CAP. 4 CURS FARMACIE

4. Pulberile (Pulveres)

Cap. 4 Pulberile (Pulveres)

119

4.1. INTRODUCERE Farmacopeea Română, ediţia X, dă următoarea definiţie:

Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alcătuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substanţe active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare şi care sunt folosite ca atare sau divizate în doze unitare.”

Pulberile sunt printre cele mai vechi forme de administrare a medicamentelor, iar preparările de pulberi şi împărţirea lor în doze constituie una dintre cele mai uzuale operaţiuni din officina (ocupând 20-25% din totalul formelor prelucrate).

Aceste preparate provin din substanţe chimice sau produse vegetale aduse la un grad de diviziune corespunzător pentru a asigura omogenitatea şi a facilita administrarea.

Dintre operaţiunile cele mai importante pentru obţinerea pulberilor enumerăm: pulverizarea, cernerea şi amestecarea.

Pulberile se pot administra pe cale orală sau se pot aplica pe piele sau pe mucoase (pudrele).

Sub aspect fizico-chimic, pulberile sunt definite ca sisteme disperse heterogene de substanţe solide în mediu gazos, caracterizate prin structură solidă şi prin sisteme capilare închise de particulele substanţei solide.

Gradul de fineţe al pulberilor este dependent de forţele de coeziune intermoleculare rezultate din structura substanţelor care se iau în lucru şi de modul de preparare.

Din punct de vedere static, pulberile sunt conglomerate de particule cu stare de agregare solidă, de forme şi dimensiuni caracteristice, din cauza forţelor de adeziune care acţionează asupra particulelor cât şi datorită spaţiilor capilare închise între particulele conglomeratelor.

În funcţie de umplerea cu aer a spaţiilor capilare, pulberea se poate caracteriza printr-o afânare mai mică sau mai mare.

O mare importanţă prezintă forma particulelor pulberii, care determină proporţia volumelor dintre substanţa solidă şi aerul interpus între particule.

Astfel: • formele sferice, sferoide şi de plăcuţă a particulelor sunt optime pentru împachetarea

densă, compactă; • formele aciculare sau de bastonaş se vor dispune neordonat, rezultând o masă relativ

spongioasă, poroasă. Prin încărcarea electrostatică de acelaşi semn spongiozitatea va creşte; • în cazul ideal al pulberilor homodisperse (fiecare particulă are forme şi dimensiuni

identice, ex. cub, sferă) proporţia particulelor solide exprimate în volum procentual este de maxim 74%, iar spaţiile de umplere cu aer de 26%;

• în cazul pulberilor polidisperse (situaţia cea mai obişnuită în practică), proporţia particulelor solide poate fi mai mare.

Din punct de vedere cinetic, pulberile prezintă unele asemănări fizice cu lichidele, deoarece au un caracter mobil, fluid determinat de mărimea, forma, umiditatea şi capacitatea de adeziune a particulelor.

Suprafeţele comune de contact dintre particule se pot deplasa după capacitatea de frecare şi adeziunea existentă.

Acest caracter mobil al pulberilor se evidenţiază în cazul operaţiunilor de: amestecare, transvazare, divizare şi ambalare.

Din punct de vedere fizico-chimic pulberile pot forma, în funcţie de mărimea particulelor, natura lor şi acţiunea reciprocă cu mediul de dispersie:

• dispersii grosiere; • dispersii macroeterogene; • macrodispersii; • dispersii coloidale


120

Într-o pulbere, în mod obişnuit, particulele nu au aceeaşi mărime ci ele pot fi de la ordinul micrometrilor până la dimensiuni de ordinul milimetrilor, prezentând o mare distribuţie granulometrică.

Gradul de fineţe şi mărimea particulelor sistemului dispers reprezentat de pulberi, dimensiunea particulelor substanţelor medicamentoase a căpătat o mare importanţă în cadrul noii ramuri biofarmacia, care (începând din deceniul al cincilea al acestui secol) a relevat influenţa esenţială a gradului de dispersie a unei pulberi asupra resorbţiei şi eficacităţii terapeutice a unor substanţe medicamentoase.

De exemplu: • griseofulvina mărunţită ultrafin (micronizată cu o suprafaţă specifică de 1,3-1,6 m2/g)

permite vindecarea unor micoze ale pielii, folosind doar jumătate din doza utilizată (în cazul griseofulvinei standard);

• fenotiazina mărunţită la 1-2 µm a avut o activitate antihelmintică superioară în experimentele pe ovine, în comparaţie cu fenotiazina uzuală;

• cloramfenicolul influenţează în funcţie de mărimea cristalelor concentraţiile sanguine proprii la aproape toate speciile de animale. S-a constatat că, diferitele feluri de cloramfenicol sunt deosebite ajungându-se la concluzia că rata absorbţiei acestui medicament este influenţată de raportul dintre suprafaţa cristalului utilizat şi masa acestuia;

• sulfamidele sub formă de pulberi foarte fine se resorb mult mai repede în cazul administrării orale. În cazul sulfadiazinei de exemplu, doza se poate reduce semnificativ în cazul administrării de pulberi micronizate cu un diametru egal cu 1/350 din dimensiunea uzuală a particulelor;

• cortizonul cu o mărunţire grosieră va avea o acţiune de 20 de ori mai lentă decât cel fin micronizat;

• acetatul de medroxiprogesteron folosit micronizat (cu o suprafaţă specifică de 7,4m2/g) şi nemicronizat (1,2 m2/g) a avut o rată de eliminare renală a metaboliţilor de 2,23 ori mai mare în cazul produsului micronizat faţă de cel nemicronizat (P.I. Stoian, 1979);

• acidul acetilsalicilic poate produce hemoragii gastrointestinale în funcţie de mărimea particulelor administrate. Astfel s-a constatat că acidul acetilsalicilic administrat în particule grosiere (1680µm) determină hemoragii gastrointestinale mult mai frecvent şi mai puternice decât acelaşi medicament pulverizat fin (125µm);

• glicodiazinul (un antidiabetic care poate fi folosit la câine) obţinut sub formă de pulbere (cu suprafaţa de 2,46 m2/g) a determinat o scădere a glicemiei de 1,5 - 2 ori comparativ cu pulberi având 0,26 şi 1,07 m2/g ca şi suprafaţă specifică.

Dacă în general un grad de dispersie avansat al pulberilor este avantajos pentru resorbţia şi eficacitatea produselor medicamentoase există şi situaţii când nu se indică mărimea redusă a particulelor pulberilor.

Astfel: • nitrofurantoina cu particulele de 10 µm după administrare poate provoca vertij şi vomă.

Dimensiunea recomandată pentru evitarea acestor fenomene este de 75-180 µm. • sulfatul de bariu, adus sub formă de particule foarte fine poate provoca iritaţie

stomacală (datorită granuloamelor ce se formează); • sulful coloidal fin pulverizat poate fi absorbit masiv ducând la intoxicaţii. Pulverizarea avansată poate duce chiar la schimbarea activităţii unor medicamente.

De exemplu: • hidroxipropiofenona utilizată ca substanţă inhibantă a hormonului gonadotrop, printr-o

pulverizare foarte fină capătă calităţi estrogenice. Din punct de vedere tehnologic, reducerea prea avansată a mărimii particulelor unei

pulberi poate duce la anumite inconveniente: • scăderea solubilităţii prin formarea unor agregate care se dizolvă greu (datorită unei

puternice încărcături electrostatice care împiedică şi amestecarea şi omogenizarea pulberilor);


121

• modificarea proprietăţilor reologice ale pulberilor, ceea ce influenţează exactitatea dozării în cazul comprimării, divizării, etc.;

• absorbţia umidităţii este favorizată fiind proporţională de obicei cu gradul de pulverizare;

• stabilitatea substanţelor se reduce mult în funcţie de fineţea pulverizării. De aceea, luând în considerare punctele de vedere enunţate, gradul de fineţe al pulberilor se va alege:

În funcţie de tipul formei farmaceutice de administrare.

De exemplu pulberile: •••• cu rol absorbant şi de uz intern greu solubile se vor aduce la un grad ridicat de fineţe; •••• de uz intern solubile se vor aduce la un grad de diviziune mediu (sub formă de pulberi

semifine); •••• destinate unguentelor oftalmice tip suspensie se vor aduce la un grad de diviziune

ridicat (10-20µm); •••• destinate unguentelor dermice dimensiunea particulelor poate fi mai mare (60-100µm); •••• în cazul drogurilor vegetale, destinate de a fi supuse unor procedee extractive, se va

alege o dimensiune grosieră. •••• în cazul preparării unor aerosoli cu resorbţie transpulmonară sub formă de

aerosuspensii, mărimea particulelor este esenţială (aprox. 5µm).

4.1.1. Avantajele şi dezavantajele pulberilor ca formă medicamentoasă

Avantaje:

Administrarea sub formă de pulberi oferă multe posibilităţi de asociere a substanţelor medicamentoase şi asigură o dozare relativ precisă a acestora.

Cele mai importante calităţi sunt: •••• permit obţinerea unui amestec intim şi omogen a două sau mai multe componente; •••• stabilitatea acestei forme farmaceutice este mai mare, comparativ cu preparatele

lichide, unde reacţiile chimice dintre componente se pot produce mult mai rapid; •••• dizolvarea rapidă în fluidele corpului (a pulberilor fine solubile) şi o acţiune mai

promptă decât în cazul altor forme solide (comprimatele sau drajeurile); •••• micşorarea iritaţiei mucoasei tractului digestiv datorită trecerii rapide în soluţie a

pulberilor pt. uz oral; •••• substanţele aduse sub formă de pulbere permit o extracţie superioară a principiilor; •••• sunt mai uşor de înghiţit şi amestecat cu furajele pulberile de uz oral. •••• pulberile de uz intern pot fi amestecate înainte de ingerare cu lapte, ceai, apă sau alte

lichide potrivite administrării; •••• datorită suprafeţei mărite de contact facilitează acţiunea terapeutică.

Dezavantaje Sunt reprezentate în principal de: •••• alterarea mai uşoară a principiilor activi sub acţiunea agenţilor atmosferici şi a

microorganismelor acest fapt determinând o stabilitate şi conservabilitate mai redusă (datorită suprafeţei de contact mari);

•••• gustul neplăcut şi efectul iritant pentru mucoase, care determină condiţionarea multor pulberi în comprimate şi drajeuri.

4.2. CLASIFICAREA 4I PROPRIETĂŢILE PULBERILOR

4.2.1. Clasificarea pulberilor

Pulberile se clasifica după:

Compoziţie: • pulberile simple, constituite dintr-o singură substanţă sau drog; • pulberile compuse (sau amestecuri) constituite din două sau mai multe substanţe

active sau droguri.


122

Acestea se pot clasifica la rândul lor in:

• pulberi cu substanţe puternic active sau toxice; • pulberi cu substanţe higroscopice şi delicvescente; • pulberi cu substanţe eutectice; • pulberi cu săruri şi apă de cristalizare; • pulberi cu extracte (lichide sau hidroalcoolice); • pulberi cu substanţe oxido-reducătoare; • pulberi cu chimioterapice; • pulberi cu antibiotice (fig. 4.1.); • pulberi cu substanţe colorante, etc.

Fig. 4.1. Pulberi cu antibiotice

Lekomycin A (Lek), Conţine: lincomicină şi gentamicină. Amoxicilav 62,5% (Lek), Conţine: amoxicilină.

Mod de întrebuinţare:

pulberi de uz intern, care se administrează pe cale orală (fig. 4.2.); pulberi de uz extern, care se aplică pe piele sau mucoase (pudrele) sau cu scop dezinfectant (fig. 4.3.);

Fig. 4.2. Pulberi orale.

Enerlac (Virbac) – utilizată în rehidratare post enterite neonatale la viţei. Lactolyte (Gifavet) – utilizată în rehidratare post enterite neonatale la viţei.

Fig. 4.3. Pulbere dezinfectantă solubilă Virkon (Antec).


123

Mod de dozare: • pulberi nedivizate (nedozate), presupun cântărirea cantităţii prescrise şi eliberarea ca

atare, o singură dată; • pulberi divizate (dozate), presupun pregătirea, cântărirea cantităţilor prescrise şi

împărţirea în numărul de doze solicitat; Astfel: - dozarea prin metoda divizată în care se cântăreşte cantitatea prescrisă şi se împarte

“după ochi”, folosind fie o linguriţă de dozat pulberi, fie presărând pe cartele doze cât mai egale, fie modelând pulberea într-o formă geometri-că ce mai apoi se împarte egal.

Această metodă se poate folosi numai pt. substanţele aparţinătoare grupului Anodina, formularea fiind Div. p. aeq. N. (Divide in partes aequales N.).

Eroarea admisă în această situaţie este 8-15%. - dozarea prin metoda dispensată impune cântărirea fiecărei doze în parte. Este o

metodă precisă şi se aplică la toate substanţele din grupa Separanda şi Venena, formularea fiind D.t.d.N. (Dentur tales doses N.). Acest mod de dozare este mult mai riguros, dar operaţiunea necesită timp mai îndelungat.

Exemple de reţete de pulberi: Pulbere simplă nedozată:

Rp/. Natrii bicarbonici 200,0 D.S.int. la vacă în indigestie

Pulbere compusă nedozată: Rp/.

Iodophormium Tanophormium Sulphathiazoli pulv. aa 3,0 Zinci oxidati 5,0 Talc a.s. ad 30,0 M.f. pulv. D.S. ext. În dermatită exsudativă

Pulbere dozată metoda divizată): Rp/.

Saloli Bismuthi subnitrici aa 12,0 M.f. pulv. Div.p.aeq. N VI D.S.int. 3x1/zi la viţel în enterită

Pulbere dozată (metoda dispensată): Rp/.

Theophilini 0,25 Fol. Digitalis pulv. 0,10 Lactosae 0,65 M.f. pulv. D.t.d. N IX S.int. 2x1/zi la câine în nefrită cronică

Natura prescripţiei: • pulberi oficinale, preparate după indicaţiile farmacopeei; • pulberi magistrale, preparate după indicaţiile reţetei; • pulberi tipizate, preparate de industrie.

Gradul de fineţe: • pulberi coloidale (impalpabilis); • pulberi extrafine, care trec prin sita Nr. IX; • pulberi foarte fine (subtillissimus), care trec prin sita Nr. VIII; • pulberi fine (subtilis), care trec prin sita Nr. VII • pulberi mijlocii, care trec prin sita Nr. VI • pulberi groscioase (grossus), care trec prin sitele Nr. IV-V.

Origine: • pulberi de natură minerală • pulberi de natură vegetală • pulberi de natură animală • pulberi din produşi de sinteză.


124

4.2.2. Proprietăţile pulberilor

Pulberile pot fi considerate sisteme disperse în care faza dispersată este atât de concentrată încât particulele se ating reciproc, dar acest contact este destul de relativ.

Particulele componente pot fi deplasate relativ uşor, de aceea se vorbeşte de “curgerea pulberilor”. Pulberile sunt constituite din particule solide, fine, care îşi păstrează caracterele proprii. Particulele individuale pot diferi ca formă şi dimensiuni.

Prin particulă se înţelege: unitatea cea mai mică a unei pulberi, particulele care nu pot fi micşorate ulterior decât prin ruperea legăturilor cristaline sau moleculare sunt denumite particule primare.

Particulele pot fi: substanţe individuale sau substanţe amorfe. În pulberi se pot găsi agregate de particule care iau naştere din particule individuale

(prin procese ca: sinterizarea sau creşterea cristalelor). De asemenea, se mai pot găsi şi aglomerate constituite din mai multe particule asociate

la care forţele de legătură sunt de natură diferită (sarcini electrice, adeziune, frecare etc.). Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uşor desfăcute prin cernere, triturare

sau agitare. În general, un sistem pulverulent este constituit atât din particule primare cât şi din agregate şi aglomerate, cu dimensiunile particulelor diferite (a căror limită maximă este 100 µm). Forma şi dimensiunile unei particule sunt dependente de procesul prin care au fost obţinute şi de forţele intramoleculare de coeziune.

Proprietăţile specifice pulberilor sunt: • proprietăţile dimensionale, forma, dimensiunea şi mărimea suprafeţei specifice

influenţând calitatea produselor medicamentoase. Deoarece cel mai adesea forma particulelor este neregulată nu este posibilă precizarea mărimi absolute a particulelor, pentru aceasta folosindu-se aşa-numitul “diametru echivalent al particulei”;

• proprietăţile superficiale; la suprafaţa particulelor se găseşte un câmp de forţe ce atrag vaporii sau gazele determinând absorbţia acestora.

Absorbţia vaporilor de apă este importantă mai ales în cazul substanţelor higroscopice sau a celor care se descompun în prezenţa apei.

Pulberile fine (cu suprafaţă specifică mare) pot absorbi cantităţi apreciabile de apă, ceea ce poate influenţa nefavorabil stabilitatea şi conservabilitatea preparatelor.

În funcţie de tipul lor, aceste forţe pot fi: de natură fizică (Van der Waals) şi de natură chimică (chemosorbţia).

• proprietăţile reologice, curgerea pulberilor poate fi asemănată cu comportarea fluidelor, care prezintă capacitatea de deformare plastică. Curgerea este influenţată de: forma şi mărimea particulelor, de coeziunea dintre particule şi de gradul de umiditate.

• proprietăţile farmaceutice, cele mai importante sunt cele care pot influenţa dozarea corectă, conservabilitatea, stabilitatea şi eficacitatea, care la rândul lor pot influenţa promptitudinea efectului terapeutic.

4.3. PREPARAREA PULBERILOR

În prepararea pulberilor se folosesc o serie de operaţiuni generale de tehnică farmaceutică (uscare, mărunţire, pulverizare. cernere, clasarea, amestecare şi dozare), care au fost prezentate deja în capitolul anterior.

De aceea se va insista asupra aspectelor specifice. 1. Uscarea pulberilor Indiferent de natura lor, substanţele (cu unele excepţii) se pulverizează mai bine dacă

sunt uscate. Modul cel mai simplu de uscare este expunerea la aer liber (în cazul substanţelor care nu sunt influenţate de factorii externi). În acest scop, substanţele se întind în strat subţire, pe coli de hârtie sau plăci de sticlă, într-un spaţiu ferit de umiditate. Pentru a grăbi procesul de uscare, substanţa se amestecă din când în când, iar încăperea se ventilează.

Substanţele termostabile se pot usca la: etuvă, dulapurile şi camerele uscătoare, radiaţiile calorice. În cazul în care substanţele sunt termolabile se poate apela la exicatoarele simple sau cu vid.


125

Umiditatea materialelor poate fi legată prin: • forţele capilare, în microcapilarele materialului cu un diametru mai mic de 10-5 mm, se

formează discuri concave, deasupra cărora tensiunea de saturaţie fiind mai scăzută produce condensarea vaporilor. Îndepărtarea apei legate în acest fel este dificilă, deoarece temperatura necesară evaporării trebuie să fie suficient de mare (astfel ca să asigure ca tensiunea de saturaţie a capilarelor să depăşească tensiunea de vapori a aerului ambiant;

• absorbţie (prin forţe Van der Waals şi forţe electrostatice); • osmoză, mai ales în cazul substanţelor cu caracter coloidal având proprietăţi de

gelificare; • mecanică, formată din apa condensată în capilarele şi suprafaţa porilor.

Factorii care influenţează uscarea:

La uscarea unei substanţe solide şi compacte trebuie să se ţină seama de : - viteza de difuziune internă a apei în material; - viteza vaporizării la suprafaţă.

Relaţia lui Dalton exprimă legătura între viteza uscării, cantitatea de lichid vaporizat în unitatea de timp şi factorii care influenţează vaporizarea, după relaţia:

S (F-f) V = K ------------ P unde:

V -viteza de vaporizare (numărul de molecule gazoase volatilizate în unitatea de timp) exprimată în kg/h; K - constantă (dependentă de natura substanţei de uscat şi condiţiile de lucru) S - suprafaţa de vaporizare, exprimată în m2

F - tensiunea vaporilor saturaţi la temp. la care se află suprafaţa substanţei de uscat, exprimat în mm Hg f -tensiunea vaporilor existenţi în atmosfera de deasupra substanţei de uscat, în mmHg P - presiunea ambiantă totală.

Din relaţia de mai sus se pot preciza factorii cu care se poate interveni practic pentru mărirea vitezei de vaporizare: încălzirea (creşte valoarea lui F), prin curent de aer (reduce valoarea lui f), mărind diferenţa F-f, prin reducerea presiunii P cu ajutorul unui dispozitiv de reducere a presiunii.

Diferenţa F-f mai poate fi mărită şi prin utilizarea substanţelor deshidratante (silicagel, oxid de calciu, clorură de calciu, pentaoxid de fosfor etc.).

În realizarea practică a operaţiei de uscare este foarte importantă durata uscării exprimată cu ajutorul relaţiei:

G (u1-u2) T= ------------------ A x U x S

unde: G - cantitatea de substanţă ce rezultă din uscare, exprimată în kg u1-u2 - diferenţa dintre umiditatea iniţială şi finală a materialului raportată la un kg substanţă uscată, exprimată în kg A - coeficient U - viteza de uscare, în kg/m2 h S - suprafaţa totală a materialului, în m2

Viteza de uscare este factorul cel mai important în acest proces umiditatea descrescând continuu, pe măsură ce materialul se usucă.

Practic în prima jumătate a timpului de uscare, materialul cedează circa 90% din umiditatea lui, iar la jumătatea a doua, restul de 10%, punctul de trecere între cele două perioade fiind denumit punct critic, iar umiditatea materialului în acest moment umiditatea critică.

În practică nu se caută realizarea unei uscări complete (care teoretic nici nu este posibilă) ci se urmăreşte atingerea umidităţii de echilibru (a cărei valoare diferă după natura substanţei considerate), cu alegerea metodei de uscare pe lângă cunoaşterea acestui parametru se va avea în vedere grosimea stratului de substanţă, amestecarea materialului pe timpul uscării, starea higrometrică a aerului etc.


126

În industria de medicamente uscarea se realizează cu ajutorul uscătoarelor. În fig. 4.4. sunt redate diferite tipuri de uscătoare.

Fig. 4.4. Diferite tipuri de uscătoare industriale. (Sursa: P.I. Stoian, 1974)

Oricare ar fi procedeele de uscare, acestea au dezavantajul de a folosi căldura, care influenţează negativ calitatea pulberilor. În cazul în care uscarea se realizează la temperaturi inferioare lui 0°C, datorită congelării fazei lichide din pulberi, riscurile unei alterări sunt eliminate, substanţele active putându-se păstra în starea lor originară.

Această tehnică modernă de uscare poartă denumirea de criodesicare. Schema principiului criodesicării este redată în figura 4.5.

Fig. 4.5. Schema principiului criodesicării.

2. Mărunţirea şi pulverizarea Se realizează prin metode galenice sau, în industria medicamentelor, prin operaţiile de: • tăiere, cu ajutorul foarfecilor sau a dispozitivelor de tăiere. Produsele vegetale friabile

ca: frunzele, florile, ierburile se umezesc înainte de mărunţire, prin stropire cu apă, pentru a deveni mai flexibile şi pentru a nu se sfărâma după care se usucă imediat.

• raderea şi răzuirea cu ajutorul răzătoarelor, • sfărâmarea sau concasarea cu ajutorul concasoarelor, • dezintegrarea cu ajutorul dezintegratorului şi a morilor, • pulverizarea şi porfirizarea (prin lovire, triturare, prin intermediu, integrală şi cu

reziduu) cu ajutorul mojarelor sau morilor. Pentru a se putea caracteriza gradul de mărunţire se apelează la termenul de grad de

mărunţire.


127

Gradul de mărunţire (n) este dat de raportul:

D n = ------- d unde:

D = dimensiunea medie iniţială a produsului, anterior mărunţirii; d = dimensiunea medie finală, la sfârşitul operaţiunii de mărunţire.

3. Cernerea şi clasarea pulberilor Această operaţiune este necesară pentru a se obţine particule de mărime egală,

randamentul operaţiunii fiind influenţat de: construcţia sitei, condiţiile de lucru, proprietăţile materialului şi grosimea stratului de cernut, împărţirea produsului pulverizat în fracţiuni cu domenii înguste ale mărimii particulelor (cu limitele inferioare şi superioare cunoscute) determinând clasarea sau sortarea pulberilor.

4. Amestecarea pulberilor Amestecarea are ca scop omogenizarea cât mai uniformă a tuturor componentelor dintr-

un amestec compus, în executarea acestei operaţiuni ţinându-se cont de proporţia componentelor şi de proprietăţile lor fizico-chimice.

În farmacie amestecarea se face de obicei în mojar sau în cutii rotunde sau cilindrice care conţin bile şi se porneşte de la componentele cu grad de mărunţire fin şi cu mărimea particulelor cât mai unitară, respectându-se următoarele reguli practice:

• pulberile să aibă acelaşi grad de fineţe, • adăugarea componentelor se face în ordinea descrescândă a greutăţii lor, • la cantitatea cea mai mică de substanţă se adaugă o cantitate egală din cea

următoare şi apoi, treptat, se adaugă şi restul, continuându-se amestecarea până la o dispersie cât mai omogenă,

• în cazul unor densităţi diferite, substanţele se adaugă în ordinea descrescândă a densităţii,

• timpul de amestecare este în funcţie de cantitatea de substanţe şi posibilităţile de uniformizare (pentru cantităţi de pulberi de peste 10 g, acestea trebuind să fie cernute),

• uniformitatea amestecului este bună când la apăsarea puberii cu pistilul, suprafaţa rămâne netedă şi uniformă,

• amestecarea se execută într-un mojar cu o capacitate de 4-5 ori mai mare decât volumul pulberii,

• o uniformizare optimă a unui amestec de pulberi cu grad mare de fineţe necesită circa 15 minute.

În cazul unor substanţe puternic active care se pot administra sub formă de pulberi de va recurge la diluarea cu ajutorul unor pulberi inerte în proporţie de 1:10; 1:100 sau 1:1000, mai rar obţinându-se aşa numitele pulberi titrate, care permit să se realizeze o dispersare mai uşoară a medicamentelor în doze foarte mici.

Cel mai adesea la astfel de diluări este folosită lactoza, zaharoza, amidonul, glucoza sau pulberea de lemn dulce etc.

5. Dozarea pulberilor Sunt situaţii când pulberile se administrează în mai multe doze. Divizarea pulberilor se face, aşa cum s-a văzut, conform indicaţiilor medicului veterinar

de pe ordonanţa medicală (la “Subscriptio”). Pulberile care conţin substanţe puternic active sau toxice se vor doza şi diviza pentru

administrare prin cântărire riguroasă. Pentru evitarea erorilor rezultate din pierderile de pulberi prin aderenţă s-a propus

siliconarea platanelor şi a recipientelor. Metodele de divizare a pulberilor de la Anodina sunt:


128

• divizarea prin apreciere vizuală, prin compararea dozelor sub formă de conuri cu ajutorul cartelelor de divizat pulberi, care sunt confecţionate din celuloid, colorate şi elastice, având imprimate cercuri concentrice, gradaţii etc. (fig. 4.6.).

Fig. 4.6. Cartele speciale de divizat pulberi.

Formarea conurilor de pulbere care prezintă doze unitare este influenţată de: - forma particulelor şi sistemul capilar dintre particule (în general, particulele sub formă

de ace şi lamelare nu permit o curgere uniformă a masei pulberii), acesta prezentând dimensiuni dependente de gradul de tasare, având ca rezultat obţinerea unor doze care nu au o formă strict conică;

- modul de executare a divizării. Datorită acestor factori variabili, aprecierea egalităţii dozelor de pulbere este dificilă şi

analizele efectuate la persoane cu puţină experienţă în această operaţie pun în evidenţă erori sem-nificative.

Pentru a micşora erorile, se impune cântărirea cantităţii de pulbere prealabil divizării pentru 5 maxim 10 doze.

• divizarea după volum se efectuează cu ajutorul unor dispozitive reglate în prealabil la un volum egal cu doza unitară (fig. 4.7.).

Fig. 4.7. Dispozitiv de dozare a pulberilor după volum.

Un dispozitiv simplu de diviziune după volum este linguriţa de divizat la care volumul de pulbere este reglabil, excesul fiind eliminat prin intermediul unei pârghii acţionată de un arc.

Utilizarea acestei linguriţe este necesară în cazul divizării unei cantităţi mari de pulbere în numeroase doze unitare.În industria farmaceutică unde se dozează mari cantităţi de pulberi se utilizează dispozitive de dozat de capacitate mare (fig. 4.8.).

Fig. 4.8. Dozator industrial de pulberi industrial.


129

Multe dintre aceste dispozitive pe lângă dozare mai efectuează simultan şi ambalarea dozelor între două folii de material plastic (care se derulează de pe cei doi cilindri) care, prin intermediul a două valţuri de închidere, sudează foliile şi închide pachetul, un cuţit detaşând în final pachetele unul de celălalt.

Aceste metode de divizare sunt supuse erorilor legate de precizie, datorită faptului că indică greutate - volum, aderenţă, încărcare electrică a particulelor, compresibilitate etc. poate fi variabil la aceeaşi substanţă.

6. Eliberarea pulberilor Eliberarea pulberilor se face în ambalaje de hârtie, folii etc. a căror confecţionare este

foarte simplă, denumirea, calea de administrare (intern, extern) şi modul de administrare se va trece obligatoriu pe ambalaj (fig. 4.9.).

Fig. 4.9. Eliberarea pulberilor individual şi instalaţie industrială de eliberat flacoane cu antibiotic.

Pulberile se pot elibera şi în capsule (amilacee, operculate). În industria farmaceutică operaţiunile de uscare, mărunţire, pulverizare, cernere şi ambalare sunt executate cu ajutorul unor instalaţii speciale, de mare capacitate (fig. 4.10.).

Fig. 4.10. Aspect dintr-o secţie de prelucrare şi eliberare a pulberilor medicamentoase.

4.3.1. Pulberile pt. uz extern (Pudrele)

Acestea sunt preparate de uz extern având în conţinut una sau mai multe substanţe medicamentoase asociate cu diferite substanţe ajutătoare, care se aplică pe piele şi mucoase. Pulberea cu grad avansat de fineţe şi rolul de: a absorbi secreţiile; a răcori; a usca (sicativ); a exercita o acţiune locală: antiseptică, antiinflamatorie, antimicotică etc.

4.3.1.1. Substanţele auxiliare

Substanţele auxiliare care se folosesc la prepararea pudrelor trebuie să îndeplinească o serie de condiţii, cele mai importante fiind:

• o bună toleranţă; • un grad avansat de fineţe (particule sub 100µm); • compatibilitate cu medicamentele asociate;


130

• indiferenţă fizico-chimică şi stabilitate. Substanţele active cele mai frecvente sunt: antisepticele, acidul salicilic, sulfamidele,

antibioticele, antimicoticele şi vitaminele, ca baze de pudre cel mai frecvent folosite cunoscându-se:

• Amidonul natural (amylum) obţinut cel mai adesea din cariopsele plantei Triticum aestivum sau din cariopsele plantei Zea mays (Amylum maydis – amidonul de porumb) sau amylum solani (amidonul de cartofi), obţinut din tuberculii de Solanum tuberosum şi amidonul de orez (Amylum orhyzae).

Amidonul este inert fiziologic, incolor, absoarbe apa şi lichidele hidrofile, are o bună capacitate de curgere şi alunecare. Se utilizează în pudre în asociere cu componente organice. Datorită dezavantajelor (umectarea rapidă, dificultatea de sterilizare, atacul rapid al microorganismelor) s-a trecut la utilizarea derivaţiilor de amidon care sunt sterilizabili şi resorbabili:

- ANM (Amylum non mucilaginosum) - produs rezultat din reacţia dintre amidon şi tetrametilacetilen diuree, când se obţine o pulbere albă. Pulberea este rezistentă la acţiunea vaporilor de apă în timpul sterilizării prin autoclavare şi prezintă un grad de degradare fermentativă mult diminuat;

- Amidonurile sterilizabile sunt cele mai moderne amidonuri. Modificate prin diferite esterificări au stabilitate superioară la încălzire chiar şi în prezenţa apei;

- Caolinul (H2Al

2Si

2O

8 .H

2O) pulbere albă care se poate aduce la granulaţie extrem de

fină. Prezintă bună capacitate de absorbţie şi mare putere de aderare şi acoperire. Folosirea lui reclamă sterilizarea;

- Talcul (talcum) are bună capacitate de aderare şi de absorbţie a secreţiilor grase, dar are dezavantajul că nu poate lega apa. Este uşor de impurificat, de aceea este necesară sterilizarea. Se utilizează în pudre care se aplică pe pielea intactă.

Este contraindicată utilizarea talcului pe plăgi deschise, deoarece particulele cristaline de talc produc iritare de durată a ţesuturilor, cu apariţia aşa numitelor granuloame de talc;

- Oxidul de zinc (ZnO) este o pulbere amorfă care absoarbe atât apa cât şi uleiurile, are capacitate de curgere mo-derată, nefiind adeziv. Este un dezinfectant şi un astringent slab, împrumutând apei pH alcalin;

- Bioxidul de titan (TiO2) are mare capacitate de acoperire, este foarte alb, având bună

capacitate de curgere şi de aderare. Este indiferent din punct de vedere clinic şi conferă dispersiilor apoase pH neutru.

- Aerosilul are bună capacitate de curgere, împrăştiere, absorbţie bună a apei şi uleiurilor, chiar şi în cantităţi mari.

- Stearatul de aluminiu {[CH3 (CH

2)16 - COO]

3Al}

alături de stearatul de zinc şi stearatul

de magneziu este folosit pt. a spori capacitatea de aderare a pudrelor. Alegerea şi asocierea unor componente auxiliare pentru a obţine baze de pulberi cât mai corespunzătoare depinde de scopul terapeutic urmărit şi de locul aplicării. Pudrele puternic absorbante nu se aplică pe suprafeţe care secretă cantităţi mari de fluide deoarece se pot forma cruste tari.

Uneori unele medicamente pot fi aplicate pe piele ca atare fără alte adaosuri. Cea mai modernă administrare a pulberilor este sub formă de aerosoli (se va studia la “Aerosoli”).

4.4. CONTROLUL PULBERILOR

Controlul calităţii pulberilor include: • controlul organoleptic, unde se verifică gustul, mirosul şi aspectul. Gustul se verifică punând pe limbă o mică cantitate de pulbere. În cazul substanţelor toxice sau cu un gust puternic amar sau acru se va prepara o

soluţie de 0,10g în100 ml apă în care se va îmbiba o fâşie de hârtie de filtru, aceasta atingându-se cu limba.

Mirosul se controlează mirosind de la 2-4 cm o pulbere cu suprafaţa de 20

cm2(aproximativ 2 g).


131

• controlul omogenităţii care se face prin examinare cu lupa (x 4,5). • controlul mărimii particulelor care se poate efectua prin diferite metode: - metoda microscopică, cu micrometre oculare etalonate adaptate la microscop; - metoda cernerii; - metoda sedimentarii; - metoda difracţiei razelor X; - metoda condometriei, cu ajutorul contorului Coulter. • controlul suprafeţei specifice care se face prin metodele: - fricţiunea gazelor sau a fluidelor de suprafeţe, prin străbaterea unei probe compactate

poros, sau procedeul de permeabilitate; - absorbţia luminii prin iradierea unei suspensii sau procedeul fotometric, preparată din

pulberea cercetată într-un fluid transparent; - adsorbţia de ioni sau molecule de către suprafeţe. • controlul variaţiei de greutate, acest control în farmacopee se face individual pentru

pulberile nedivizate şi divizate. pentru pulberile nedivizate se admit următoarele variaţii:

Limita (g) Eroare admisă (%) 5 ±3 10 ±2,5 50 ±2

100 ±1 peste 100 ±0,5 pentru pulberile divizate:

Limita (g) Eroarea admisă (%) 0,2 ±15 0,5 ±12 1,0 ±10

peste 1,0 ±8 pentru pulberile din officina:

Cantitatea (g) Eroarea admisă(%) până la 0,20 ±15 0,21 - 0,50 ±12 0,51- 1,0 ±10 1,01 - 5,0 ±7,5 5,01 - 10,0 ±4 10,01 - 50,0 ±2 50,01 - 100,0 ±1 peste 100 ±0,5

• controlul chimic al pulberilor include:

- reacţii de identificare a componentelor; - determinări cantitative a principiilor activi. În cazul pulberilor nedivizate substanţa activă se determină pe cantitatea de pulbere

menţionată în monografia din farmacopee, fiind admise următoarele variaţii de la cantitatea de substanţă activă prescrisă:

Substanţa activă (g) Eroarea admisă (%) până la 0,10 ±10 de la 0,11 - 1,0 ±6 de la 1,01 - 5,0 ±5 de la 5,01 - 10,0 ±4 peste 10,0 ±3 În cazul pulberilor divizate se utilizează un amestec de cel puţin 5 doze, din care se ia în

lucru cantitatea prevăzută şi se raportează la greutatea prescrisă, admiţându-se variaţiile:

Substanţa activă/doză Eroarea admisă (%) până la 0,10 ±10 peste 0,’0 ±5


132

4.5. CONSERVAREA PULBERILOR

Pulberile simple şi compuse sunt supuse aceloraşi alterări ca materiile prime. În farmacie, pulberile se prepară la nevoie, conservându-se în flacoane bine închise,

ferit de lumină şi umiditate. F.R. indică pentru unele pulberi sicative (oxidul de calciu), silicagelul. Pulberile pot fixa, de asemenea, dioxid de carbon sau alte gaze prezente întâmplător în atmosfera locului de păstrare, apărând modificări ale proprietăţilor fizico-chimice.

Oxigenul atmosferic asociat cu prezenţa luminii (reacţii fotochimice) şi a temperaturilor ridicate poate provoca degradări importante ale substanţelor active prin reacţii de oxido-reducere.

Pulberile compuse pot pierde în timp din calităţile lor de omogenitate. Substanţele cu greutate specifică mai mare se vor stratifica în partea inferioară a ambalajului, aceasta reclamând o nouă operaţiune de cernere.

4.5.1.Higroscopicitatea pulberilor

Pulberile sunt influenţate de umiditatea atmosferică. Conţinutul de vapori de apă din atmosferă poate fi exprimat dependent de umiditatea relativă sau absolută.

Pulberile higroscopice sunt cele care absorb umiditatea din aer. Substanţele solide au structură internă datorită existenţei de pori, canale sau fisuri.

Apa din atmosferă poate influenţa substanţele din punct de vedere fizic sau chimic. Dintre substanţele care absorb umezeala din aer cele mai importante sunt: - bromurile, - clorurile, - iodura de sodiu, - nitritul de sodiu, - pepsina, - piperazina, - fenobarbitalul, - sulfatul de sodiu şi de magneziu, - fosfatul de sodiu, etc.

Higroscopicitatea depinde de umiditatea relativă a aerului care este raportul dintre greutatea vaporilor de apă conţinuţi într-un anumit volum de aer şi greutatea maximă posibilă la aceaşi temperatură. Substanţele anorganice au capacitatea de a adsorbi apa reversibil.

De exemplu: silicaţii (de aluminiu, magneziu) pot absorbi apa în straturile reţelelor prin mărirea intervalurilor dintre acestea şi cedează apa la aer uscat.

Majoritatea substanţelor macromoleculare leagă apa la suprafaţa externă şi internă şi, parţial, în spaţiile micelare.

Prin absorbţia apei, pulberile devin umede, scade capacitatea de curgere şi stabilitatea. Unele substanţe higroscopice au capacitatea de a absorbi cantităţi mari de vapori,

transformându-se în produse lichide. Acestea sunt denumite pulberi delicvescente1. Un fenomen opus delicvescenţei este eflorescenţa pulberilor când se produce

pierderea parţială sau totală a apei de cristalizare. În acest caz, tensiunea de vapori pe suprafaţa cristalelor este mai mare decât cea a

mediului ambiant. Din această categorie enumerăm: - sulfatul de aluminiu, - sulfatul de sodiu, - boraxul, - carbonatul de sodiu, - sulfatul de zinc.

1 Pentru a evita acest neajuns, după desigilarea ambalajelor se vor dilua la concentraţii cunoscute (20%, 30%, 50%, 75%). Ambalarea acestor substanţe se face în hârtie cerată, parafinată sau în staniol, păstrarea făcându-se în borcane bine închise.


133

Dintre substanţele puternic active menţionăm: - codeina (2,59 % apă) şi - clorhidratul de morfină (14,59 % apă). Aceste substanţe se vor menţine în condiţii corespunzător pentru a se împiedica

eflorescenţa Amestecurile eutectice sunt asocieri ale unor substanţe care au punct de topire mai

scăzut decât a fiecărui component în parte. Atunci când punctele de topire ale acestor amestecuri sunt mai scăzute decât

temperatura camerei, pulberile respective se umezesc sau lichefiază. O metodă de a evita acest neajuns este prepararea pulberilor care dau amestecuri

eutectice prin adăugarea de pulberi absorbante: - amidon, - lactoza, - fosfat de calciu, - bicarbonat şi oxid de magneziu, - talc, - acid silicic, etc., sau prin separarea componentelor şi administrarea unei doze din

fiecare. Dintre substanţele care tind să acţioneze în acest fel la condiţionarea pulberilor în farmacie enumerăm:

- acetanilida, - acidul acetilsalicilic, - amidopirina, - camforul, - cloralhidratul, - salolul, - mentolul, - fenacetina, - fenolul, - timolul etc.

Încorporarea lichidelor cu pulberea se face uneori în cazul pulberilor compuse, în cantităţi limitate.

Lichidul se triturează cu o cantitate egală de pulbere, apoi se adaugă restul de pulbere în mai multe porţiuni şi se continuă triturarea. În cazul în care este necesar, se poate utiliza şi o pulbere inertă absorbantă, pentru a mări capacitatea de încorporare.

Tincturile şi extractele fluide pot fi supuse unui tratament prealabil. Pentru a se reduce volumul de lichid se evaporă pe baia de apă până la o consistenţă

siropoasă sau se continuă evaporarea şi triturarea cu lactoză.


134

Bibliografie

• Balaci, P., Stătescu, C. (1976) – Farmacologie şi receptură veterinară, Lito. Inst. Agr. N. Bălcescu, Bucureşti. • Bonefoi M., Burgat V., Petit C. (1991) - Pharmacie galenique, Ec. Nat. Vet. Toulouse. • De Boer,A.G., Junginger, H.E. (1987) - The Use of Microporous Polymeric Powders for Controlled Release Drug Delivery Systems in Controlled drug Delivery, Ed. by B.W. Müller Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft GmbH Stuttgart, 226-237. • E.N.V. Toulouse (1990) - Chimie pharmaceutique. • Cristina R.T. – (2006) Introducere în farmacologia şi terapia veterinară. Ed. Solness Timişoara. • Fica, Cornelia (1970) - Tehnică farmaceutică pentru asistenţii de farmacie, Ed. Medicală. Bucureşti. • Grecu I., Monciu D. (1975) - Polimorfismul şi activitatea medicamentelor, Ed. Medicală, Bucureşti. • Grecu, I., Enescu, L. (1967) - Ghidul farmacistului practician, Ed. Medicală, Buc. • Ionescu, Stoian, P., Ciocănelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnică farmaceutică, ed. a II-a rev., Ed. Did. şi Pedag., Bucureşti. • Leucuţa S.E. (1975) - Introducere în bio-farmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. • Licperta, E., Bogdan, Elena (1963) – Farmacologie veterinară, Ed. Agro-Silvică, Bucureşti. • Negoiţă, S., Mărăşoiu, Gh. (1962) – Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • Pârvu D. (1996) - Introducere în chimia suprafeţelor şi coloizilor, Ed. Eurobit, Timişoara. • Pârvu, Dorel (1995) - Chimie fizică, Lito, U.S.A.M.V.B., Timişoara. • Stănescu, V. (1983) - Tehnică farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutică, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1965) - Farmacopeea Română Ed. VIII, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1976) - Farmacopeea Română Ed. IX, Ed. Medicală, Bucureşti. • *** (1992) - A.V.M.A. Drug Compounding Task Force. Guidelines for pharmaceutical compounding. • J.A.V.M.A., vol. 200, p.172-173. • *** (1993) - Farmacopeea Română Ed. X, Ed. Medicală, Bucureşti.

Documents

CAP. 4 CURS FARMACIE