T.C.Sağlık BakanlığıHaseki Eğitim ve Araştırma HastanesiNöroloji Kliniği

Başhekim: Opr. Dr. Haldun ErtürkŞef: Doç. Dr. F.Feriha Özer

İDİYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDAHUZURSUZ BACAK SENDROMUNUN GÖRÜLME SIKLIĞI

VE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Tufan ÖZKAYRAN

İstanbul-2006

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yaralanma fırsatı bulduğum,

öğrencisi olmaktan her zaman gurur duyduğum değerli hocam Doç.Dr. Feriha Özer’e

nöroloji pratiği kazanmamda göstermiş olduğu uğraşı ve sabrından dolayı sonsuz teşekkür

ederim.

Eğitimime katkılarından dolayı şef yardımcımız Uzm.Dr. Vildan Yayla’ya, Bakırköy

Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 12. Psikiyatri klinik şefi Uzm.Dr. Latif Alpkan’a, Doc. Dr.

Timuçin Oral’a ve Doc. Dr. Fulya Maner’e, İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji ABD Çocuk

Nörolojisi Bölümü başkanı Prof. Dr. Mefkure Eraksoy’a, Haseki Eğitim ve Araştırma

Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doc. Dr. Baki Kumbasar’a, bu çalışmanın yapılmasındaki

katkılarıdan dolayı Uzm.Dr. Hürtan Acar’a, birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk

duyduğum uzmanlarıma ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin hemşire ve personeline

teşekkürlerimi sunarım.

Hayat yolculuğunu birlikte yürümekten mutluluk duyduğum sevgili eşime ve

hayatımın zor anlarında beni sabırla destelkleyen değerli aileme teşekkür ederim.

Dr. Tufan Özkayran

2

KISALTMALAR

HBS:.....................................Huzursuz bacak sendromu

IRLSSG:.............................. International Restless Leegs Study Group

IRLSSGRS:......................... International Restless Leegs Study Group şiddet skalası

İPH:......................................İdiyopatik Parkinson hastalığı

JHRLSS:............................ Johns Hopkins RLS şiddet skalası

NREM:..................................Non-Rapid eye movemets

PH:........................................Parkinson hastalığı

PLMs:................................. Uykuda periyodik ekstremite hareketleri

PLMw:................................ Uyanıklığın periyodik bacak hareketleri

UCH-L1:............................. Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1

UPDRS:.................................Unified Parkinson’s disease Rating Scale

3

İÇİNDEKİLER

Giriş ve Amaç………………………………………………………………….5

Genel Bilgiler

Huzursuz Bacak Sendromu…………………………………………….7

Parkinson Hastalığı……………………………………………………...16

Parkinson Hastalığı ve Huzursuz Bacak Sendromu İlişkisi………23

Materyal ve Metod…………………………………………………….………25

Bulgular……………………………………………………………………...…32

Tartışma………………………………………………………………….…….36

Sonuç ve Özet…………………………………………………………...........40

Kaynaklar……………………………………………………………......……..41

4

GİRİŞ VE AMAÇ

Huzursuz bacak sendromu (HBS, Restless legs sendromu) dört kardinal bulgusu olan

sensorio-motor bir bozukluktur; ekstremitelerde dizestezi veya rahatsızlık duygusu,

hareketle rahatlama ve bununla ilişkili motor aktivite, hareketsizlikle semptomlarda artış ve

geceleri kötüleşme hastalığın komponentleridir (1). Hastalık geç çocukluk döneminden

itibaren her yaşta başlayabilmesine karşın genellikle ileri yaştaki erişkinlerin hastalığıdır ve

idiyopatik formları kronik progresif seyir gösterir (2,3).

Tarifi ilk olarak üç yüzyıl önce Thomas Willis tarafından yapılan bu klinik antitenin güncel

anlamdaki tanımı ancak 60 yıl önce Ekbom tarafından yapılmış ve ancak son 20 yıldır tanı

ve etyoloji çalışmalarına ağırlık verilmiştir (4,5). Son yıllarda yapılan çalışmalar bu antitenin

orjininin, periferikten ziyade santral sinir sistemi ile ilişkili olduğunu; santral dopaminerjik

sistemin, özellikle nigrostriatal ve mezokortikolimbik sistemlerin rol oynadığını göstermiştir

(6-8). Bu hipotez çeşitli dopaminerjik ajanların tedavi edici olması ve metokloropropamid

gibi santral etkili dopaminerjik ajanların hastalık semptomlarını kötüleştirmesi ile

desteklenmiştir (7,9-12).

Parkinson hastalığı (PH) ve HBS bozulmuş bir dopaminerjik sistem nedeniyle oluşan

akatizi ve nokturnal motor fluktuasyonlar gibi ortak bir görünümü paylaşır. Ayrıca her iki

hastalığın da yaşla birlikte artan bir prevalans, kronik progresif seyir, dopaminerjik tedaviye

iyi yanıt gösterme ve belirgin uyku bozukluğuna sebeb olma gibi ortak özellikleri de vardır

(13).

Birbiriyle çok sayıda ortak görünümü paylaşan bu iki hastalığı birlikte değerlendiren az

sayıda araştırma vardır ve bu araştırmalar insidans çalışmalarıyla sınırlıdır. Yapılan bu

incelemelerin bazılarında yazarlar PH olan kişilerde HBS insidansının arttığını savunurken

(14,15), bazı yazarlar ise PH’nda HBS insidansında normal topluma göre bir fark

olmadığını yazmışlardır (16).5

Yaptığmız bu çalışmada idiyopatik Parkinson hastalığı (İPH) ve HBS ilişkisini

değerlendirmeyi, parkinson hastalarında görülen HBS’nun şiddetini ölçmeyi, ailede HBS

öyküsünün varlığı ile klinik şiddet arasında korelasyon olup, olmadığını sorgulamayı ve bu

hastalarda HBS’na neden olacak diğer etyoljik faktörleri araştırmayı amaçladık.

6

GENEL BİLGİLER

HUZURSUZ BACAK SENDROMU:

Tanım ve tarihçe:

HBS ilk olarak Thomas Willis tarafından 1683’de ‘‘Bazen yatarken ve uykuda olan,

kollarda ve bacaklarda görülen sıçramalar ve tendonlarda kontraksiyon, bu yüzden oluşan

büyük bir huzursuzluk ve uyku bozukluğu yapan, büyük bir ızdıraba neden olan durum’’

olarak tanımlanmış ve bu tanımlamada anormal duyu konseptinden çok motor aktiviteye

odaklanılmıştır (4). Bu tarihten itibaren geçen uzun sessiz peryot sonrasında 1945’de

Ekbom ‘’huzursuz bacak sedromu’’ olarak isimlendirerek bugün bilinen klasik HBS

semptomlarını açıkca tarif etmiş ve sedromun sensorial komponentini oluşturan,

hastalarca tarif edilen anormal duyular üzerine vurgu yapmıştır (5).

Günümüzde kullanılan primer veya idiyopatik HBS tanımı 1995’de Walter tarafından:

Akşamları ve çoğunlukla geceleri kötüleşen, hareketle azalan, dinlenmekle artan,

bacaklarda şiddetli olmak üzere ekstremitelerde şiddetli, hoşa gitmeyen, sevimsiz

duyuların (parestezi ve dizestezi) olduğu sensorio-motor bir bozukluk olarak yapılmıştır (1).

Epidemiyoloji:

Prevalans çalışmalarında HBS sıklığının batı toplumları için %2.5-29 (ortalama %10-

15), asya toplumları için %1 olduğunu ortaya koymuştur (16-19). Prevalans oranları

arasındaki bu fark, araştırmaların farklı toplumlarda yapılıyor olması ve değerlendirmenin

farklı ölçeklere göre yapılıyor olmasından kaynaklanabilir.

HBS geç çocukluktan itibaren her yaşta başlayabilse de genellikle ileri yaşlı erişkinlerin

hastalığıdır ve görülme sıklığı yaşla birlikte artar (2). Orta yaş grubunda etkilenen kadın ve

erkeklerin oranı eşitken, yaşlı gruplarda kadınları daha çok etkiler (20). 7

Klinik görünüm:

Klinik seyri zamanla dalgalanmalar gösterebilen kronik, progresif bir bozukluktur (6,21).

HBS’nun temel tanısal görünümü Tablo-1’de verilmiştir (1,22).

TABLO 1: Huzursuz Bacak Sendromunun Temel Tanısal Görünümü

Tanı Kriterleri:

1. Fokal akatiziyle birlikte genellikle dizestezi:

İki komponentli;

a) Bacaklarda ağırlıklı olmak üzere ekstremitelerde oluşan

dayanılmaz hareket etme isteği

b) Bacaklarda ağırlıklı olmak üzere ekstremitelerde sıkıntı verici

dayanılmaz acı veren fakat ağrısız periyodik anormal duyu

epizotları

2. Motor huzursuzluk: HBS semptomlarında azalmaya yol açan yoğun hareket ve

hareket etme nedeniyle; anormal duyular azalmalı ve hasta ilişkili semptomlarda

azalmayla birlikte yoğun hareketlere sahip olmalıdır.

3. Semptomlar dinlenmeyle birlikte oluşmalı veya şiddetlenmelidir.

4. Sirkadien patern: Normal sirkadien paternli bir kişi için semptomlar akşamları ve

geceleri kötüleşmelidir.

İlişkili kriterler:

5. Uyanıklıkta ve uykuda periyodik veya periyodiğe benze kol ve bacak hareketlerinin

bulunması.

6. Uyku bozukluğu ve bunun sonuçlarının olması.

7. İdiyopatik vakalarda nörolojik muayene normal olması.

8. Başlangıcın herhangi bir yaşta olabilmesi ile birlikte, hastalığın çoğunlukla orta yaş ve

yaşlılıkta başlaması. Tipik kronik progresif bir seyrin eşlik etmesi.8

9. Sıklıkla aile öyküsünün bulunması.

HBS’da görülen fokal akatizi genellikle dizesteziyle birliktedir ve güçlü, genelde

dayanılmaz olarak tariflenen, bacakları daha ağırlıklı olarak etkileyen ekstremiteleri

hareket ettirme isteğidir. HBS’da görülen akatizi nöroleptiklerin neden olduğu tüm vücutta

içten hareket etme dürtüsüne yol açan akatiziden vucudun belli bölgelerine lokalize

olmasıyla ayrılır (Nöroleptik kullanımına bağlı gelişen akatizinin HBS’den ayırt ettirici

özellikleri Tablo-2’de verilmiştir.). Hastalar bu sıkıntı verici duysal olayı ‘’derinden gelen,

vucut yüzeylerini içermeyen, çok dinamik ve hareketli niteliğe sahip bir his’’ olarak

tanımlarlar. Hastaların 1/3’ü ağrının eşlik ettiğini bildirmesine karşın genelde ağrısız bir

durumdur (22).

TABLO 2: Akatizinin HBS’dan Ayırt Ettirici Görünümünün Özellikleri

Akatizi:

1. Ruhsal huzursuzluk, yerinde duramamayla birlikte istirahat etmekten endişe duyma

veya yaygın bir huzursuzluk halidir.

2. Nöroleptiklerin önemli bir yan etkisidir.

3. Akut, kronik veya tardiv olabilir.

4. Karekteristik motor huzursuzluk; vucutta sallanma hareketleri, yürüme, sandalyede

vucut pozisyonunu değiştirme, huzursuzluğun otururken devam etmesi, ritmik veya non-

ritmik, senkron veya asenkron, simetrik veya asimetrik ekstremite hareketlerini kapsar. Bu

hareketler koreden daha çok HBS’nun istemli hareketlerine benzer.

5. Motor huzursuzluk gün boyunca bulunur fakat bir yere oturulduğunda ve yatıldığında

kötüleşebilir.

6. Polisomnografi çalışmalarında spesifik bir görüntüsü yoktur. Nadiren ılımlı uyku

bozukluğunun ve PLMs’in kanıtı görülebilir.

7. Aile öyküsü yoktur.

8. Nörolojik muayenede akatizinin ve bazen ilaçların neden olduğu ekstrapiramidal 9

semptomların bulguları saptanabilir.

9. İstemsiz hareketler (miyoklonik jerk vs…) çok nadirdir ve alışılmış bir görünümleri

yoktur.

10. Antikolinerjik ve B-adrenerjik agonistlerle iyi tedavi edilirler.

HBS’nun motor belirtileri üç gruba ayrılabilir: 1.İstemli motor huzursuzluk (restlessness)

2.Uykuda periyodik ekstremite hareketleri (Periodic limb movements of sleep, PLMs) 3.

Uyanıklığın istemsiz hareketleri.

İstemli motor huzursuzluk çoğunlukla bacaklarda görülür, ancak kollarda da olabilir. Bu

hareketler; yatarken pozisyon değiştirmek, dönmek, adım atmak, bacakları germek,

ayakları ovmak ve arasıra vucudu sallayarak yürümekten oluşur. Hareketler simetriktir,

ancak bazen asimetrik veya asenkron olabilir (23).

PLMs uykunun NREM fazında oluşan 20-40 saniye süreli, düzensiz intervallerle

tekrarlayan oldukça steriotipk hareketlerdir (13). Tipik görünümü ayak başparmağında

ekstansiyon, ayak bileğinde dorsofleksiyon, dizde ve kalçada fleksiyonla karekterizedir ve

bazen kollarda da görülebilir (6,24). HBS’lu hastaların %80’ninde PLMs görülmekle birlikte,

PLMs diğer uyku hastalıklarında da yaygın olarak görülen bir durumdur ve PLMs’li

olguların sadece %30’unda HBS semptomları görülür (13,23). Bu nedenle PLMs varlığı bir

hastaya HBS tanısı koymak için yeterli ve gerekli değildir (13).

Uyanıklığın istemsiz bacak hareketleri;

a) Uyanıklığın periyodik bacak hareketleri (Periodic limb movements of

wake, PLMw),

b) Jerk benzeri bacak hareketleri,

c) Miyokimi benzeri durumlardan oluşur.

PLMw hastalar uyanık olarak istirahat ederken görülen PLMs benzeri hareketlerdir

ancak süreleri biraz daha uzundur. 0.25 saniyeden daha kısa süreli jerk benzeri bacak 10

hareketleri, miyokimi benzeri duruların da HBS’li hastalarda görülebildiği bildirilmiş

olmasına karşın bunlar PLMw’ye göre oldukça nadirdir (22).

Semptomların dinlenmeye başladıktan sonra oluşması HBS’nu birçok hastalıktan ayırt

ettirir. Hareketin başlamasıyla birlikte semptomlardaki düzelme hızlıdır ve hareket devam

ettiği sürece devam eder. Harekete başladıktan sonra oluşan hızlı düzelme, HBS’nu,

bacak krampları ve artritik ağrı gibi rahatlaması için bir süre hareket gerektiren

durumlardan ayırır(22).

HBS sirkadien patern gösteren bir bozukluktur. Semptomlar gecenin erken evresinde en

belirgin düzeye erişirken, gecenin geç evresinde azalır ve geç sabah döneminde en az

seviyeye iner (25,26).

Uyku bozukluğu temel bir özellik olmasa da, HBS’lu hastaların çok yaygın görülen bir

sorunudur ve hastalığın primer morbiditesini oluturur (27). Uykuya başlama belirli bir

dinlenme periodu gerektirir ve dinlenme esnasında artan parestezi ve akatizi uykuya zarar

verir. Ayrıca uyku sırasında oluşan PLMs nedeniyle bu kişilerde sık ve kısa süreli

uyanmalar görülür (22,27). Yapılan çalışmalarda HBS’lu kişlerin ortalama uyku sürelerinin

normal bireylere göre %50 daha az olduğunu ve bu hastalıktan daha şiddetli etkilenen

bireylerde (HBS’lu kişlerin %20’si) uyku sürelerinin 3 saatten az olduğu gösterilmiştir (6).

HBS’lu kişilerin sıklıkla birinci derece akrabaları bu durumdan etkilenmiştir (28-31).

Yapılan çalışmalarda HBS’dan etkilenmiş bir veya daha fazla akrabası olanların oranının

%50’den fazla olduğu tespit edilmiştir (29). HBS’lu kişilerin çocuklarında yüksek prevalans

görülmesi ve cinsiyet dağılımlarının eşit olması muhtemelen bu hastalığın otozomal

dominant bir kalıtım paterni taşıdığını gösterir (29,32-34). Pozitif aile öyküsü olan kişilerde

hastalığın başlangıç yaşının daha erken (Bu kişilerde ortalama başlangıç yaşı 30 yaş ve

altıdır.) olması ve bu kişilerde hastalık seyrinin oldukça yavaş progresif olması HBS’nun iki

ayrı fenotipinin olduğunu düşündürmektedir (35,36). Kromozom 12’nin kısa kolunda önemli

bir bağlantı saptanmış olmasına karşın muhtemelen hastalık tek bir gen ile sınırlı değildir

(37). 11

HBS hastaların çoğunda idiyopatiktir, ancak demir eksikliği, üremi, polinöropati gibi

hastalıklarda ve gebelik gibi tıbbi durumlara sekonder olarak da görülebilir (Semptomatik

veya sekonder HBS nedenleri Tablo-3’de verilmiştir.) (23,38). Sekonder veya semptomatik

HBS’lu olgularda altta yatan tıbbi durum çözülünce HBS semptomları düzelir (38). Primer

veya idiyopatik HBS’lu bireylerin nörolojik muayeneleri normaldir (23).

TABLO 3: Sekonder veya Semptomatik HBS Nedenleri

Nörolojik Hastalıklar:

Polinöropati

Lumbo-sakral radikülopati

Amyotrofik lateral skleroz

Myelopati

Multipl skleroz

Parkinson Hastalığı

Poliomyelit

İsaac’s sendromu

Hiperpleksi

Diğer Tıbbi Durumlar:

Anemi (Demir ve folat eksikliği)

Diyabet

Amiloidoz

Üremi

Gastrektomi

Kanser

Periferik vasküler hastalıklar

Romatoid artrit12

Hipotiroidizm

İlaç ve Kimyasal Maddeler:

Kafein

Kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımı

Lityum

Nöroleptikler

Sedatif ve narkotiklerin geri çekilmesi

Patofizyoloji:

HBS önceleri bir periferik sinir sistemi hastalığı olarak sınıflandırılmış, ancak son iki

dekatta yapılan elektrofizyolojik, nörogörüntüleme ve farmakolojik çalışmalar hastalığın

subkortikal beyin yapılarındaki bir patolojiden kaynaklandığı ve semptomların bu

subkortikal inhibisyon kaybıyla ortaya çıktığını göstermiştir (6,39).

Norlander 1953-1954 yıllarında intravenöz demir tedavisi uyguladığı 22 HBS’lu

hastadan 21’nin semptomlarında belirgin düzelme olduğunu göstermiştir (40,41). 1994’de

O’Kafe, Gavin ve Levon oral demir preparatlarıyla hastalık semptomlarının gerilediğini ve

tedavide bunardan faydalanılması gerektiğini bildirmişlerdir (42).

Teropatik alandaki bir büyük buluş ise Şevket Akpınar’ın 1982 yılında levadopanın

HBS’da düzelme sağladığını keşfidir (43). Takiben dopamin aganistlerinin de tedavi edici

etkisi olduğu gösterilmiştir.

Oral ve parenteral demir preparatları ve dopaminin tedavi edici etkisinin keşfedildiği bu

teropatik incelemeler HBS patofizyolojisindeki çalışmalara önemli yol gösterici etki

yapmıştır.

Nigrostriatal dopaminerjik sistem işleyişini araştırmak için 123IBZM-SPECT ile post-

sinaptik dopamin bağlanmasına bakılarak yapılan iki çalışmada HBS’lu hastalarda

dopamin bağlayan bölgelerin bağlanma kapasitesinde küçük bir azalma keşfedilmiştir

(44,45). Yapılan üç (18-F)-dopa PET çalışması HBS’lu hastalarda striatal (18-F)-dopa 13

alımında küçük fakat önemli bir azalma ortaya koymuş ve striatumda bir pre-sinaptik

dopaminerjik disfonksiyon olduğunu göstermiştir (46,47). Bu çalışmalar HBS’da bir

dopamin bağlantısı olduğuna işaret etmiştir.

Son zamanlardaki HBS patofizyolojisi hakkındaki en heyecan verici gelişme demir-

dopamin bağlantısıdır (6). HBS’lu hastaların beyin-omurilik sıvılarında kontrol gruplarına

göre ferritin oranının düşük, transferin oranının yüksek bulunması; beyinde demir

seviyesinin azalması sonucu dopaminerjik disfonksiyon geliştiği ve semptomların bundan

kaynaklandığı hipotezini desteklemiştir (48). Demir dopamin sentezi için hız sınırlayıcı bir

enzim olan tirozin hidroksilazın kofaktörüdür. Böylece demir dopamin oluşturulması için

ihtiyaç duyulan bir maddedir ve demir eksikliği normal dopamin sentezini bozar. Demir ve

dopaminin her ikisi de sirkadien bir patern gösterirler ve HBS semptomlarının kötüleştiği

gece vakti seviyeleri en düşük düzeydedir (49,50). Ayrıca HBS hastalarının genelde yaşlı

kişiler olmaları, bu kişlerin düşük demir depoları ve düşük ferritin seviyelerine sahip olması,

HBS’na predispozisyon oluşturan üremi ve gebelik gibi durumların azalmış demir

depolarıyla seyretmesi demirin bu antitedeki önemini vurgulamakta dikkat çekicidir (51).

Tanı:

HBS tanısı klinik olarak konulan bir antitedir ve maalesef hastalığın spesifik biyolojik bir

markeri yoktur (13). Alternatif ve benzer sklalar bulunmakla birlikte günümüzde yaygın

olarak kullanılan tanı kriterlerini International Restless Leegs Study Group (IRLSSG) 1995

yılında geliştirilmiş ve aynı çalışma grubu tarafından 2002 yılında modifiye edilerek daha

anlaşılır bir hale getirilmiştir. (Talo-1) (1,22). Hastalığın tanısının konabilmesi için kişinin

Tablo1’de verilen dört ana tanı kriterinden tamamına sahip olması gereklidir.

HBS tanısı konulan hastalarda bu hastalığın şiddetini ölçmek tedavinin ve hastalığın

seyrinin değerlendirilmesi açısından önemlidir. HBS şiddetini ölçmek için iki subjektif skala

ve polisomnografik objektif değerlendirme kullanılır (11). Subjektif ölçeklerden biri Johns

Hopkins RLS şiddet skalası’dır (JHRLSS) ve hastaların tedavi öncesi mevcut durumlarını 14

değerlendirmek (ilk değerlendirme) için geliştirilmiştir (52). İkinci ölçek IRLSSG tarafından

geliştirilmiş ve hastalığın tipik belirtileri üzerine sorulan sorulardan oluşturulmuştur (54).

IRLSSG Şiddet Skalası, JHRLSS’na göre hastaların mevcut statüsünü daha iyi

belirlemeyi sağlar, kliniksel uygulamalar için daha faydalıdır ve genel hastalık

semptomlarını içerdiği için daha doğrudur (22,53). Objektif şiddet değerlendirmesi ise

hastanın uykusunun polisomnografik olarak incelenmesine dayanır ve tedavi sonuçlarını

değerlendirmede standart olarak kabul edilmiştir (54,55).

Ayırıcı tanı:

Ayırıcı tanıda en önemli ve en zor durum HBS’nu akatiziden ayıt etmektir (Tablo-2) (23).

Akatizi dışında nöropatik ağrılar, bacak krampları ve uyku jerkleri gibi durumlar HBS’nin

ayırıcı tanısına girer (Tablo-4’de bu durumların ayırt ettirici özellikleri verilmiştir.) (22) .

TABLO 4: HBS ile karışabilen durumlar ve bunların ayırıcı temel

özellikleri

Ağrılı bacak ve hareket eden ayak parmağı sendromu; sirkadien patern göstermez ve

istirahatle azalmaz.

Ağrı sendromları; hareketle hemen geçmezler.

Uyku jerkleri; uykuya sınırlıdır, istirahatle artmaz.

Gece oluşan bacak krampları; hareketle çabuk düzelmezler.

Endişe ve diğer psikiyatrik durumlar; hareketle geçmez.

15

PARKİNSON HASTALIĞI

Tanım ve Tarihçe:

Parkinson hastalığını ilk olarak İngiliz hekim James Parkinson ‘‘shaking palsy (titrek

felç)’’ adıyla hastalarda gözlemlediği; istirahat tremoru, hafif kambur postür, ayakların

sürüyerek yürüme, arkaya düşme eğilimi gösterme belirtilerini tarif ederek 1817 yılında

tanımlamıştır (56). Fransız hekimi Jean Marie Charcot rijidite, mikrografi ve duysal

değişiklikleri de ekleyerek orijinal hastalığın tanımını yapmış ve hastalığa onu ilk tarif eden

kişinin adını vermiştir (57).

Parkinson hastalığı klinik olarak; istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve

postural reflekslerde bozulmayla giden, patolojik olarak substantia nigradaki pigmentli

nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eozinofilik sitoplazmik inklüzyonlarla (Lewy

cisimciği) karekterize kronik, progresif bir bozukluktur (58).

Epidemiyoloji:

PH nörodejeneratif hastalıkların en sık görülenlerinden biridir ve 65 yaş üstü

popülasyonun %1’ini etkiler (59). Hastalık tipik olarak 50-60 yaşlarında başlar ve yaş

arttıkça giderek görülme insidansı da artar. Hastalık daha genç yaşlarda başlayabilir ve

hastaların %5’inde 40 yaşından önce başlama öyküsü vardır (60,61). Yapılan prevalans

çalışmalarda kadın ve erkekler arasında önemli bir fark bulunamamakla birlikte aynı

yaşdaki erkeklerde 1.2-1.5 kat daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (62,63).

Klinik Görünüm:

PH’nın istirahat tremoru, rijidite, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulmayla

karekterize dört ana bulgusu vardır.

Parkinson hastalarının %75-80’ninde tipik olarak 4-6 Hz’lik distal istirahat tremoru

görülür(64). Genellikle bir üst ekstremiteden başlar ve zaman içinde aynı taraf alt

ekstremiteye ve daha sonra karşı vucut yarısına yayılır (65). Tremor emosyonel stres ve 16

egzersiz sırasında artar, uyku ve anestezi esnasında kaybolur (62,66).

Rijidite agonist ve antogonist kaslarda eş zamanlı olarak ortaya çıkan tonus artışıdır

(67). Parkinsonlu hastalarda görülme sıklığı %89-99 arasındadır. Rijidite de tremor gibi tek

taraflı başlayıp zaman içinde karşı vucut yarısına yayılır (68).

Bradikinezi hareketlerde yavaşlama olmasıdır. Bradikinezi rijiditeyle ilişki bir semptom

değildir. Nedeni globus pallidusdaki inhibitör dopaminerjik uyarılarındaki azalma sonucu

talamusun ventrolateral nükleusundaki nöronların inhibisyonunda artış ve nihayetinde

motor korteksdeki noronların situmulusundaki kayıptır (65). Hastaların tamamında

bradikinezi vardır (69).

Postural instabilite postural reflekslerin kaybına bağlı gelişen denge bozukluğudur ve

hastalığın ilerleyen devrelerinde ortaya çıkar (70).

Bu dört ana bulgunun yanı sıra Parkinson hastalarında; demans, bradifreni,

vizyospasyal defisitler, depresyon, anksiyete, uyku bozukluğu, delüzyon, halüsünasyon

gibi psikiyatrik bozukluklar, ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal

termoregülasyon, üriner problemler gibi otonomik bozukluklar, kramp, ağrı ve paresteziler

gibi duysal semptomlar, yürüyüş bozuklukları, maske yüz, göz kırpmanın azalması,

akomadasyonda bozulmaya bağlı bulanık görme, olfaktör bozukluklar, disfazi, siyolore gibi

kraniofasial bozukluklar, mikrografi ve kilo kaybı görülebilir (71).

Etyopatogenez:

PH için patolojik değişiklikler substantia nigra pars kompaktadaki melanin içeren

dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücreler içinde Lewy cisimciği olarak adlandırılan

ağırlıklı olarak ubiquitin denen bir proteini içeren küresel inkluzyon cisimlerinin saptanması

şeklindedir. Klinik belirtilerin ortaya çıkması için dopaminerjik hücre kaybının %70-80

seviyelerinde gerçekleşmesi gerekmektedir (72,73).

Hastalığın etyolojisi ve hüre kaybına yol açan patofizyolojik olayların niteliği henüz tam

olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte ekzotoksinler, endotoksinler, enfeksiyonlar, genetik 17

yatkınlık gibi faktörler suçlanmaktadır.

MPTP ( 1-metil-4-fenil1236-tetrahidropridin), manganez, tetrahidroizokinolon ve karbon

monoksit gibi eksojen toksinlere maruziyet sonrası parkinsonizm geliştiği gösterildiğinden,

nigrostriatal nöronlardaki toksik değişikliklerin Parkinson hastalığı için muhtemel bir faktör

olduğu düşünülmektedir (74-76). Bekli de kırsal kesimde yaşama, kuyu suyu içme, böcek

ilacı, tarım ilacı ve endüstriyel kimyasal ajanlarla karşılaşma gibi faktörlerle toksik

maruziyet gelişiyor olabilir (77,78).

Parkinsonizmle ilişkilendirilmiş hastalıkların en ünlüsü 1910-1920 yılları arasında

görülen, viral olduğu düşünülen ensefalitis latejikadır. Enfeksiyon sonrası parkinsonizm

bulgularının ortaya çıkması bazı hastalarda yıllar hatta on yıllar sonra olmuştur. Diğer

parkinsonizm yaptığı gösterilmiş enfeksiyonlar; influenza, sfiliz, nakardia, astreoides,

herpes simpleks, japon-B ve doğu at ensefalitidir. Bu hastalarda orta çıkan parkinsonizm

tablosu İPH’dan farklıdır fakat IPH’da da benzer bir enfeksiyöz patoloji olabileceği

düşünülmüştür (65).

PH tanısı konulan hastaların ölümünden sonra substantia nigra üzerinde yapılan

incelemelerde oksidatif strese ilişkin kanıtlar ve indirgenmiş glutatyon eksikliği, indirgenmiş

ferritin tamponuyla birlikte yüksek total demir düzeyleri ve mitekondrial kompleks-I eksikliği

gibi üç önemli değişikliğin saptanmış olması endojen oksidatif toksinlerin IPH

patogenezinde önemli rol oynadığını ortaya koymuştur (79).

Genç yaş başlangıçlı hastalarda yapılan tek yumurta ikizleri ile çift yumurta ikizlerinin

karşılaştırıldığı bir çalışmada tek yumurta ikizlerinden birinde PH saptandığında diğerinde

de hastalık ortaya çıkma riskinin, çift yumurta ikizlerindeki aynı duruma kıyaslandığında

anlamlı olarak arttığının saptanması hastalıkta genetik faktörlerin önemli rol oynadığını

göstermiştir (80). Ayrıca ailevi PH’na sahip kişlerde yapılan genetik incelemelerde

mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan on genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4.

kromozom üzerindeki alfa-sinnüklein (otozomal dominant), UCH-L1 (Ubiquitin karboksi

terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni 18

(otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12.

kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tanımlanamayan gen lokuslarıdır (81).

Ancak ailevi PH tüm PH’ların %10’nundan az bir kısmını oluşturmaktadır ve bugüne kadar

saptanan bu genetik bozukluklar da tüm ailevi PH taşıyanları açıklamamaktadır. Bu bulgu

PH’na yol açan başka genetik mutasyon ve faktörlerin olduğunu düşündürmektedir.

Sonuç olarak güncel düşünce hastalığın genetik yatkınlık taşıyan insanlarda henüz çok

iyi anlaşılamayan değişik çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıktığı yönündedir (82).

Tanı:

İPH tanısı klinik olarak konulan bir hastalıktır. Tanı için değişik tanı kriterler geliştirilmitir.

Bunlardan en yaygın kullanılanı Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında geliştirdikleri üç

basamaklı tanı sistemidir (tablo-5) (69,83).

TABLO 5: İdiyopatik Parkinson Hastalığının Klinik Tanısı

1. Adım: Parkinsonian sendromun tanısı:

- Bradikinezi ile birlikte

- Aşağıdakilerden en az birinin bulunması

a) Rijidite

b) 4-6 Hz istirahat tremoru

c) Vizüel, vestibuler, serebeller veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden

olmadığı postural instabilite.

2. Adım: İPH için dişlama kriterleri:

- Parkinsonizme yol açabilecek stroke, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı,

hidrosefali veya beyin tümörü gibi belirli bir nedenin saptanması.

- Okülurjik kriz19

- Supranükleer bakış paralizileri

- Serebeller bulgular

- Erken şiddetli otonomik yetmezlik

- Erken şiddetli demans

- Yüksek doz levodopaya kötü yanıt

3. Adım:İPH için destekleyici kriterler:

- Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması:

a) Unilateral başlangıç

b) Progresif seyirli olması

c) Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak devam etmesi

d) Levodopaya iyi yanıt vermesi

e) En az 5 yıl veya daha fazla levodopa yanıtının devam etmesi

f) Levodopaya bağlı diskinezilerin olması

g) 10 yıldan uzun klinik seyir

Ayırıcı tanı:

İPH tüm parkinsonizm tablolarının %80’nini oluşturur. Parkinsonizm yapan durumlar

Tablo-6’da verilmiştir (84).

TABLO 6: Parkinsonizm Sınflaması

I- Primer (İdiyopatik) Parkinsonizm

- Parkinson Hastalığı

II- Sekonder (Edinsel, Semptomatik) Parkinsonizm

- İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonları, AIDS

- İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri, rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa,

lityum, flunarizin20

- Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS2, metanol, etanol

- Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger Hastalığı

- Travma: Boksör ensefalopatisi

- Hipoksi

- Metabolik

- Hemiparkinsonizm-hemiatrofi

- Diğer: Beyin tümörleri, Normal basınçlı hidrosefali, Siringomezensefali

III- Heredodejeneratif parkinsonizm

- Huntington Hastalığı

- Wilson Hastalığı

- Haller Vorden- Spatz Hastalığı

- Familyal Olivopontoserebeller atrofi

- Familyal bazal ganglion kalsifikasyonu

- Seroid-lipofuksinoz

- Gerstman-Strausler-Scheinker Hastalığı

- Machodo-Joseph Hastalığı

- Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm

- Nöroakantositoz

- Lubag (Flipino X’e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu)

- Striatal nekrozlu mitekondrial sitopatiler

IV- Parkinson Plus Sendromlar

- Progresif supranükleer parezi

- Kortikobazal-Gangliyonik dejenerasyon

- Multisistem Atrofiler (MSA)

• Shy-Drager sendromu (MSA-A)

• Striatonigral dejenerasyon MSA-P)

21

• Sporadik olivopontoserebeller atrofi

- Guam’ın parkinsonizm-demans-ALS kompleksi

- Parkinsonizm-primer demans kompleksi

- Progresif pallidal atrofi-pallidonigral dejenerasyon

– Pallidopiramidal hastalık

22

PARKİNSON HASTALIĞI VE HUZURSUZ BACAK SEDROMU İLİŞKİSİ

PH ve HBS ile ilgili etyolojik ve patofizyolojik bilgiler hale sınırlıdır. Şimdiye kadar elde

edilen bilgiler HBS ve PH’nın birbirleriyle bir çok bakımdan benzediğini, ancak bu iki

hastalığın kendi semptomolojileri içinde major farklılıklar gösterdiği yönündedir (27).

Bu iki hastalık bozulmuş bir dopaminerjik sistem nedeni ile akatizi ve nokturnal motor

fluktuasyonlar göstermesi, dopaminerjik tedaviye iyi yanıt vermeleri, belirgin uyku

bozukluğu sebebi olmaları, ileri yaşla birlikte artan prevalans ve kronik progresif seyirleri

gibi bir çok ortak görünümü paylaşırlar (13).

PH’nın iyi saptanmış semptomlarının temelini en çok nigrositriatal sistemde olmak üzere

santral dopaminerjik transmisyon bozukluğu oluşturur ve motor semptomlar dopaminerjik

tedaviye iyi yanıt verirler (27). HBS’da da patofiyolojinin santral dopaminerjik sistemle

(özellikle nigrostriatal ve mezokortikolimbik sistemlerle) ilişkili olduğu gösterilmiş ve bu

hipotez çeşitli dopaminerjik ilaçların tedavi edici etkilerinin olmasıyla desteklenmiştir

(10,85). Ayrıca HBS semptomların metokloropropamid gibi santral dopaminerjik

blokerlerin verilmesiyle kötüleşirken, domperidon gibi kan beyin bariyerini geçmeyen

dopaminerjik blokerlerden etkilenmemesi santral dopaminerjik bozukluk teorisini

desteklemektedir (11,86).

HBS’lu hastaların yapılan klinik değerlendirilmelerinde ve bilgisayar destekli hareket

analizlerinde bu hastalarda hafif hipokinezi ve rijiditenin eşlik ettiğinin ve bu semptomların

dopaminerjik tedaviyle düzeldiğinin saptanması çarpıcı bir gelişmedir (87,88). İlave olarak

yapılan PET ve SPECT çalışmalarında dopaminerjik disfonksiyon gösterilmiştir (44-47).

Patofizyolojilerindeki benzerliğe rağmen bu iki hastalık arasındaki ilişki üzerine

odaklanan az sayıda araştırma yapılmış ve yapılan bu araştırmalar insidans çalışmalarıyla

sınırlı kalmıştır. Krishnan ve arkaşları 126 ardışık Parkinson hastası ve 128 yaşıt sağlıklı

kontrol üzerinde yaptığı çalışmada PH’da HBS görülme oranının %7.9, sağlıklı kontrollerde 23

ise bu oranın %0.8 olduğunu saptamıştır (14). Ondo kontrol grubu kullanmadan yaptığı

değerlendirmede 308 Parkinson hastasını değerlendirmiş ve HBS görülme oranının %20.8

olduğunu açıklamıştır (15). Ancak tüm yazarlar PH olan hastalarda HBS insidansının

yüksek olduğunu savunmaz; Tan Singapur da 125 Parkinson hastası üzerinde yaptığı

araştırmada hastalarda motor huzursuzluk oranının yüksek olmasına rağmen ancak

sadece bir (%0.8) hastanın IRLSSG kriterleriyle HBS tanısı konulabilecek

semptomatolojiye sahip olduğunu bildirmiştir (Asya populasyonu için HBS görülme oranı %

0.6 olarak verilmektedir.) (16). Parkinson hastalarında HBS’nun şiddetini değerlendiren bir

çalışma yapılmamıştır. Ancak yazarlar anekdotal olarak bu hastalarda hastalık şiddetinin

idiyopatik HBS’dan daha hafif olduğunu belirtmektedirler (15).

24

MATERYAL VE METOD

Çalışmamıza Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hareket Bozuklukları

polikliniğimizden takip edilmekte olan Parkinson hastaları içinden İPH tanı kriterlerine

uyan, ardışık olarak seçilen, yaş ortalamaları 69,19±8,63 (min:48-max:88) olan 79’u erkek

ve 56’sı kadın olmak üzere toplam 135 hasta alındı. Bu hastalar PH’nın süresi, evresi,

klinik şiddeti ve HBS varlığını düşündürecek semptomları açısından sorgulandı ve PH’nda

HBS görülme sıklığına bakıldı.

İPH olan 135 hasta içinden 10’nu kadın ve 10’nu erkek olmak üzere toplam 20 hastada

HBS olduğu görüldü (Grup I). HBS tanısı konulan hastalarda HBS’nun şiddeti ölçüldü.

HBS şiddetinin PH süresi, şiddeti, evresiyle, hastaların yaş ve cinsiyetleri ile ve HBS süresi

ile korelasyon gösterip, göstermediği incelendi. Ayrıca bu grupta HBS açısından aile

öyküsü sorgulandı.

HBS tanısı almayan 115 hasta kontrol grubu olarak alındı (Grup II). HBS tanısı alan

grup ve kontrol grubu birlikte incelenerek ve HBS olan ve olmayan Parkinson hastalarında

cinsiyet ve yaş dağılımı, PH şiddeti, evresi ve süresi arasında anlamlı bir farklılık bulunup

bulunmadığına bakıldı.

Grup II’in içinden yaş ve cinsiyet oranı, Parkinson hastalığının şiddeti ve süresi Grup I’e

benzer 10 kadın ve 10 erkek hasta seçilerek bir ikinci kontrol grubu oluşturuldu( Grup IIa).

Grup I ve IIa’daki hastalarda sekonder HBS yaptığı bildirilmiş etyolojik faktörler yönünden

araştırma yapılarak Grup I’deki hastalarda bu etyolojik faktörler bakımından anlamlı bir

artışın olup, olmadığına bakıldı.

25

İPH tanısının konulmasında Tablo-5’de verilen Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında

geliştirdikleri tanı sisteminden faydalanıldı (69,83). Buna göre;

• Bradikinezi ile birlikte, rijidite ve/veya istirahat tremoru ve/veya postural instabilitesi

olan,

• Parkinsonizme yol açabilecek stroke, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı,

hidrosefali veya beyin tümörü gibi belirli bir nedeni, okulurjik krizi, supranükleer bakış

paralizileri, serebeller bulguları, erken şiddetli otonomik yetmezliği, erken şiddetli

demansı, yüksek doz levodopaya kötü yanıtı olmayan,

• unilateral başlangıç ve progresif seyir öyküsüyle birlikte hastalığın başladığı tarafta

bulguların asimetrik olarak daha baskın olarak devam eden hastalar İPH olarak

değerlendirilerek çalışmaya alınmıştır.

İPH’nın evrelendirilmesi Hoehn-Yahr skalasıyla (70), klinik şiddet ölçümü ise Unified

Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS) (89) ile yapıldı.

Hoehn-Yahr skalası hastalığı 5 evreye ayırmaktadır (70):

-Evre I: Tek taraflı tremor, rijidite, akinezi veya postural dengesizlik.

-Evre II: İki taraflı tremor, rijidite, akinezi veya bradimimi, yutma güçlükleri, aksiyel

rijidite (özellikle boyun), öne eğilmiş postür, yavaş veya ayağını sürüyerek yürüme ve

genel katılık gibi aksiyal bulgularla birlikte veya tek başına posturel anormallikler.

-Evre III: Evre II’deki bulgulara ilaveten hastada denge bozuklukları vardır, ancak

hastanın tüm aktivitelerini bağımsız olarak yapabilir.

-Evre IV: Hasta günlük aktivitelerinin bir kısmında veya tamamında yardıma ihtiyaç

duyar.

-Evre V: Hasta tekerlekli sandalyeye veya yatağa bağımlı durumdadır.

26

HBS tanısı için International Restless Legs Study Group (IRLSSG) 1995 yılında geliştirdi

tanı kriterlerini kullandı ve bu dört kriterlerin tamamına sahip olan hastalara HBS tanısı

konuldu (1).

IRLSSG’nin HBS tanı kriterleri(1):

1. Genellikle rahatsızlık hissiyle (parestezi ve dizestezi) birlikte olan ekstremiteleri

hareket ettirme isteği.

2. Motor huzursuzluk.

3. Semptomlar istirahat halinde şiddetlenir, aktiviteyle en azından geçici olarak azalır.

4. Semptomlar akşamları veya geceleri kötüleşir.

HBS şiddetinin ölçümü IRLSSG tarafından geliştirilmiş olan İnternational RLS Study

Group şiddet skalası (IRLSSGRS) kullanıldı (53). IRLSSGRS hastalığın tipik belirtileri

üzerine sorulan, her biri 0-4 arası derecelendirilmiş sorulardan oluşturulmuştur.

Değerlendirme; 0-10 puan hafif, 11-20 puan orta, 21-30 puan ciddi, 31-40 puan ağır

şiddette HBS olarak yapılır.

İnternational RLS Study Group Rating Scale (IRLSSGRS) (53):

1. Kollarınızdaki ve bacaklarınızdaki huzursuzluğun derecesini nasıl

değerlendiriyorsunuz?

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok27

2. HBS semptomları nedeniyle hareket etme ihtiyacının derecesini nasıl

değerlendiriyorsunuz?

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok

3. Hareket etmekle kol ve bacaklarınızdaki huzursuzluk nasıl rahatlıyor?

(4) Rahatlamıyor

(3) Hafif rahatlıyor

(2) Orta derecede rahatlıyor

(1) Tam veya tama yakın rahatlıyor

(0) HBS semptomu yoksa bu soru sorulmaz

4. HBS semptomları nedeniyle uyku bozukluğunuz ne düzeyde?

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok

5. HBS semptomları nedeniyle yorgunluk ve uykusuzluk halinin şiddeti nasıl?

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta28

(1) Hafif

(0) Yok

6. Bir bütün olarak HBS’nuzun şiddeti nasıl?

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok

7. HBS semptomlarının sıklığı nasıl?

(4) Çok şiddetli (Haftada 6-7 gün)

(3) Şiddetli (Haftada 4-5 gün)

(2) Orta (Haftada 2-3 gün)

(1) Hafif (Haftada 1 gün veya daha az)

(0) Yok

8. HBS semptomları bir günde ortalama ne kadar sürüyor?

(4) Çok şiddetli (24 saate 8 saat veya daha fazla)

(3) Şiddetli (24 saate 3-8 saat)

(2) Orta (24 saate 1-3 saat)

(1) Hafif (24 saate 1 saatten daha az)

(0) Yok

9. HBS semptomları günlük yaşamınızı ne kadar etkiliyor?

(Örneğin; aile, ev, sosyal, okul veya iş hayatı)

(4) Çok şiddetli29

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok

10. HBS semptomlarından moraliniz nasıl etkileniyor?

(Örneğin; kızgınlık, sıkıntı, üzüntü veya huzursuzluk)

(4) Çok şiddetli

(3) Şiddetli

(2) Orta

(1) Hafif

(0) Yok

Semptomatik HBS nedenlerinin sorgulandığı tüm hastalardan (Grup I ve IIa’daki

hastalar) anemi, diyabet, üremi, gastrektomi, kanser, periferik vasküler hastalık, romatoit

artrit, hipotiroidi, polinöropati, lumbosakral radikülopati, amyotrofik lateral skleroz,

myelopati, multipl skleroz, poliomyelit, hiperpleksi hastalıklarının öyküleri ve bu

hastalıkların semptomları açısından, kahve, kalsiyum kanal blokerleri, sedatif, lityum ve

nöroleptik kullanımına yönelik anamnez alındı. Tüm hastalara genel dahili muayene,

nörolojik muayene ve periferik nabız muayenesi yapıldı. Hastanemizin biyokimya

laboratuvarında; açlık kan şekeri, BUN (kan üre azotu), kreatinin, serum folik asit, demir,

total demir bağlama kapasitesi, tiroid fonksiyon testleri (TSH, fT3, fT4), tümör markerleri

(AFP, CA 125, CA 15.3, Ca19.9), hematoloji laboratuvarında; eritrosit sayısı ve indeksleri

( WBC, HGB, HTC, MCV, MCHC, MCH), romatolojik tetkikler (ASO, CRP, RF,

Sedimentasyon hızı) yapıldı. Nörolojik muayenelerinde periferik sinir sistemi hastalığı

bulguları saptanan hastalara EMG incelemesi yapıldı.

İstatistiksel değerlendirme: Çalışma sonrası elde edilen veriler ‘‘SPSS (Statistical 30

package for the social sciences) 13.0 for Windows’’ paket programına girildi. HBS tanısı

konulan hastaların cinsiyet dağılımlarının toplam hasta popülasyonu ile oranı Mc Nemar

test ile karşılaştırıldı. Grup I ve II arasındaki karşılaştırmalar Student-t test ile yapıldı. Grup

I ve IIa arasındaki bağlantı Pearson Chi-Square korelasyon analiziyle incelendi. Grup

I’deki hastaların HBS Şiddeti ile cinsiyetleri ve sekonder etyolojileri arasındaki dağılımı

incelemek için Student-t test, HBS şiddeti ile yaşları, UPDRS’leri ve HBS süreleri

arasındaki ilişkiyi incelemek için Spearman’s Rho korelasyon analizi kullanıldı. P<0,05

olması anlamlı, p<0,005 olması ileri derece anlamlı kabul edildi. Korelasyon analizlerinde r

katsayısının 0,2-0,4 arasında olması hafif, 0,4-0,6 arasında olması orta, 0,6-0,8 arsında

olması ileri dercede korelasyon olarak kabul edildi.

31

BULGULAR

Çalışmamıza yaş ortalamaları 69,19±8,63 (min:48-max:88) olan 79’u (%58,5) erkek ve

56’sı (%41,5) kadın olmak üzere toplam 135 İPH olan hasta alındı. Bu hastalardan 10’nu

kadın (kadınların %17,85’i) ve 10’nu erkek (erkeklerin %12,65’i) olmak üzere toplam 20

hasta (toplam hastaların %14,8’i) HBS tanısı alırken (Grup I), 46 kadın (kadınların %

82,15’i) ve 69 erkek (erkeklerin %87,35’i) olmak üzere toplam 115 hastada (toplam

hastaların %85,2’si) HBS bulunmadığı görüldü (Grup II).

Kadın hastalarda HBS görülme yüzdesi, erkek hastalardan yüksekti ve istatistiksel

olarak ileri derece anlamlı bir fark olduğu görüldü (p<0.001) (Mc Nemar Test) (Tablo-7).

Tablo-7: HBS görülen hastaların cinsiyete göre dağılımı

Cinsiyet Toplam hasta sayısı

(n=135)

HBS olan hasta

sayısı ve oranı

(n=20)

P

Kadın

Erkek

56

79

10 (%17,85)

10 (%12,65)

<0,001*

• ileri derecede anlamlı

HBS olan ve olmayan gruplar arasında; yaş, cinsiyet, Parkinson hastalığının süresi,

UPDRS ve hastalığın evresi faktörleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farkın

olmadığı görüldü (T-Test) (Tablo-8).

32

Tablo-8: HBS görülen ve görülmeyen hastaların demografik özellikleri

HBS (+) hastalar

(n=20)

HBS (-) hastalar

(n=115)

p

Yaş 70,65±6,36 68,93±8,97 0,416K/E oranı 10/10 46/69 0,402Hastalık süresi (yıl) 6,38±3,12 7,25±5,46 0,310UPDRS 33,65±17,08 39,64±21,55 0,240Evre I

Evre II

Evre III

Evre IV

3

14

3

0

12

67

27

9

0,419

HBS olan hastalarda HBS şiddetinin: 21,30±7,22 puan, HBS süresinin: 1,77±0,66 yıl

olduğu gözlendi. HBS şiddeti ile hastaların cinsiyetlerinin ve sekonder HBS etyolojisinde

rol oynadığı bildirilen etyolojik faktörlerin en az birine sahip olması veya bu faktörleri

taşımaması arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo-9) (T-Test).

Tablo-9: HBS bulunan hastalarda HBS şiddetinin (IRLSSGRS), hastaların cinsiyet ve HBS

için sekonder risk faktörünün bulunmasına göre dağılımı

HBS Şiddeti

(IRLSSGRS)

p

Cinsiyet Kadın

Erkek

23,00±8,21

19,6±6,02

0,305

HBS için en az bir sekonder risk

Faktörünün bulunması

Var

Yok

21,06±6,99

22,66±10,06

0,733

HBS şiddetiyle hastaların UPDRS’leri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir istatistiksel

ilişkinin (p=0,028) ve pozitif bir korelasyonun (r=0,490) olduğu bulundu. HBS şiddetiyle

hastaların yaşları arasında anlamlı istatistiksel ilişki gözlenmezken, HBS şiddetiyle

hastaların RLS süreleri arasında hafif negatif bir korelasyon olduğu görüldü (r=0.255) 33

(Spearman’s rho) (Tablo-10). HBS bulunan hastaları sadece 1 taneside (%5) HBS’ye

yönelik aile öyküsü saptandı.

Tablo-10: HBS şiddetinin; HBS süresi, hastaların yaşı ve UPDRS’leriyle ilişkisi

P rHBS şiddeti

(IRLSSGRS)

HBS süresi

UPDRS

Yaş

0,278

0,028*

0,419

-0,255**

0,490***

-0,191

* istatistiksel olarak anlamlı

**hafif korelasyon

***orta derecede korelasyon

HBS bulunmayan hastalardan seçilen kontrol grubu ve HBS görülen hasta grubunda

sekonder HBS etyolojisinde rol oynadıkları bildirilmiş 19 hastalık veya tıbbi durum Pearson

Chi-Square testiyle karşılaştırıldı ve iki grup arasında bu faktörlerden herhangi biriyle ilişkili

anlamlı istatistiksel ilişki gözlenmedi (Tablo-11). Ancak iki grup arasında bu hastalıklardan

herhangi birisine sahip olan bireylerin toplamı karşılaştırıldığında HBS(+) grup lehine

artmış anlamlı bir istatistiksel ilişki olduğu görüldü (p=0,038).

34

Tablo-11: HBS(+) ve kontrol grubu arasında sekonder HBS yapan faktörlerin dağılımı:

HBS için sekonder risk faktörleri HBS(+)hastalar(n=20) Kontrolgrubu(n=20) pDiyabet 3 2 0,633Üremi 1 1 1,00Demir eksikliği anemisi 9 4 0,091Folat eksikliği anemisi 1 0 0,311Hipotiroidi 1 0 0,311Romatoid artrit 0 0 -Periferik vasküler hastalık 0 0 -Kanser 2 1 0,548Polinöropati 1 0 0,311Lumbosakral radikülopati 1 1 1,00Amyotrofik lateral skleroz 0 0 -Myelopati 0 0 -Multipl skleroz 0 0 -Poliomyelit 0 0 -Hiperpleksi 0 0 -Kafein alışkanlığı 0 0 -Lityum kullanımı 0 0 -Nöroleptik kullanımı 5 3 0,429Sedatif ve narkotik kesilmesi 0 0 -Yukardaki hastalık veya

faktörlerden en az birinin

varolduğu hasta sayısı

17 11 0,038*

*istatistiksel olarak anlamlı

TARTIŞMA

HBS’na yönelik ilk prevalans çalışması bu hastalığın modern anlamda tanımlayıcısı olan

Ekbom tarafından 1960’da açıklanmıştır. Ekbom, 237 hasta üzerinde yaptığı uzun süreli bu

çalışmada toplumda HBS görülme oranının yaklaşık %5 olduğunu bildirmiştir (5). 1967

yılında Strang’ın 320 hastalık Avusturalya çalışmasında bu oranı %2.5 olarak verilmiştir

(16). 1991’de Obler 515 hastayı değerlendirerek geceleri bacaklarda huzursuzluk oranının 35

% 29 oranında görüldüğünü açıklamıştır (18). Takip eden bir çalışmada Veterans

Administrations Hastanesinde ardışık olarak seçilen 222 hastadan %21’inde bacaklarda

huzursuzluk hissi veya gece bacak jerkleri, tekme atma, bacakta seğirmelerin olduğu

görülmüş, ancak bu hastalarda motor huzursuzluk ve hareketlerle rahatlamanın olup,

olmadığı not edilmemiştir (90). 1994’de Lavigne ve Montplaisir tarafından yapılan Kanada

incelemesinde hastalarda gece vakti bacakta huzursuzluk hissinin %15 ve uykudan

uyanarak yürüme ihtiyacının %10 olduğunu gözlemlemiştir (91).

Şüphesiz HBS’daki bu prevalans farklılıklarının en büyük nedeni HBS tanısı koyduracak

spesifik bir biyolojik markerin olmayışı ve tanının tamamıyla klinisyenin değerlendirmesiye

konuluyor olmasıdır. Bu karmaşıklığı ortadan kaldırarak hastalık üzerinde sağlıklı

değelendirme yapılabilmesi amacıyla International RLS study group (IRLSSG) 1995

yılında dört maddeden oluşan klinik tanı skalasını geliştirdikten sonra hastalık

prevalansının daha homojen bir aralıkta olduğu görülmüştür (1). Kentucky Behavioral Risk

Factor Surveillance Survey incelemesinde 18.000’den fazla kişi IRLSSG tarafından

geliştirilen bu dört tanı kriterlerine göre değerlendirilmiş, hastaların %5,9’unda çok sık, %

4,1’inde sık olmak üzere toplam %10’nunda HBS olduğu bulunmuştur (19). Yine geniş bir

grupta yapılan ve aynı tanı kriterlerinin kullanıldığı 2001’de sonuçları açıklanan National

Sleep Foundation Gallup Poll çalışmasında toplumda HBS görülme insidansını %14 ile %

15 arasında olarak bildirmiştir (92,93). Avrupada bu tanı kriterleri kullanılarak yapılan

çalışmalarda; Almanyada bu oranın % 9,8, İsviçrede % 11,4 olduğunu göstermiştir (20,95).

Sonuç olarak IRLSSG tanı kriterleri kullanılarak yapılan yukarıda bahsedilen çalışmalarda

ve benzer yöntemlerle yapılmış ve sonuçları benzer bir çok çalışmada; Batı toplumlarında

erişkin yaştaki kişilerde HBS görülme oranının % 10-%15 aralığında olduğu gösterilmiştir.

Patogenezlerinde nigrostriatal dopamin yertersizliğinin rol oynadığı PH ve HBS’nu

birlikte değerlendiren çok az prevalans araştırması vardır ve bu çalışmalardaki hasta

sayıları genel olarak düşüktür. Ondo 303 PH’lığı olan birey üzerinde, kontrol grubu

kullanmadan yaptığı çalışmada PH olanlarda HBS görülme oranını % 20,8 olarak bulmuş 36

ve PH olan kişilerde HBS görülme insidansının arttığını not etmiştir (15). Ancak HBS’nun

görülme sıklığının yaşla birlikte arttığı, HBS için yapılan geniş prevalans çalışmalarının

genel olarak 18-68 yaş aralığındaki bireylerde yapıldığı ve PH olan kişilerin yaşlı bireyler

olduğu düşünülürse, artmış bu prevalans oranının geçerliliği tartışılabilir. Krishnan 126

ardışık PH olan birey ve 128 yaşıt sağlıklı kontrolle yaptığı çalışmada PH olan kişilerde

HBS görülme oranının % 7,9 olduğunu ve sağlıklı kontrollerde ise bu oranın %0,8

olduğunu göstermiştir ve PH’nda HBS görülme oranının arttığına dikkat çekmiştir (14).

Krishnanın çalışmasında ise kontrol grubunun HBS görülme oranı, geniş toplum tabanlı

sağlıklı kişilerde yapılmış HBS görülme sıklığı ile ilgili çalışmalardan oldukça düşük olduğu

gibi, PH olan bireylerde bile HBS görülme oranları, geniş toplum tabanlı sağlıklı kişlerde

yapılmış HBS görülme sıklığı ile ilgili çalışmalardan düşük bulunmuştur. Belki bu tutarsızlık

hasta sayısının az olmasından kaynaklanabilir. Diğer taraftan Tan, Singapur da 125

Parkinson hastası üzerinde yaptığı araştırmada hastalarda motor huzursuzluk oranının %

15 gibi yüksek olmasına rağmen ancak sadece bir (%0,8) hastanın IRLSSG kriterleriyle

HBS tanısı konulabilecek semptomatolojiye sahip olduğunu bildirmiştir (Asya populasyonu

için HBS görülme oranı %0.6 olarak verilmektedir.) ve PH olan kişlerde HBS görülme

oranının topluma göre artmış bir prevalansın olmadığını savunmaktadır (16).

IRLSSG tanı kriterleri kullanılarak 135 İPH olan birey üzerinde yaptığımız çalışmada

İPH olan kişilerde RLS görülme oranını %14.8 olarak bulduk. Çalışmamızda kontrol grubu

kullanmadık, ancak çalışmamız ile batı toplumları için IRLSSG tanı kriterleri kullanılarak

yapılan, geniş toplum tabanlı yapılmış HBS görülme sıklığı ile ilgili çalışmalar (Bu

çalışmalarda HBS görülme oranı %10-15’dir.) arasında farklılık olmadığını gördük.

Çalışma grubumuzdaki hastaların yaş ortalamalarının , geniş tabanlı toplumsal

çalışmalarda incelenen bireylere göre daha ileri yaşta olmasına rağmen İPH olan kişilerde

HBS görülme sıklığında bir artış bulunmadığını saptadık.

Diğer taraftan bulduğumuz görülme sıklığı değerini bu konuda Ondo ve Krishnan

yapmış olduğu iki çalışmada bulunan değerlerle kıyasladığımızda, bulduğumuz değerin 37

diğer iki çalışmada bulunan değerlerin ortasına denk geldiğini gördük.

Çalışmaya aldığımız kadınlarda HBS görülme oranı, erkeklere göre istatistiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulundu (Çalışmamızda kadınların %17,85’inin, erkeklerin %

12,65’inin HBS’dan etkilenmiş olduğunu gördük.). Yapılan yayınlarda HBS’da orta yaş için

cinsiyet oranında anlamlı bir farklılık gözlenmezken, yaşlı popülasyonlarda bu oranın

kadınlar lehine artmış olduğu belirtilmiştir (20). Hasta grubumuzun büyük bir kısmının

yaşlılardan oluşması nedeniyle bulduğumuz bu sonuç litaretürdekine benzerdir.

Çalışmamızda ; İPH klinik seyri , evreleri, hastalığın şiddeti ve süresi üzerinde HBS

birlikteliğinin etkisini düşündürecek veri saptamadık. HBS ve İPH birlikteliğinin benzer

patogeneze sahip iki farklı hastalığın koinsisdansı olduğunu düşündürdü.

PH olan bireylerde HBS’nin şiddetini değelendirmeye yönelik bir çalışmaya literatürde

rastlamadık, ancak bazı yazarlar anekdotal olarak PH’nda görülen HBS’nun şiddetinin

primer HBS formlarından daha hafif olduğunu ifade eden açıklamalar yapmıştır (15).

Çalışmamızda HBS olan hastalada IRLSSGRS’yi kullanarak yaptığımız ölçümlerde

hastalırımızdaki HBS’nun klinik şiddetini ‘ciddi’ olarak bulduk . Bu sonuç daha önce

yapılmış anekdotal açıklamalara uymamaktadır. Çalışmamızda bulduğumuz İPH olan

kişilerde prevalans artışının olmaması ve HBS’nun PH’nın getirisi olmadığı yönündeki

bulgularla birlikte düşünüldüğünde bulduğumuz HBS klinik şiddet değerinin ‘ciddi’ olması

beklenen bir sonuç olarak düşünülebilir.

HBS görülen hastalarımızda HBS şiddetinin; cinsiyet, yaş ve HBS süresiyle ilişkili

olmadığını, fakat PH’nın şiddetiyle anlamlı bir korelasyon gösterdiğini gözlemledik. Belki

HBS’nun şiddetli olduğu hastalarda PH kliniğinin de şiddetli olması, etyopatogenezlerinde

benzer dopamin disfonksiyonu olmasının bir yansımasıdır.

HBS’nun etyolojisinde genetik faktörlerin rolünü araştırmak üzere yapılan aile

incelemelerinde HBS’lu kişilerin yaklaşık %50’sinin en az bir aile ferdinde HBS öyküsünün

olduğu gözlenmiş ve aile öyküsü pozitif kişilerde hastalığın başlama yaşının erken olduğu

vurgulanmıştır (29). Bu verilere göre HBS’nun başlangıç yaşının bimodal olduğu; erken 38

yaşta başlangıcı olan formun familyal faktörlerle, geç yaşta başlangıcı olan formun

sekonder faktörlerle ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (96). Çalışmamızda HBS saptadığımız

hastaların sadece birinde (%5) aile öyküsünün pozitif olduğunu gördük. Hastalarımızın

HBS başalangıç yaşlarının geç olması göz önüne alındığında bu oran litaratürdeki

bilgilerle uyumludur.

Hastalarda, HBS etyolojisinde rol oynadıkları litaratürde tanımlanmış (23,38); 19

sekonder risk faktörüne (diyabet, demir ve folat eksikliği anemileri, üremi vs…) yönelik

yaptığımız incelemede; HBS olanlarda, HBS olmayan hastalara göre bu faktörlerden en az

birine sahip olma oranının anlamlı derece yüksek olduğunu saptadık (HBS’lu olanlarda %

85, olmayanlarda %55). Bu bulgumuz yukarıda bahsedilen geç yaşta başlayan HBS

formunun sekonder faktörlerle ilişkili olduğu tezini destekler niteliktedir. HBS olan

hastalarımızda sekonder risk faktörlerinden en demir eksikliği anemisi saptadık (20

hastanın 9 tanesinde). Ancak kontrol grubunda da demir eksikliği anemisinin fazla olması

ve çalıştığımız hasta sayısının az olması nedeniyle bu sayı istatistiksel anlamlılığa

ulaşmadı.

SONUÇ VE ÖZET

PH ve HBS patogenezlerinde nigrostrial dopamin disfonksiyonunun rol oynadığı ve

klinik olarak bir çok benzerliği paylaşan iki hastalıktır. Bu iki hastalığı birlikte değerlendiren

az sayıda çalışma yapılmıştır ve bunların sonuçları PH’nda HBS görülme sıklığının arttığı

yönündedir.

Çalışmamızda amacımız İPH olan bireylerde HBS görülme oranını, bu hastalarda

görülen HBS’nun özelliklerini ve PH ile ilişkisini incelemekti. 135 İPH ile yaptığımız bu 39

çalışmada İPH olan bireylerin %14,8’inin HBS’dan etkilenmiş olduğunu gördük. Kontrol

grubu kullanmadık, ancak geniş toplum tabanlı çalışmaların sonuçlarıyla

karşılaştırıldığında; çalışma yaptığımız grupta İPH’nın HBS için artmış bir predispozisyon

oluşturmadığını düşündüren bulgular saptadık. Ayrıca hastalarda görülen HBS ile

Parkinson hastalığının süresi, şiddeti ve evresi arasında bir ilişki bulunmadığını gördük.

Yaptığımız çalışmada İPH olan bireylerde görülen HBS’nun siddetinin ‘ciddi’ olduğunu

gördük. HBS görülen hastalarımızda HBS şiddetinin; cinsiyet, yaş ve HBS süresiyle ilişkili

olmadığını, fakat PH’nın şiddetiyle anlamlı bir korelasyon gösterdiğini gözlemledik.

Parkinson hastalığının erkeklerde daha sık görülmesine rağmen hasta grubumuzda İPH ile

aynı zamanda HBS olan hastaların cinsiyet oranının kadınlar lehine anlamlı olarak yüksek

olduğunu bulduk. HBS saptadığımız hastaların sadece birinde (%5) aile öyküsünün pozitif

olduğunu gördük.

HBS’dan etkilenmiş olan hastalarımızda, sekonder HBS etyolojisinde rol oynayan

faktörlerin en az birini taşıma oranını %85 olarak saptadık.

Sonuç olarak; İPH’da HBS görülme insidansında, genel topluma göre bir artış

saptanmamıştır. Bu hastalarda görülen HBS ile, PH’nın süresi, şiddeti ve evresi arasında

bir ilişki saptamadık, ancak HBS’nin şiddeti ile PH’nın şiddeti arasında bir ilişki olduğunu

gördük. Bu ilişki belki de patogenezlerinde benzer dopaminerjik disfonksiyon olmasının

getirisidir.

KAYNAKLAR

1.Walters AS, and the İnternational Restless Legs Syndrome Study Group. Toward a beter

definition of the restless legs syndrome. Mov. Disord. 1995;10:634-642.

2.Gibb WR, Lees AJ. The restless legs syndrome. Postgrad Med J. 1986;62:329-333.

3.Pelletier G, Lorrain D, MontplaisirJ. Sensory and motor component of the restless legs

syndrome. Neurology. 1992;42:1663-1666.

4.Willis T: Two discourses concerning the soul of brutes. London, Dring, Harper and 40

Leigh, 1683.

5.Ekbom KA: Restless legs. Acta Med Scand Suppl 158:1, 1954.

6.Allen RP, Earley CJ, Restless legs syndrome: a rewiew of clinical and pathophysiologic

features. J. Clin Neurophysiol. 2001;18:128-147.

7.Odin P, Mrowka M, Shing M. Restless legs syndrome. Eur J Neurol. 2002;9:1-9.

8.Winkelman J, TrenkWalder C. Pathophysiologi of restless legs syndrome. Review of

currentresearch. Nervenarzt. 2001;72:100-107.

9.Hening W, Allen R, Earley C, Kushida CPicchietti D, Silber M. The treatment of restless

legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep

Medicine review. Sleep. 1999;22:970-999.

10.Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Clinical symptomatology and treatment of

restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep Med Rev. 2002;6:253-

265.

11.Kraus T, Schult A, Polmacher T. Periodic leg movement in sleepand the restless legs

syndrome Probably caused by olanzapine. Clin Psychopharmacol. 1999;19:478-479.

12.Winkelman J, SchadrackJ, Wetter TC, Zieglgaensberger W, Trenkwalder C. Opioid and

dopamine antagonist drug challeges in untreaded restless legs syndrome patients. Sleep

Med. 2001;2:57-61.

13.Phillips B. Movement disorders. Neurology. 2004;63:9-16.

14.Krishnan PR, Bhatia M, Behari M. Restless legs syndrome in Parkinson’s disease: a

case controlled study. Mov Disord. 2002;18:181-185.

15.Ondo WG, Vuong KD, Jankovic J. Exploring the relationship between Parkinson

disease and restless legs syndrome. Arch Neurol. 2002;59:421-424.

16.Tan EK, Lum SY, Wong MC. Restless legs syndrome in Parkinson disease. Journak of

Neurogical Sciences. 196;33-36, 2002.

17.Stang RR. The symptoms of restless legs syndrome. Med J. Aust 1;1211,1967.

18.Obler SK. Leg symptoms in outpatient veterans. West J Med. 155;256,1991.41

19.Puvis C, Phillis B, Asher K, et al. The 1996 Kentucky behavioral risk factor surveillance

survey. Sleep Res 26:474, 1997.

20.Rothdach AJ, Trekwalder C, Haberstock J, et al. Prevalance and risk factors of restless

legs syndrome in elderly population : the MEMO study. Neurology. 2000;54:1064-1068.

21.Walters AS, Hening WA, Chonkroverty S. Review and Videotape recognition of idiopatic

restless legs syndrome. Mon Disord. 1991;6:105-110.

22.Allen RP, Walters AS. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Evaluation. İn:

Chokroverty S, Hening WA, Walters AS. Eds. Sleep and Movement Disorders. Elsevier

Science (USA). 2003;31:341-347.

23.Chokroverty S. Sleep disorders. Neurology in Clinic Practice. 2001;72:1799-18001.

24.Chaudhuri KR, Appiah-Kubi LS, Trenwalder C. Restless Legs Syndrome. J Neurol

Neurosurg Psyhiatry. 2001;71:143-146.

25.Clupepper WJ, Badia P, Shhaffer JI: Time of night patterns in PLMs activity. Sleep.

15:306. 1992.

26.Coleman RM, Pollac CP, Weitzman ED. Periodics movements in sleep (nocturnal

myoclonus): Relation to seelp disorder. Ann Neurol. 1980;8:146.

27.Diego Garcia-Borrequero, Perodin, Carolina Serrano. Restless Legs Syndrome and

PD. Neurology. 2003;61:49-55.

28.Wetter TC, Pollmacher T. Restless leg and periodic leg movement in sleep syndromes.

J Neurol.1997;244(Suppl1):37.

29.Walter AS, Hickey K, Malzman J. A questionnaire study of 138 patients with restless

legs syndrome: The night-walkers survey. Neurology. 1996;46:92.

30.Montplaisir, Boucher S, Poiriet G. Clinical, polysomnographic, and genetic carecteristics

of restless legs syndrome: A study of 133 patients diagnosed with new Standard criteria.

Mov Disord. 1997;12:61.

31.Siber MH. Restless Legs Syndrome. Mayo Clin Proc. 1997;72:261.

32.Strang RR. The symtoms of RLS. Med J. Aust;1:1211,1967.42

33.Trenkwalder C, Seidel VC, Gasser T. Clinical symptoms and possibe anticipation in a

large kindrey of familia restless legs syndrome. Mov Disord. 1996;11:389.

34.Lazzarini A, Walters AS, Hickey K. Studies of penetrance and anticipation in five

autosomal dominanat restless legs syndrome pedigress. Mov Disord. 1999;14:111.

35.Winkelmann J, Muller-Myhsak B, Wittchen H. Complex segregation analysis of restless

legs syndrome provides evidence for an autosomal dominanat mode of inheritance in early

age at onset families. An Neurol. 2002;52(3):297.

36.Allen RP, Earley CJ. Deffining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using

age-of symptom onset. Sleep Med. 200;1:11.

37.Desautels A, Turecki G, Montplaisir J. İdentification of a major suscetibility locus for

restless legs syndrome on choromosome 12q. An J Hum Genet. 2001;69:1266.

38.Allen RP, Picchietti D, Hening WA. Restless legs syndrome diagnostic criteria, special

considerations, and epidemiology. A report From the restless Legs Syndrome Diagnostic

and Epidemiology Workshop at the National İnstitutes of Health. Sleep Med. 2003;4:1003-

1019.

39.Chokroverty S, Jankovic J. Restless legs syndrome: A disease in search of identity.

Neurology. 1999;52:907.

40.Norlander NB. Therapy in restless legs. Acta Med Scand. 1953;145:453.

41.Norlander NB. Restless legs. Br J Phys Med. 1954;17:160.

42.O’Keefe ST, Gavin K, Lavan JN. İron status and restless legs syndrome in the elderly.

Age Aging. 1994;23:200.

43.Akpınar S. Treatmetn of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Arch

Neurol. 1982;39:739.

44.Staedt J, Stoppe G, Kogler A. Dopamine D2 receptör alteration in patients with periodic

movements in sleep (nocturnal myoclonus). J Neurol Transmission. 1993;93:71.

45.Einsensehr J, Wetter TC, Linke R. Normal ITP and IBZM SPECT in drug-naive and

levodopa-treated idiopathic restless legs syndrome. Neurology. 2001;57:1307.43

46.Turjanski N, Lees AJ, Brooks DJ. Striatal dopaminergic function in restless legs

syndrome: 18F-dopa and 11C-lacrapride PET studies. Neurology. 1999;52:932-937.

47.Ruottinen HM, Partinen M, Hublin C. An FDOPA PET study in patients with periodic

limb movement disorders and restless legs syndrome. Neurology. 2000;54:502-504.

48.Early CY, Allen RP, Beard JL. İnsight into the pathophysiology of restless legs

syndrome. J Neurosci Res. 2000;62:623-628.

49.Scales WE, Vander AJ, Brown MB. Human circadian rhythms in temperature, trace

metals, and blood variables. J Appl Phsiol. 1988;65:1840-1846.

50.Targuni B. İron metabolism:Clinical chronobiological aspects. Choronobiolagica.

1978;5:315-336.

51.Chokroverty S, Hening W, Walters A. Restless Legs Syndrome-İnroduction. Sleep and

Movement Disorders. 2003;27:312-315.

52.Allen RP, Earley CJ. Validation of the Jhons Hopkins Restless Legs Severity Scale

(JHRLSS). Sleep Med. 2001;3:239.

53.Hening WA, Walters AS, Rosen R. The İnternational RLS Gruop Rating Scale: a

reliable and valid instrument for assesing severity of the restless legs syndrome.

Neurology. 2001;56(Suppl 3):A4.

54.Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer H. A randomized long-term placebo-

controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with

cenral evaluation of polisomnographic data. Neurology. 2001; (8 suppl 3):AS.

55.Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs

syndrome: A follow-up study (in process citation). Eur J Neurol. 2000;7 (Suppl 1):27.

56.Parkinson J. An essay on the shaking palsy. London Sherwood, Neely & Jones

1817;66.

57.Duvasion RC. History of Parkinsonizm. Pharmachology and Therapeutics. 1937;32:1-

17.

58.Bakaç G. Parkinson Hastalığı. Çeviri. Parkinson hastalığının epidemiyolojisi, Editörler: 44

Cedarbarum J, Ganher S. Bilimsel Teknik ve Çeviri Vakfı, İstanbul. 1993:25-42.

59.Mouradian M. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson’s

disease. Neurology. 2002;58(2):179-185.

60.Rajput AH, Birdi S. Epidemiology of Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord.

1997;3:175-186.

61.Taner CM, Hubble JP, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. Mov

Disord. 1997;137-152.

62.Current Clinical Practice. Parkinson’s Disease and Movement Disorders. Edited by

Adler C, Ahlkog JE. New Jersey 2000.

63.Schoenberg BS. Descriptive epidemiology of Parkinson’s disease; disease distribution

and hypothesis formulation. Adv Neurol 1987;45:277-283.

64.Findley LJ. Tremors: differantial diognosis and pharmacology. İn: Jankovic J, Tolosa E,

eds. Parkinson’s Disease and Movement Disorders.2nd ed. Baltimore. Md: Williams &

Wilkins. 1993:293-313.

65.Gilroy J. Movement disorders. İn: Gilroy J. Eds.Basic Neurology,3/e. United States of

America. The McGraw-Hill Compaines.2000; Chapter 6:149-197.

66.Apaydın H. Alfa-sinüklein Hastalıkları. Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları

Dergisi. 1999;2(1):23-30.

67.Çakmur R. Parkinson hastalığının epidemiyolojisi ve klinik özellikleri. Türkiye Klinikleri

Nöroloji Dergisi. 2003:15-17.

68.Hugges AJ, Daniel SE, Lees AJ. The cilinical features of Parkinson’s disease in 100

histologically proven cases. Adv Neurol 1993;60:595-599.

69. Hugges AJ, Daniel SE, Lees AJ. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic

Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 1992;55:181-184.

70.Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neuroglogy.

1967;17:427-442.45

71.Stacky M. Managing late comlications of Parkinson’s disease. Medical Clinics of North

America. 1999;83(2):469-480.

72.Kuzuhara S, Mori H, Izıyama N. Lewy bodies are ubiquitinated. Acta Neuropathol

(Berl). 1988;75:345-353.

73.Gibb WRG, Lees AJ. The relavance of the Lewy body to pathogenesis of idiopathic

Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1988;51:745-752.

74.Calne DB, Langston JW, Martin WR. Positron emission tomography after MPTP:

observations relating to cause of Parkinson’s disease. Nature. 1985;317:246.

75.Calne DB, Chu NS, Huang CC. Manganism and idiopathic parkinsonism: smilarities

and differences. Neurology. 1994;44:1583.

76.Yoshida M, Ogawa M, Suzuki K. Parkinsonism produced by tetrahydroisoquinole (TIQ)

or the analoques, in Narabayoshi H, Nagatsu T, Yanagisawa N, Mizuno Y (eds): Advances

in Neurology, vol 60: Parkinson’s Disease from Basic Research to Treatment. New York,

Raven Pres 1993, p 207.

77.Butterfield PG, Valanis BG, Spenser PS. Environmental antecedants of young-onset

Parkinson’s disease. Neurology. 1993;43:1550.

78.Koller WC. When does Parkinson’s disease begin? Neurology. 1993;42(Suppl 4):27.

79.Pujol J, Junque C, Vendrel P, Grau JM, Capdevilla A. Reduction of the substantia nigra

and motor decline in aging and Parkinson’s disease. Arch Neurol. 1992;49:1119-1122.

80.Tanner CM, Ottoman R. Parkinson’s disease in twins: an etiologic study. JAMA.

1999;281:341-346.

81.Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson’s

disease. Neurology. 2002;58:179-185.

82.Samuel MG, Taner C. Etiology of Parkinson’s disease. İn: Jankovic J, Tolosa E. (eds).

Parkinson’s disease and movement disorders. Lipincott Williams & Wilkins. Baltimore.

1998;7:133-159.

83.Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE. What features improves accuracy of clinical 46

diagnosis in Parkinson’s disease. A clinical pathological study. Neurology. 1992;42:1142-

1146.

84.Paulsen HL, Stern MB. Clinical manifestations of Parkinson's Disease. İn: Watts RL,

koller WC. Movement Disorders Neurologic Principles and Practice. The McGraw-Hill

Companies. Printed USA. 1997; Chapter 13:184.

85.Ondo W, Jankovic J. Restless Legs Syndrome: clinicoethiologic correlates.

Neurology.1996;47:1435-1441.

86.Wetter TC, Stiansy K, Winkelman J. A randomized controlled study of pergolide in

patients With restless legs syndrome. Neurology.1999;52:944-950.

87.Mrawka M, Joebges M, Berding G. Clinical investigations computerized movement

analysis and striatal dopamine transporter function in restless legs syndrome. J Neurol

Transm. 2001;108:P.120.

88.Joebges M, Mrawka M, Schimke N. Three dimensional computerized analysis of

diadochinetic movements of Parkinisonian patients. Acta Neurol Scand. 2003:

89.Stern MB. The clinical characteristics of Parkinson’s disease and Parkinsonian

syndromes: a diagnosis and assessment. İn: Stern MB, Hurting HI, eds. The coprehensive

management of Parkinson’s disease. New York:PMA;1988:3-50.

90.Meissner H, Riemer A, Satiago SM. Failure of physician documentation of sleep

complaints in hospitalized patients. West J med. 1998;169:146.

91.Lavigne GJ, Montplaisir JY. Restless legs syndrome and sleep bruxism: Prevalance

and association among Canadians. Sleep. 1994;17:739.

92.National Sleep Foundation. Sleep in America 1995. National Sleep Foundation Gallup

Poll. Washington DC, National Sleep Foundation, 1995.

93.Johnson E. 1998 Omnibus Sleep in America Poll. Washington DC, National Sleep

Foundation, 1998,p8-6, 41-43.

94.Ulfberg J, Nyström B, Carter N, Edling C. Restless legs syndrome among working-aged

women. Eur Neurol 2001;46:17. 47

95.Allen RP, Earley CJ, Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using

age-of-symptom-onset. Sleep Med. 2000;1:11.

48