 90 % больных анорексией — девушки в возрасте подражание). Около 90 % больных анорексией — девушки в возрасте 12-24 года. В остальные 10 % входят женщины более зрелого возраста 12-24 года. В остальные 10 % входят женщины более зрелого возраста и мужчины.и мужчины.Без лечения летальность больных нервной анорексией составляет 5 - Без лечения летальность больных нервной анорексией составляет 5 - 10 %. 10 %.

Анализ факторов, вызывающих Анализ факторов, вызывающих анорекциюанорекцию

Биологические факторыБиологические факторы — избыточная масса тела — избыточная масса тела и дисфункции нейромедиаторов, регулирующих и дисфункции нейромедиаторов, регулирующих пищевое поведение, таких как серотонин, дофамин, пищевое поведение, таких как серотонин, дофамин, норадреналин. норадреналин. Семейные факторыСемейные факторы — больше шансов — больше шансов возникновения расстройства пищевого поведения у возникновения расстройства пищевого поведения у тех, кто имеет родственников или близких, тех, кто имеет родственников или близких, страдающих нервной анорексией, нервной булимией страдающих нервной анорексией, нервной булимией или ожирением. При наличии члена семьи или или ожирением. При наличии члена семьи или родственника, страдающего депрессией, родственника, страдающего депрессией, злоупотреблением алкоголем или наркотиками или злоупотреблением алкоголем или наркотиками или зависимостью от них, также повышается риск зависимостью от них, также повышается риск возникновения расстройства возникновения расстройства

Генетические факторыГенетические факторыГенетические факторы.Генетические факторы. Анализ сцепления генов в Анализ сцепления генов в пределах генома не обнаружил локусы для широкой пределах генома не обнаружил локусы для широкой диагностической категории нервной анорексии, однако диагностической категории нервной анорексии, однако анализ родословных как минимум одной пары анализ родословных как минимум одной пары родственников с ограничительным типом нервной родственников с ограничительным типом нервной анорексии определил сцепление с хромосомой 1р34 . анорексии определил сцепление с хромосомой 1р34 . Исследования по изучению связей сфокусированы на Исследования по изучению связей сфокусированы на изучении генов, имеющих отношение к специфическим изучении генов, имеющих отношение к специфическим нейрохимическим факторам пищевого поведения. нейрохимическим факторам пищевого поведения. Одним из таких кандидатов является НТR2A-ген Одним из таких кандидатов является НТR2A-ген серотонинового рецептора 5-НТ2А. Ген мозгового серотонинового рецептора 5-НТ2А. Ген мозгового нейротрофического фактора (BDNF) также нейротрофического фактора (BDNF) также задействован как ген восприимчивости к нервной задействован как ген восприимчивости к нервной анорексии. Этот белок участвует в регулировании анорексии. Этот белок участвует в регулировании пищевого поведения на уровне гипоталамуса, в том пищевого поведения на уровне гипоталамуса, в том числе и в регулировании уровня серотонина, снижение числе и в регулировании уровня серотонина, снижение которого вызывает депрессию. которого вызывает депрессию.

Метаболический синдромМетаболический синдром

Комплекс патологий, которые увеличивают риск Комплекс патологий, которые увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабетасахарного диабета. Синонимы: Синдром Ривена, . Синонимы: Синдром Ривена, Синдром резистентности к инсулину, Синдром резистентности к инсулину, Метаболический синдром X.Метаболический синдром X.В 1988 г. профессор G. Reaven на его Бантинговской В 1988 г. профессор G. Reaven на его Бантинговской лекции, на основании собственных наблюдений и лекции, на основании собственных наблюдений и обобщения исследований других авторов, выдвинул обобщения исследований других авторов, выдвинул гипотезу, в соответствии с которой резистентность к гипотезу, в соответствии с которой резистентность к инсулинуинсулину, абдоминальное , абдоминальное ожирениеожирение, , артериальная гипертензияартериальная гипертензия (АГ), атерогенная (АГ), атерогенная дислипидемия и дислипидемия и ишемическая болезнь сердцаишемическая болезнь сердца (ИБС) (ИБС) служат проявлением патологического состояния, служат проявлением патологического состояния, которое он предложил назвать «синдромом Х». В которое он предложил назвать «синдромом Х». В 1989 г. D. Kaplan ввел термин «смертельный 1989 г. D. Kaplan ввел термин «смертельный квартет»: сочетание сахарного диабета, ожирения, квартет»: сочетание сахарного диабета, ожирения, АГ и ИБС. АГ и ИБС.

Метаболический синдромМетаболический синдром

Согласно H. Arnesen (1992) под МС понимает Согласно H. Arnesen (1992) под МС понимает сочетание по крайней мере двух из пяти следующих сочетание по крайней мере двух из пяти следующих изменений:изменений:резистентность к инсулину со сниженной резистентность к инсулину со сниженной толерантностью к толерантностью к углеводамуглеводам и гиперинсулинемией; и гиперинсулинемией; дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и сниженным уровнем сниженным уровнем холестеринахолестерина липопротеиновлипопротеинов высокой плотности; высокой плотности; склонность к тромбообразованию и повышение в склонность к тромбообразованию и повышение в плазме кровиплазме крови уровня уровня ингибитораингибитора активатора активатора плазминогена; плазминогена; АГ при повышенной активности АГ при повышенной активности симпатической нервной системысимпатической нервной системы; ; Общее ожирение с повышенной секрецией Общее ожирение с повышенной секрецией свободных свободных жирных кислотжирных кислот в портальную вену. в портальную вену.