View
237
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
1/14
1
Katedra za analitiku lekova
DOBRA PROIZVOAKA PRAKSA
ZA AKTIVNE FARMACEUTSKESUPSTANCE
ICH Q7A
Doc. dr Biljana Stojanovi
Katedra za analitiku lekova
Katedra za analitiku lekova
GMP za API
Odnosi se na proizvodnju:
lekova za humanu primenu2 lekova za veterinarsku primenu
sterilnih lekova do faze sterilizacije
4 aktivnih supstanci iz krvi i plazme
5 lekova namenjenih za klinikaispitivanja
Ne odnosi se na :
vakcine, punu krv i plazmu2 derivate krvi i plazme
3 API za gensku terapiju
4 poluproizvode
5 proizvodnju i kontroluradiofarmaceutika
API Active Pharmaceutical Ingredient
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
2/14
2
Katedra za analitiku lekova
Kada se poinje sa primenom smernice?
Fizika obrada ipakovanje
Izolovanje ipreiavanje
Uvoenjeelija ufermentaciju
Odravanjebankeelija
Uspostavljanjebankeelija
Klasina fermentacija radiproizvodnje API
Fizika obrada ipakovanje
Izolovanje ipreiavanje
Kultivacija elija i/ilifermentacija
Odravanjeradne bankeelija
Uspostavljanjeglavne bankeelija iradne bankeelija
Biotehnologija:fermentacija/ kultivacijaelija
Fizika obrada i
pakovanje
Seenje/
usitnjavanje
Prikupljanje biljaka
i/ili gajenje i berba
API koja se sastoji od
usitnjenih ili mlevenihbiljaka
Fizika obrada ipakovanje
Daljaekstrakcija
Seenje ipoetnaekstrakcija
Prikupljanje biljakaBiljni ekstrakti koji sekoriste kao API
Fizika obrada ipakovanje
Izolovanje ipreiavanje
Uvoenje polaznogmaterijala za API uproces
Seenje ipoetna(e)ekstrakcija(e)
Prikupljanje biljakaAPI ekstrahovana izpolaznog materijala biljnogporekla
Fizika obrada ipakovanje
Izolovanje ipreiavanje
Uvoenje polaznogmaterijala za API uproces
Seenje,meanje i/ilipoetnaobrada
Prikupljanje organa,tenosti i tkiva
API dobijena iz polaznogmaterijalaivotinjskogporekla
Fizika obrada ipakovanje
Izolovanje ipreiavanje
Proizvodnja jednog ilivie meuproizvoda
Uvoenjepolaznogmaterijala zaaktivnusupstancu(API) u proces
Proizvodnja polaznogmaterijala za aktivnusupstancu
Hemijska proizvodnja
Primena ovih smernica na faze (obeleene sivom bojom) koje se koriste u ovoj vrsti proizvodnjeVrsta proizvodnje
Poveanje zahteva dobre proizvoake prakse
Katedra za analitiku lekova
Definisanje poetnogmaterijala
Kao polazni materijal smatra se sirovina, meuproizvod ili aktivna supstanca
koja se koristi u proizvodnji aktivne supstance i koja u svojoj strukturi ima
znaajan deo kao u strukturi same aktivne supstance. Neophodno je da
polazni materijali za proizvodnju aktivne supstance imaju definisane hemijske
osobine i strukturu.
GMP za API poinje da se primenjuje kada poetni materijal poinje dase uvodi u proces proizvodnje.
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
3/14
3
Katedra za analitiku lekova
Poetni materijal...
Samo dijagram
Ne primenjuje se
GMP
Detaljan opis
Primena GMP
Nadlene
vlastiIndustrija
API SM
RM (rastvara, katalizator, reagens, sredstva za
uklanjanje boje, itd)
C, H, O, N SM (Intermedijeri)n Neobraena aktivnasupstanca
ista aktivnasupstanca
RM raw material
SM - starting material
Katedra za analitiku lekova
Elementi GMP za API
I nivo Prostor + Postrojenja + Oprema +Osoblje + Materijali
II nivo Proizvodnja Ponovna upotreba materijala
Laboratorijska kontrola
III nivo Validacija Kontrola izmena
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
4/14
4
Katedra za analitiku lekovaProstor
omogueno ienje, odravanje iobavljanje odgovarajuih postupaka
prostorije za rukovanjematerijalima mora biti odvojeno
laboratorije za kontrolu odvojene odproizvodnog prostora
pomoni sistemi treba da budukvalifikovani i kontrolisani
Katedra za analitiku lekova
Postrojenja
Dizajnirana na sledei nain:
da se omogui ienje, odravanje
i obavljanje operacija, na nain koji
odgovara vrsti i fazi proizvodnje
da se potencijalna kontaminacija
svede na minimum
da ima odgovarajui prostor za
pravilan raspored opreme i materijala
kako bi se spreile zamene i
kontaminacija
Kritine operacije kojemogu imati znaajan
uticaj na okolinu
Nekritine operacije kojemogu imati znaajan uticajna okolinu
Nekritine i kritineoperacije u zatvorenoj
opremi
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
5/14
5
Katedra za analitiku lekova
Posebno se izdvaja znaaj kvaliteta vode
potrebno je da se dokae da je voda koja se koristiu proizvodnji aktivnih farmaceutskih supstanci
pogodna za tu namenu
ukoliko ne postoji opravdanje za drugaiji
postupak, voda koja se koristi u proizvodnji treba da
zadovoljava bar zahteve iz smernica Svetske
zdravstvene organizacije za kvalitet vode za pie
poveanjem stepena istoe API poveava se i
zahtev za stepen istoe vode
CPMP/QWP/158/01 RevEMEA/CVMP/115/01 Rev
EMEA Note of Guidance on Quality ofWater for Pharmaceutical Use
Katedra za analitiku lekova
Oprema za proizvodnju
Dizajnirana na sledei nain:
da se omogui ienje, odravanje i obavljanje operacija, na
nain koji odgovara odreenoj nameni
da povrine koje dolaze u kontakt sa sirovinama,
meuproizvodima, ili aktivnim farmaceutskim sastojcima nemaju
uticaj na kvalitet meuproizvoda i aktivnih farmaceutskih sastojaka
izvan odobrenih ili drugih uspostavljenih specifikacija
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
6/14
6
Katedra za analitiku lekova
Osoblje
odgovarajui broj zaposlenih
odgovarajueg obrazovanja i kontinuirano obuavano
o higijeni treba posebno voditi rauna
Primer adekvatno obuenog osoblja prilikom uzorkovanja API
Katedra za analitiku lekovaMaterijali
ponovnaprocena
uvanje
odobravanje/odbijanje
testiranje
uzorkovanje
karantin
primanje
Rukovoenje
materijalima
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
7/14
7
Katedra za analitiku lekova
Proizvodnja
Bitne faze u procesu proizvodnje su:
Hemijska faza faza sinteze
2 Fizika faza faza izolacije/preiavanja/suenja/...
3333 Pakovanje/obeleavanje
Kritine faze se moraju pratiti
Svako odstupanje mora biti dokumentovano!
Katedra za analitiku lekova
Kontrola tokom procesa (procesna kontrola)
In Process Control- IPC
Cilj procesne kontrole je praenje i podeavanje procesa i mora imatisledee podatke:
1) veliinu uzorka
2) nain uzorkovanja i
3) proceduru uzorkovanja
Primeri IPC su:
1) kontrola pH
2) sadraj vode (nakon suenja)
3) kristalizacija...
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
8/14
8
Katedra za analitiku lekova
Kako je regulisano meanje serija meuproizvoda i API?
Dozvoljeno je meanje materijala koji imaju istu specifikaciju a u cilju
dobijanja homogenog proizvoda!
Meanje treba da bude takvo da:
se moe doi do pojedinanih serija upotrebljenih u meanju zadovoljen uslov sledljivosti
sadri samo serije koje odgovaraju specifikaciji
Serije koje su van specifikacije ne mogu se meati sadrugim!!!
Katedra za analitiku lekova
Ponovna upotreba materijala?
API koji ne odgovara specifikaciji moe se:
reprocesirati ponoviti neki od koraka u definisanom procesu
proizvodnje ( npr. ponoviti kristalizaciju pod identinim uslovima, destilaciju
ili hromatografiju)
preraditi podvrgnuti procesu koji je razliit od definisanog procesa
proizvodnje (na ovaj nain preraen materijal mora se ispitati to moe da
ukljui i stabilnost a profil neistoa mora biti takav da se moe uporediti da
osnovnim postupkom proizvodnje)
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
9/14
9
Katedra za analitiku lekova
Laboratorijska kontrola
Specifikacije moraju biti u skladu sa
vaeim propisima
Ceo postupak kontrole treba da bude
dokumentovan
Rezultati van specifikacije treba da
budu istraeni i objanjeni
Standardi:
Reagensi i standardni rastvori moraju biti jasno oznaeni i u roku
upotrebe2Primarni referentni standardi
Sekundarni referentni standardi (radni standardi)
Katedra za analitiku lekovaTestiranje meuproizvoda i aktivnih farmaceutskihsupstanci
U cilju provere usaglaenosti saspecifikacijom!
Posebno se naglaavadefinisanje profila
neistoa!
Za neistoe je potrebno jasno naglasiti:
nain identifikacije (npr. retenciono vreme ili relativno retenciono vreme)
kojoj grupi neistoa pripada (neorganska, organska, rastvara)
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
10/14
10
Katedra za analitiku lekova
Praenje stabilnosti API
Cilj: potvrda odgovarajuih uslova uvanja i datuma retestiranjaili roka upotrebe.
Uzorci se uvaju u kontejnerima koji simuliraju kontejnere kojimase nalazi supstanca za prodaju.
Prve tri komercijalne serije stavljaju se na program praenjastabilnosti.
Nakon toga najmanje jedna serija godinje.
Katedra za analitiku lekova
Validacija
Politika validacije zahteva validaciju proizvodnih procesa, procedura
ienja, analitikih metoda, procedura kontrolnih testova tokom procesa,
kompjuterizovanih sistema sa odgovarajuom prateom dokumentacijom.
Vano je identifikovati kritine parametre koji mogu uticati na kvalitet API!
Dokumentacija za validaciju treba da sadri protokol za validaciju irezultate validacije.
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
11/14
11
Katedra za analitiku lekovaA pre poetka validacije potrebno je uraditi:
1) kvalifikaciju dizajna (eng. Design Qualification DQ) dokumentovana
verifikacija da je predloeni projekat postrojenja, opreme ili sistema pogodan za
nameravanu svrhu;
2) instalacionu kvalifikaciju (eng. Instalation Qualification IQ) dokumentovana
verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili modifikovani,
odgovaraju odobrenom projektu, preporukama proizvoaa i/ili zahtevima korisnika;
3) operacionu kvalifikaciju (eng. Operational Qualification OQ)
dokumentovana verifikacija da oprema ili sistemi, na nain na koji su instalirani ili
modifikovani, obavljaju nameravanu funkciju tokom celokupnog predvienog
operacionog opsega i
4) kvalifikaciju izvoenja (eng. Performance Qualification PQ)
dokumentovana verifikacija da oprema i pomoni sistemi, nakon povezivanja, mogu
da funkcioniu efikasno i ponovljivo, na osnovu odobrenih metoda i specifikacija
procesa.
Katedra za analitiku lekovaTipovi validacije procesa
Planirana validacija obavlja se pre komercijalne distribucije API
2222 Tekua validacija u pojedinim sluajevima moe se prihvatitida se program validacije ne zavri pre poetka rutinske proizvodnje
(npr. proizvodi se ogranien broj serija)
Retrospektivna validacija prihvatljiva je samo u sluajudobro uhodanih procesa
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
12/14
12
Katedra za analitiku lekova
Validacija metoda za kontrolu kvaliteta API
Validacija metoda zavisi od cilja analize i
definisana je smernicom ICH Q2.
Oficinalne metode ne moraju se validirati
potrebno je samo proveriti pogodnost za
odreenu primenu.
Katedra za analitiku lekovaKontrola izmena
Neophodno je stalno vriti izmene i
optimizaciju a u cilju poboljanja kvaliteta
proizvoda.
Izmene moraju biti:
napisane koja vrsta izmene je uraena odobrene od odgovarajue slube zakvalitet
uraena na propisani nain
procenjene tj procenjen uticaj na kvalitetproizvoda
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
13/14
13
Katedra za analitiku lekova
Dokumentacija i evidencije
procedure zauvanje dokumenata
periodi uvanja dokumenata (godinu dana posle
isteka roka serije)
uspostaviti i dokumentovati specifikacije za sirovine,
za meuproizvode, kao i za materijale za pakovanje,
obeleavanje i drugo
Pored toga voditi:
1) evidencijuienja i korienja opreme;
2) evidencije o sirovinama, meuproizvodima,
materijalima za obeleavanje i pakovanje
aktivnih farmaceutskih sastojaka;
3) glavne evidencije o proizvodnji i kontroli;
4) evidencije o proizvodnji i kontroli serije;
5) evidencije o laboratorijskoj kontroli i
6) pregled evidencije o proizvodnji serije.
Katedra za analitiku lekova
A pored toga voditi...
evidenciju o laboratorijskoj kontroli
i pridravati se pisanih procedura u pogledu pregleda i odobravanja
evidencija o proizvodnji serije i laboratorijskoj kontroli, ukljuujui
pakovanje i obeleavanje, kako bi se utvrdila usklaenost meuproizvoda
ili aktivnog farmaceutskog sastojka sa uspostavljenim specifikacijama, pre
nego to se serija pusti u promet ili distribuira.
Ako nije dokumentovano,
onda se ili nije desilo
ili je samo glasina...!
7/24/2019 GMP Za Aktivne Farmaceutske Supstance
14/14
14
Katedra za analitiku lekova
ICH Q7A dokument govori ta treba raditi
Kako neto uraditi - opisano je za neke postupke.
Ima li fleksibilnosti?
Ako je potrebno, gde je prikladno
Treba se gotovo uvek interpretira sa mora
Zakljuak
Naglaava sledee rizike:
Kontaminacija i unakrsna kontaminacijaMeanje, nagomilavanje i prenoenje degradacionihproizvodaNedostatak sledljivosti
Katedra za analitiku lekova
HVALA NA PANJI
Recommended