Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi N eler biliniyor? Neler geliyor?

Kronik Böbrek Hastalığında ESA Tedavisi

Neler biliniyor? Neler geliyor?

Dr. Şehsuvar Ertürk

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Mayıs 2007, Antalya

Hedef

• Kronik böbrek hastalığı anemisi tedavisinde halen kullanılan ve gelecekte kullanıma girmesi olanaklı olan eritropoez uyarıcı ilaçların (ESA)

biyoloji, fizyoloji ve farmakolojisini bilmek

Plan

• Eritropoez/Eritropoetin fizyolojisi

• İlaçlar (bilinenler/gelenler)

• Klinik yaklaşımlar (mevcut/gelecek)

EPO-tarihçe

• Carnot-Deflandre1906 Hemopoietine• Miyake 1977 Pürifikasyon• Lin/Jacobs 1985 Gen klonlanması

rHuEPO• Winearls/Escbach 1986-87 Klinik

uygulama

EPO-biyolojik yapı

• 30,400 dalton

• Glikoprotein

• 3 oligosakkarid zinciri

Darbepoetin-alfa

• Epo’dan 5 a.a değişimiAla30Asn, His32Thr, Pro87Val, Trp88Asn, Pro90Thr

• İki ek oligosakkarid30 ve 88 asparagine rezidü pozisyonuna

• Sialik asit ve karbonhidrat içeriğinin artışıDaha uzun yarı ömür, daha fazla aktivite

EPO/Darbepoetin moleküler karşılaştırma

3 N- oligosakkarid 5 N-oligosakkarid≤ 14 sialik asit ≤ 22 sialik asit30,400 dalton 37,100 dalton%40 karbonhidrat %52 karbonhidrat

ESA-yeni yaklaşımlar-temel

ESA-yeni yaklaşımlar

• EPO analog/mimetikleri

CERA

SEP

EFP

Hematide

EPO gen tedavisi

• Diğer yaklaşımlar

HCP inhibitörleri

HIF stabilizerleri

CERA(Continuous Erythropoietin Receptor Activator) (EPO+PEG)

ESA-yarılanma ömürleri

Ortalama yarı ömür-saat

CERA-Faz III çalışmalarASN Congress 2006

Araştırmacı Hasta grubu

Karşılaştırma Uygulama Yolu,

Sıklık

Bulgular

Fishbane SDBY EPO

1-3/hft’dan dönüşüm

IV

2 veya 4 haftada bir

Ayda bir uygulama etkin

Levin SDBY EPO

1-3/hft’dan dönüşüm

IV

2 veya 4 haftada bir

Yaş, cins, DM’dan bağımsız

olarak etkin

Locatelli SDBY EPO

1-3/hft

SC

2 veya 4 haftada bir

52 hafta izlemde Hb stabil

Ayda bir uygun

MacDougall Pre-HD KBH

Darbepoetin haftada bir

SC

2, sonra 4 haftada bir

CERA ile Hb’de daha fazla artış (p<0.0001)

Darbepoetin ile Hb>13 riski daha fazla (%33.5 vs %12.4)

Besarab SDBY Dardepoetin

2 haftada bir

SC

4 haftada bir

Sürüyor

Sentetik Eritropoez Protein-SEP Kochendoerfer GG, et al. Science 299: 884 – 887, 2003.

166 a.a, protein-polimer yapı51 kDa9.5 saat yarılanma ömrü

SEP-eritropoetik etki

Eritropoetin füzyon protein

• 17 a.a peptidle bağlı iki EPO molekülü

• 76 kDa

• EPO’dan daha etkin

• Yarı ömrü Darbepoetinden uzun

• Farelerde tek SC uygulama sonrası 7. günde eritrosit oluşumu artışı

Hematide

• PEG’lenmiş, dimerik modifiye peptid

• Doğal EPO’dan a.a. dizilimi farklı, işlevsel ve biyolojik özellikleri aynı

• Yarı ömrü ve eritropoetik aktivite süresi uzun

• EPO antikorları ile çapraz reaksiyon vermez

Hematide-klinik çalışmalar

Çalışma tipi Araştırmacı

Grup Uygulama Bulgu

Faz IStead

Sağlıklı gönüllü

IV, tek doz

0.1 mg/kg

10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1.36 g/dL)

Faz IDuliege

KBH IV, tek doz

0.05 mg/kg

10. günde başlayan ve bir ay süren Hb artışı (1.36 g/dL)

Faz IIMacDougall

Pre-HD KBH SC

4 haftada bir,

toplam 6 doz

(0.025-0.075 mg/kg)

Doz bağımlı Hb artışı

(4 haftada %80, 8 haftada %97 hastada Hb>11 g/dL)

Yan etki yok

EPO gen tedavisi

• DNA injeksiyonu

• Adenovirus transfeksiyonu

• Yapay insan kromozomları

• Otolog/allojenik hücre transfüzyonu

Hayvan deneylerinde, endojen EPO gibi oksijen bağımlı feed-back ayarlama yapabildiği gösterilmiş

HCP inhibitörleri

• Hematopoetik hücre fosfatazları (HCP) eritrosit öncülerde bulunur

• JAK-2 enzimini defosforile ederek JAK-STAT sinyalini baskılar.

HCP inhibitörleri eritroid hücre proliferasyonunu doz bağımlı olarak artırır.

Hypoxia Inducible Factor (HIF)

HIF-α Stabilizerleri(Prolil hidroksilaz inhibitörleri)

• HIF: Heterodimerik transkripsiyon faktörüdür.• HIF-β yapısal olarak mevcutken, HIF-α oksijen

bağımlı ayarlanır.• HIF-α normal oksijen konsantrasyonlarında

prolil hidroksilaz tarafından prolil rezidülerinin

hidroksilasyonu yolu ile baskılanır, hipokside aktive olur.• Prolil hidroksilaz inhibitörleri, hipoksiyi taklit ederek,

HIF-α konsantrasyonunu artırır ve EPO gen sunusunun artışına yol açar.

HIF-PH inhibitörleri

• FG-2216• FG-4592

Faz I ve Faz II çalışmalar(Sağlıklı gönüllülerde ve KBH’li hastalarda)

Oral uygulamaEPO düzeyini ve demir kullanımını artırarak anemiyi düzeltirler

Science 305: 239 – 242, 2004. Derivatives of Erythropoietin That Are Tissue Protective But NotErythropoietic. Marcel Leist, et al.

Carbamylated EPO (CEPO)

EPO

CEPO

Eritropoetik değil

Nöroprotektif

Karbamilasyon (Lizin Homositrüllin)

ESA-progresyona etki

Rossert J, et al. Kidney Int 68(Suppl 99):S76-S81, 2005

Klinik uygulamada bilinenler ve gelecek

• Anemik ve anemik olmayan hastaların maliyet farkı 25,000 YTL/hasta/yıl

• Ülkemizde ESA kullanımıHD %60.4SAPD %52.7

• Ülkemizde SDBY hastalarında ESA’lara yapılan harcama>150 Milyon YTL/yıl

ESA-klinik çalışmalar

• KKYSTAMINA-HFP (Study of Anemia in Heart failure)

• KBHCREATE (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epo beta)

CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency)

ACORD (Anemia Correction in Diabetes)

TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy)

Türkiye Cumhuriyeti Maliye Bakanlığı Bütçe Uygulama Talimatı-2007

• Hedef Hb değeri 11-12 g/dL arasıdır. • Hb seviyesi 12 g/dL’yi aşınca tedavi kesilecektir. • Hb 11-12 g/dL arasına gelince idame dozdan

tekrar başlanabilecektir. • Eritropoetin Alfa-Beta

tedaviye başlama dozu 50-150 idame dozu 25-75 IU/kg/haftadır.

• Darbepoetintedaviye başlama dozu 0.25-0.75 idame dozu 0.13-0.35 mcg/kg/haftadır.

FDA-Mart 2007

Recommendations and ConsiderationsPhysicians and other healthcare professionals should consider the following when using ESAs:

Use the lowest dose possible to gradually increase the hemoglobin concentration to avoid the need for transfusion. Measure hemoglobin twice a week for 2 to 6 weeks after any dosage adjustment to ensure that hemoglobin has stabilized in response to the dose change.

Withhold the dose of the ESA if the hemoglobin increase exceeds 12 g/dL or rises by 1g/dL in any 2 week period.

Sonuç

Yeni ESA’lar• Daha güçlü etki? • Daha az yan etki?• Daha az immünojenik?• Daha kolay uygulama ve izlem?

Tedavi seçeneklerinin artması ile bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının kolaylaşması

Yarışma sonucu, uygulamanın daha ekonomik hale gelmesi

Teşekkür ederim