Polikistik Böbrek Hastalığında Yeni Yaklaşımlar · polikistik böbrek hastalarında ilerlemeyi yavaşlatmak Reçete yazma kriterleri: •Toplam böbrek hacmi>750cc •Yıllık

Prof. Dr. Tevfik Ecderİstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim DalıNefroloji Bilim Dalı

Polikistik Böbrek

Hastalığında Yeni Yaklaşımlar

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığıSistemik Bir Hastalıktır

The cystic degeneration of the kidneys, once it reaches the point where it can be recognized or suspected during life, is an illness without cure.

Rayer, 1841

Antignac et al: J Am Soc Nephrol 26: 2081-2095, 2015

Otozomal DominantPolikistik Böbrek Hastalığının Doğal Seyri

Chapman AB JJ et al.: Kidney Int 64: 1035-1045, 2003

P<0.0001

P<0.0001P<0.0001

CRISP(The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease)

Grantham JJ et al.: N Engl J Med 354: 2122-2130, 2006


Chapman AB et al.: Clin J Am Soc Nephrol 7: 479-486, 2012


Chapman AB et al.: Clin J Am Soc Nephrol 7: 479-486, 2012


P<0.01

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaHipertansiyon ve Hedef Organ Hasarı

1.Gabow et al: Kidney Int 1992; 2. Chapman et al: J Am Soc Nephrol 1997; 3. Kocaman et al: Am J Kidney Dis 2004; 4. Kocyigit et al : Am J Nephrol 2012

P<0.001

*P < 0.01 vs. Normotensive ADPKD Patients and Healthy Subjects** P < 0.001 vs. Healthy Subjects

1 2

3 4

Ecder, Schrier: Nat Rev Nephrol 5: 221-228, 2009

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaHipertansiyonun Patogenezi

Schrier et al: N Engl J Med 371: 2255-2266, 2014

558 HastaYaş: 15 – 49; eGFR >60 ml/dak/1.73 m2; KB >130/80 mm Hg

Lizinopril + Plasebo Lizinopril + Telmisartan

Standart Kontrol120-130/70-80

mm Hg

Düşük Kontrol95-110/65-75

mm Hg

Standart Kontrol120-130/70-80

mm Hg

Düşük Kontrol95-110/65-75

mm Hg

Birincil Sonlanım NoktasıMR ile Toplam Böbrek Hacmindeki Yıllık Değişiklik

Schrier et al: N Engl J Med 371: 2255-2266, 2014

Cadnapaphornchai MA et al.: Clin J Am Soc Nephrol 9: 889-896, 2014

Pravastatin Placebo

Ecder: Current Hypertension Reviews, 9: 2-11, 2013

Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığında Tedavi Yaklaşımı

Torres VE, Harris PC: Kidney Int 76: 149-168, 2009

Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Yeni Ufuklar

• Açık etiketli, randomize, kontrollü çalışma

• 18 – 40 yaş arasında 100 hasta

• Sirolimus (hedef doz: 2 mg/gün) veya standart tedavi

• Kreatinin klirensi: >70 ml/dak.

• Birincil sonlanım noktası: Toplam böbrek hacmi

• İkincil sonlanım noktası: GFR (CKD-EPI formülü ile) ve idrarla albumin atılımı

• Takip süresi: 18 ay

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

“Suisse ADPKD” Çalışması

“Suisse ADPKD” Çalışması

Serra AL et al.: N Engl J Med 363: 820-829, 2010

P=0.26

P=0.07

P=0.05

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

• Çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma

• 433 hasta

• Everolimus veya plasebotedavisi

• Birincil sonlanım noktası: Toplam böbrek hacminde değişiklik

• Takip süresi: 2 yıl

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaEverolimus Tedavisi

Walz G et al.: N Engl J Med 363: 830-840, 2010

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaEverolimus Tedavisi



Caroli A et al.: Lancet 382: 1485-1495, 2013

ALADIN(The effect of A Long-Acting somatostatin on DIsease progression in Nephropathy due to

autosomal dominant polycystic disease trial)












TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

• Randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli, faz 3 çalışma

• 129 merkezden 1445 hasta

• Yaş: 18 – 50

• Toplam böbrek hacmi: ≥ 750 ml

• Kreatinin klirensi: ≥ 60 ml/dak

• Tolvaptan ve placebo gruplarına 2:1 randomizasyon

• Çalışma süresi: 3 yıl


• Birincil Sonlanım Noktası

Toplam böbrek hacminde yıllık

değişim oranı

• İkincil Sonlanım Noktaları

Klinik ilerleme (böbrek işlevinde

kötüleşme, böbrek ağrısı,

hipertansiyon ve albüminüri) ve

böbrek işlevinde azalmanın

bileşimi

Demografik ve Klinik Özellikler

Torres VE et al.: N Engl J Med 367: 2407-2418, 2012




Demografik ve Klinik Özellikler

P<0.001

Toplam böbrek hacminde artış: Tolvaptan grubunda yılda %2.8Plasebo grubunda yılda %5.5



Tolvaptan toplam böbrek hacmindeki artışı yılda %49 azalttı.

Birincil Sonlanım Noktası

P<0.001



eGFR Kaybı: Tolvaptan ile yılda 2.72 ml/dak/1.73 m2

Plasebo ile yılda 3.70 ml/dak/1.73 m2

Tolvaptan yıllık eGFR kaybı hızını %26 yavaşlattı.

İkincil Sonlanım Noktası









Tolvaptan Plasebo

Tedaviyi bırakma oranı (%) 23.0 13.8

İstenmeyen etkiye bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı (%)

1.4 5.0

Tolvaptan grubundaki hastaların %8.3’ü poliüri nedeniyle, %1.2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki

bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.

Tolvaptan Tedavisine Ne Zaman Başlanmalı?

Horie S: Kidney Int 88: 14-16, 2015

Torres VE et al.: Clin J Am Soc Nephrol 11: 803-811, 2016


Torres VE et al.: Clin J Am Soc Nephrol 11: 803-811, 2016


Grantham JJ et al: Nat Rev Nephrol 7: 556-566,2011

Tolvaptan Tedavisini Kimlere Vermeli?

Grantham JJ et al.: N Engl J Med 359: 1477-1485, 2008

Schrier RW et al.: J Am Soc Nephrol 25: 2399-2418, 2014

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek HastalığındaPrognozu Belirleyen Göstergeler

Gansevoort RT et al.: Nephrol Dial Transplant 31: 337-348, 2016

Irazabal MV et al.: J Am Soc Nephrol 26: 160-172, 2015

Irazabal MV et al.: J Am Soc Nephrol 26: 160-172, 2015

Cornec-Le Gall et al: J Am Soc Nephrol 27: 942-951, 2016

• Erkek cinsiyet: 1 puan• 35 yaşından önce hipertansiyon saptanması: 2 puan• 35 yaşından önce ilk ürolojik olay (makroskopik hematüri, böğür

ağrısı veya kist infeksiyonu): 2 puan• PKD2 mutasyonu: 0 puan• “Non-truncating” PKD1 mutasyonu: 2 puan• “Truncating” PKD1 mutasyonu: 4 puan

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığında“PRO-PKD Scoru”

Cornec-Le Gall et al: J Am Soc Nephrol 27: 942-951, 2016

• Skorun <3 olması 60 yaşından önce SDBH’na ilerleme ihtimalini dışlar (Negatif prediktif değer: %81.4).

• Skorun >6 olması 60 yaşından önce SDBH’na ilerleme ihtimalini öngördürür (Pozitif prediktif değer: %90.9).

• Ara skorlarda (4-6 puan), prognoz tahmin edilemez.


Polikistik Böbrek Hastalığında Progresyonu Belirlemek için “Mayo Sınıflaması”


1C, 1D ve 1E sınıfındaki hastalarda hızlı ilerleme olacaktır ve tedaviden yarar beklenir.


Polikistik Böbrek Hastalığında Tolvaptan Tedavisine Başlama İndikasyonları

Kontrindikasyonlar• İlaca karşı aşırı duyarlık• Tedaviye başlamadan önce karaciğer enzimlerinde yükseklik ve/veya karaciğer

yetersizliğinin bulguları ve semptomları• Hipovolemi• Hipernatremi• Susama hissi bozuk olan hastalar• Gebelik• Emzirme

Özel uyarılar ve önlemler• İdyosenkratik karaciğer toksisitesi• Suya ulaşılabilmeli• Dehidratasyon• Üriner obstrüksiyon• Sıvı ve elektrolit bozuklukları• Anafilaksi• Diabetes mellitus• Ürik asit düzeyinde artış • GFR’ye etki

Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında tolvaptankullanımı ile ilgili kontrindikasyonlar, özel uyarılar ve önlemler


TEMPO 4:4

Torres VE. et al. J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038, 2014

Dahil edilme kriterleri• TEMPO 3:4 çalışmasını

tamamlayan hastalar• eGFR ≥30 ml/dak/1.73m2

• Japon hastalar hariç

Tarama

TEMPO 3:4 çalışmasını

tamamlayan tüm hastalar (Japon hastalar hariç)

-6 HAFTA-

-1 HAFTA

Bazal

Tüm uygun hastalar

0. GÜN

45/15 mg

60/30 mg

90/30 mg

Tedavi

Minimum 24 ay

Başlangıç Tedavisi

En düşük dozda başlanıpen yüksek doza titre edildi.

Devam Eden TedaviSon dozdaki tedaviye devamedildi.1. Aydan sonra doz artırıldı veya azaltıldı.

871 hasta alındı

(Mayıs 2010-

Ekim 2013)

Ara analizTemmuz 2013

İlaçsız

7 güntakip

TEMPO 4:4

Torres VE. et al. J Am Soc Nephrol. 25: SA-OR038, 2014

eGFR

’dek

i değ

işik

lik (

ml/

dak

/1.7

3m

2)

Çalışma Süresi (Ay)

Te

da

vis

izAçık Etiketli Tolvaptan TedavisiÇift-kör Randomize Plasebo Kontrollü Çalışma

TEMPO 3:4 TEMPO 4:4

Plasebodan tolvaptana geçince eGFR eğrisinde belirgin iyileşme (-3.59 ml/dak/1.73 m2/yıl’dan-2.85 ml/dak/1.73m2/yıl’a – tedavi etkisi %21, p=0.048)

Otozomal Dominant Polikistik BöbrekHastalığının Tedavisinde Tolvaptan Kullanımı

Japonya: Samsca

24 Şubat 2014’de onaylandı

Avrupa: Jinarc

27 Mayıs 2015’de onaylandı.

Kanada: Jinarc

26 Şubat 2015’de onaylandı.

İndikasyon

Böbrek hacminde hızlı artış olan ve böbrek hacmi büyük olan otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında ilerlemeyi yavaşlatmakReçete yazma kriterleri:•Toplam böbrek hacmi>750cc•Yıllık büyüme > %5

Evre 1-3 olan ve hızlı ilerle-yen otozomal dominant poli-kistik böbrek hastalarında böbrek kistlerinin büyüme-sini ve böbrek işlevlerininazalmasını geciktirmek

Otozomal dominant polikistikböbrek hastalığı olan hastalar-da böbrek hacmindeki (kist hacmindeki) artışı geciktirmek

Doz ve Uygulama 60-120 mg, günde 2 kez

Reçeteyazabilme

Polikistik böbrek hastalığı uzmanları(Tolvaptan tedavisinin yararlarını ve risklerini bilen)

Karaciğer Testleri

Her ay İlk 18 ay boyunca her ay; daha sonra 3 ayda bir

REPRISE(Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD)

Enrolment: 1371

Study Start Date: May 2014

Estimated Study Completion Date: April 2017

Estimated Primary Completion Date: April 2016 (Final data collection date for primary outcome measure)

Key Inclusion Criteria:Age 18 to 55 with eGFR range between 25 and 65 mL/min/1.73m2, orAge 56 to < 66 years with eGFR range between 25 and 44 mL/min/1.73m2

REPRISE(Replicating Evidence of Preserved Renal Function: An Investigation of Tolvaptan Safety and Efficacy in ADPKD)

European ADPKD Forum

European ADPKD Forum

Polikistik Böbrek Hastaları Derneği

Documents

Polikistik Böbrek Hastalığında Yeni Yaklaşımlar · polikistik böbrek hastalarında ilerlemeyi yavaşlatmak Reçete yazma kriterleri: •Toplam böbrek hacmi>750cc •Yıllık