Anestetici i Miorelaksansi u Boji

OPŠTI ANESTETICIMIORELAKSANSILOKALNI ANESTETICI

Maja TomićKatedra za farmakologiju

Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

1

2

� 1800. godine N2O “gas smejavac”; koristio se za izazivanje euforije; prvi put kao anestetik prilikom ekstrakcije zuba

� prva hirurška intervencija pod dejstvom ETRA izvedena je 1846. godine

OPŠTI ANESTETICI (OA)

Danas...• Hirurške intervencije obično

se vrše u opštoj anesteziji.

• OPŠTA ANESTEZIJA –stanje u kome postoji:

• amnezija• relaksacija skeletnih

mišića (nemogućnost pokretanja kao odgovor na nokse)

• inhibicija autonomnih refeksa (inhibicija autonomnih odgovora na nokse)

• analgezija• odsustvo svesti

3

• Nijedan danas korišćeni anestetik primenjen samostalno ne može da ostvari svih 5 željenih efekata anestezije!

Pored toga, idealan opšti anestetik bi trebalo da:• obezbedi brzo uvođenje i oporavak od anestezije• omogući lako kontrolisanje dubine anestezije• ima veliku terapijsku širinu.

Zbog toga, u savremenoj anesteziologiji, obično se kombinuju INHALACIONI i INTRAVENSKI ANESTETICI (u sklopu balansirane anestezije) kako bi se iskoristili povoljni efekti svake komponente i minimizirala neželjena dejstva.

4

Izbor vrste anestezije zavisi od procedure koja treba da se izvrši:

• Površinske manje hirurške intervencije ili invazivnedijagnostičke procedure obavljaju se najčešće uz primenu oralno/parenteralno primenjenih sedativa i lokalnih anestetika.

• Veće hirurške intervencije zahtevaju kombinovanu (balansiranu) anesteziju koja obuhvata:

�preoperativnu primenu benzodiazepina, analgetika, IPP/H2 blokatora(sprečavanje aspiracije želudačnog sadržaja) – preanestetičkamedikacija

�uvođenje u anesteziju intravenskim/inhalacionim anestetikom,�održavanje anestezije (inhalacionim/intravenskim anestetikom ili

njihovom kombinacijom) i �davanje miorelaksanasa�u sklopu balansirane anestezije mogu se davati i opioidni analgetici

(fentanil i njegovi derivati, i.v.), inhibitori acetilholin esteraze (za okončavanje neuromišićne blokade izazvane nedepolarizujućimmiorelaksansima), nalokson i flumazenil (inhibicija dejstva opioidaodnosno BDZ)

5

FAZE OAPri povećanju koncentracije starijih anestetika koji su imali sporo dejstvo

(kakav je bio etar), zapažaju se sledeći stadijumi (prema dubini) anestezije:

I – ANALGEZIJA - odsustvo percepcije bola, očuvana svestII – EKSCITACIJA - gubitak svesti, refleksna aktivnost povećana, disanje je

nepravilno. U savremenoj anesteziji, ova faza se ne vidi.III – HIRURŠKA ANESTEZIJA - pravilno i usporeno disanje i smanjenje

srčane frekvence; gube se spontani pokreti, mišići su relaksirani. U ovoj fazi odvija se intervencija.

IV – MEDULARNA DEPRESIJA - prestaju disanje i vazomotorna kontrola; potrebna je hitna mehanička i farmakološka intervencija.

Praćenje vitalnih znakova je standardni metod procene “dubine anestezije” tokom operacije.

U savremenoj praksi anestetici deluju brzo i najčešće se kombinuju pa ovi stadijumi nisu jasno razgraničeni.

6

Podela opštih anestetikaInhalacioni anestetici - lako isparljive tečnosti ili gasovi, koji se primenjuju inhalaciono• halogenovani ugljovodonici (halotan, enfluran, izofluran,

sevofluran, desfluran)• anestetički gasovi (N2O) • inertni gas (ksenon)Intravenski anestetici - primenjuju se i.v.• propofol• tiopenton• etomidat• midazolam• ketamin

7

MEHANIZAM DEJSTVA OA

• I dalje NEPOZNAT!

1. LIPIDNA TEORIJA� Overton i Meyer (početak 20. veka): Što

je anestetik liposolubilniji (veća vrednost deobnog koeficijenta ulje:gas), on je potentniji.

� Smatralo se da anestetici menjaju fizičke karakteristike, a time i funkciju neuralne membrane.

� U današnje vreme napuštena!

8

2. Danas se zna da OA interaguju sa različitim proteinima neuralnihmembrana i da menjaju sinaptičku transmisiju u CNS-u tako što:

�smanjuju ekscitatornu

�povećavaju inhibitornu transmisiju.

• Pretpostavlja se da ovi efekti mogu nastati kao posledica interakcije OA sa GABAA receptorima, K2P kanalima (posebna vrsta kanala za K+) NMDA, glicinskim, ACh (neuralnim nikotinskim) i nekim 5-HT receptorima

• Postoje dokazi da većina intravenskih OA deluje dominantno tako što potencira dejstva GABA-e preko GABAA – receptora, i verovatno inhibira dejstvo glutamata preko NMDA rec.

• Halogenovani ugljovodonici imaju brojna ciljna mesta dejstva.

• Ketamin, azotni oksidul i ksenon izgleda dominantno deluju posredstvom inhibicije NMDA rec. i/ili ekscitacije K2P kanala.

• Pretpostavlja se da svaki anestetik ima više ciljnih mesta dejstva!

9

DEJSTVA OA

10

Anestetici deluju na sve strukture CNS-a, ali su najosetljiviji:

• Retikularna formacija – inhibicijom nastaje besvesno stanje• Talamus - inhibicijom relejnih jedara talamusa i delova korteksa na koje

se oni projektuju izostaje osećaj senzornih draži (analgezija)• Hipokampus – inhibicijom neurona dolazi do amnezije.

• U većim koncentracijama anestetici inhibiraju većinu moždanih funkcija; ako se predoziraju mogu izazvati depresiju respiratorne i kardiovaskularne funkcije i smrt.

- KVS: halogenovani ugljovodonici povećavaju osetljivost miokarda prema kateholaminima, što može dovesti do ventrikularnih aritmija (ekstrasistola)

- Resipratorni sistem: svi anestetici (sem N2O, ksenona i ketamina) su depresori disanja

INHALACIONI OA

� obuhvataju jednostavne, nereaktivne, hemijski vrlo različite supstance

� LAKOISPARLJIVE TEČNOSTI -halogenovani ugljovodonici

� GASOVI (ksenon, azotni oksidul)

� Najčešće se koriste za održavanje anestezije!

11

FARMAKOKINETIKA INHALACIONIH OA

• Anestetik dospeva u organizam i napušta ga preko pluća. • Anestezija nastaje kada se u mozgu postignu odgovarajuće

koncentracije anestetika.

12

• Krvno-moždana barijera je potpuno propusna za anestetike pa se koncentracije anestetika u mozgu i krvi paralelno menjaju. Stoga, kinetika prelaska anestetika iz udahnute disajne smeše krv određuje kinetiku farmakološkog efekta leka!

Brzina uvođenja i oporavka od anestezije zavisi od:

• osobina anestetika:• rastvorljivost anestetika u krvi - što je manja rastvorljivost

anestetika u krvi (deobni koeficijent krv:gas), brže dejstvo i brži oporavak

• rastvorljivost anestetika u mastima – što veća liposolubilnost (deobni koeficijent ulje:gas), anestetik je moćniji, ali se i više akumulira u telesnim mastima (dugotrajna pospanost nakon intervencije)

• fizioloških faktora:• stepen ventilacije alveola• minutni volumen.

13

14

Anestetik Deobni koeficijent krv/gas

Deobni koeficijent

ulje/gas

Indukcija/

oporavak

MAK (%v/v)

komentar

N2OAzot-suboksid®Kalinox ®

0.5 1.4 brz >100 Ne može per se proizvesti opštu anesteziju

Desfluran 0.4 23 brz 6-7 Pogodan za dnevnu hirurgiju zbog brzog dejstva i oporavka

SevofluranSevorane®

0.6 53 brz 2 kao desfluran

IzofluranForane®

1.4 91 srednjebrz

1.2 Široko se primenjuje

Enfluran 1.9 98 srednje brz

0.7 Smanjuje se primena zbog prokonvulzivnog dejstva

HalotanHalothan®

2.4 220 srednje brz

0.75 Smanjuje se primena zbog hepatotoksičnosti(trifluoroacetat)

Etar 12.0 65 spor 1.9 više se ne koristi

JAČINA ANESTETIKA izražava se kao MAK – minimalna alveolarna koncentracija (tj. parcijalni pritisak) anestetika u disajnoj smeši koja može da izazove hiruršku anesteziju u 50% pacijenata. Što je manja MAK, anestetik je potentniji tj. deluje u nižim koncentracijama.

15

METABOLIZAM INHALACIONIH ANESTETIKA

• Neki halogenovani ugljovodonici (halotan) metabolišu se u organizmu. To nije od značaja za dužinu trajanja anestezije, ali doprinosi toksičnim efektima. Hepatotoksičnost halotana pripisuje se metabolitima -bromidima i trifluorosirćetnoj kiselini. Zbog toga se ne preporučuje upotreba halotana ako nije prošlo bar 3 meseca od poslednjeg izlaganja ovom anestetiku.

• Enfluran i sevofluran grade fluoride, ali u netoksičnimkoncentracijama prilikom standardne primene.

16

NEŽELJENA DEJSTVA INHALACIONIH OA

• Halogenovani ugljovodonici mogu izazvati malignu hipertermiju – javlja se retko, usled prekomernog stvaranja toplote u mišićima, suzbija se dantrolenom (blokatoromrijanodinskih Ca2+kanala)

• Hepatotoksičnost (posebno halotan), kardiorespiratornadepresija, hipotenzija, aritmije, konvulzije (posebno enfluran), mučnina, povraćanje, nagle promene raspoloženja u danima nakon operacije.

• N2O – megaloblastna anemija nakon česte ili produžene primene

17

• Azotni oksidul – koristi se • za održavanje anestezije (50-66% u kiseoniku), u

kombinaciji sa drugim anesteticima, kao i • za analgeziju, u subanestetičkim koncentracijama (50%

N2O + 50% kiseonik). Primena u porodiljstvu pre nastupanja dejstva epiduralne anestezije, stomatologiji, pri previjanju opekotina

• N2O Azot-suboksid® • N2O + kiseonik Kalinox ®

18

INTRAVENSKI OA

• Najčešće se koriste zauvođenje u anesteziju, pre primene inhalacionog anestetika

• Mogu se koristiti i za održavanje anestezije

• besvesno stanje nastupanakon 20-30 sekundi od početka i.v. davanja.

19

PROPOFOL Diprivan®, Propofol® - najšire korišćen – indukcija i održavanje OA kod odraslih i dece- brzo se metaboliše (t1/2=2-4 min), oporavak od anestezije je vrlo brz;

nema „mamurluka“ (engl. „hangover“)- koristan za kratkotrajne intervencije (“day-case surgery”)- može se koristiti sam, bez inhalacionih anestetika- kod odraslih može se koristiti i kao sedativ u intenzivnoj nezi, kod

mlađih od 16 god je Ki u ovoj indikaciji („sindrom infuzije propofola“)- n.e.: bradikardija tokom primene; konvulzije i anafilaksa nakon

primene leka

TIOPENTON-NATRIJUM• Brzo uvođenje u anesteziju i brzo buđenje (za oko 5 min), zbog

redistribucije leka u druga tkiva, naročito masno. Iz ovih tkiva lek se dugo oslobađa, pa sedacija („hangover“) nakon procedure traje 24h i duže (ako su primenjivane ponovljene doze)

• nema analgetički efekat• mala terapijska širina

20

ETOMIDAT Hypnomidate®• sličan tiopentonu, ali se brže metaboliše (nema mamurluka) i mnogo je veći raspon između

efektivnih i toksičnih doza• N.e. - supresija kore nadbubrežne žlezde

KETAMIN• danas se retko koristi• analog halucinogena fenciklidina, sa sličnim svojstvima• efekat nastaje relativno sporo (1-2 minuta)• izaziva “disocijativnu anesteziju” u kojoj je bolesnik svestan, mada sa amnezijom, i ne

reaguje na bol• visoka incidenca pojave disforije, halucinacija, noćnih mora tokom oporavka• uglavnom se koristi za manje intervencije kod dece

MIDAZOLAM Flormidal®, Dormicum®• benzodiazepin koji deluje znatno sporije od ostalih i.v. OA• izaziva anesteziju koja nije dovoljno duboka• koristi se kao preoperativni sedativ i tokom neprijatnih dijagnostičkih procedura (npr.

endoskopija) kada puna anestezija nije potrebna (izaziva amneziju), može uz dodatak i.v. opioida

21

• Za intraoperativnu analgeziju (pre ili tokom uvođenja u anesteziju) daju se male doze kratkodelujućih opioida; njihovom primenom smanjuje se doza anestetika i njegova n.d.:

• Fentanil Fentanyl®

• Alfentanil Rapifen®

• Sufentanil Sufenta forte®

• Remifentanil Ultiva®

• N.d. respiratorna i kardiovaskularna depresija, mučnina, povraćanje, rigiditet mišića

NEUROLEPTANALGEZIJA – poseban vid anestezije - stanje dobre analgezije uz očuvanu svest pacijenta. Ostvaruje se kombinovanom primenom fentanila i droperidola. Pogodna je kod bolnih dijagnostičkih i terapijskih procedura (bronhoskopija, obrada opekotina).

22

• Lekove koji se koriste u anesteziji (OA, neuromišićne blokatore i dr.), treba da daju isključivo lekari specijalizovani za njihovu primenu, sa adekvatnom obukom za obezbeđivanje prohodnosti disajnih puteva i u uslovima kada je na raspolaganju oprema za reanimaciju!

• Od izuzetnog je značaja da anesteziolog ima informaciju o SVIM lekovima koje pacijent primenjuje.

• Pre opšte anestezije ne bi trebalo obustaviti hroničnu primenu: insulina,glukokortikoida, antiepileptika, antiparkinsonik, antipsihotika, anksiolitika,bronhodilatatora, kardiovaskularnih lekova, lekova za terapiju glaukoma,hipo- ili hipertireoze i imunosupresiva.

• Pre opšte anestezije trebalo bi obustaviti hroničnu primenu:oralnih kontraceptiva/HST, MAOI, TCA, Li (24h pre velike operacije),diuretika koji štede kalijum, ACEI i ARB (24h pre operacije),

• Odluku o nastavku primene/obustavi antiagregacionih/antikoagulantnihlekova donose anesteziolog i hirurg.

• Nakon kratkotrajne anestezije pacijenti ne smeju da voze minimum 24h!

23

MIORELAKSANSI

� lekovi koji prouzrokuju relaksaciju skeletnemuskulature:

1. BLOKATORI NERVNO-MIŠIĆNE SPOJNICE2. CENTRALNO DELUJUĆI MIORELAKSANSI

(SPAZMOLITICI)3. DANTROLEN

24

1. BLOKATORI NERVNO-MIŠIĆNE SPOJNICE

� dodatak opštoj anesteziji – omogućuju endotrahealnu intubaciju i obezbeđuju optimalnu relaksaciju mišića tela tokom anestezije

� sintetisani su po uzoru na tubokurarin –aktivni princip kurarea – otrova za strele

� po strukturi su slični acetil-holinu

25

tubokurarin

• Ovi lekovi deluju na nivou završne motorne ploče.

26

• Iz terminalnog dela motornog neurona, usled širenja akcionog potencijala, oslobađa se ACh. On aktivira postsinaptičke nikotinske holinergičke receptore, što rezultuje kontrakcijom mišićne ćelije.

Podela blokatora nervno-mišićne spojnice

1. nedepolarizujući (kompetitivni): • tubokurarin• pankuronijum Pavulon®• vekuronijum Norcuron®• atrakurijum Tracurium®• rokuronijum Esmeron®• cisatrakurijum Nimbex®• mivakurijum

2. depolarizujući miorelaksansi: • suksametonijum (sukcinilholin) Midarine®

27

NEDEPOLARIZUJUĆI (KOMPETITIVNI) MIORELAKSANSI• kompetitivni antagonisti nikotinskog holinergičkog receptora na

nivou završne motorne ploče• blokada se može nadvladati povećanjem količine ACh (blokadom AChE)

DEPOLARIZUJUĆI MIORELAKSANSI• I faza – depolarizacijski blok – suksametonijum deluje kao agonist

nikotinskih ACh receptora – prvo se javlja opšta i dezorganizovana kontrakcija mišića. Za razliku od ACh, suksametonijum ostaje duže u sinapsi (ne razgrađuje ga AChE), membrana ostaje depolarizovana i ne reaguje na naredne impulse sa motoneurona. Depolarizacijski blok se ne može nadvladati blokatorima AChE (oni čak mogu potencirati blok).

• II faza – desenzibilizacijski blok – depolarizacija motorne ploče se smanjuje i membrana se repolariše. Ona međutim, ne može biti ponovo depolarizovana (desenzibilisana je). Mehanizam ove faze je nepotpuno razjašnjen, pretpostavlja se da lek sada blokira kanal i pri kraju ove faze blok se može okončati davanjem inhibitora AChE.

28

Efekti miorelaksansa

• Relaksacija skeletne muskulature –• Nedepolarizujući - zahvaćenost ide ovim redom: očni mišići, mišići

za gutanje i govor, mišići ekstremiteta, mišići vrata, mišići trupa i kičmenog stuba, interkostalni mišići, dijafragma. Zavisno od predstavnika dejstvo traje 20-35 min (atrakurijum , vekuronijum i rokuronijum - srednje dugo dejstvo), > 35min (pankuronijum -dugodelujući)

• Depolarizujući - tokom prvih 30s od primene javljaju se fascikulacije mišića trupa, zatim sledi paraliza ruku, vrata i nogu i konačno respiratorne muskulature. Dejstvo sukcinilholina traje 5-10 min.

29

Farmakokinetika• Kao kvaternerne amonijumove strukture ovi lekovi ne mogu da se

resorbuju iz digestivnog trakta (isključivo i.v. primena) i ne mogu da prođu krvno-moždanu barijeru (nemaju delovanje na CNS)

• Sukcinilholin brzo razgrađuju pseudoholinesteraza u krvi i butirilholinesteraza u jetri.

Neželjeni efekti � atrakurijum i mivakurijum: prolazna hipotenzija (usled oslobađanja

histamina)

� pankuronijum: tahikardija, ne izaziva hipotenziju

� suksametonijum:• postoperativni mišićni bol (posledica fascikulacija)• bradikardija (zbog stimulacije muskarinskih receptora)• porast intraokularnog pritiska (kontrakcija intraokularnih mišića)• maligna hipertermija

30

2. CENTRALNO DELUJUĆI MIORELAKSANSI• Za razliku od lekova koji deluju na nivou nervno-mišićne spojnice

(periferno), ovi lekovi deluju na centralni nervni sistem• Koriste se za olakšanje hroničnog spazma mišića kod pacijenata sa

multiplom sklerozom, cerebralnom paralizom, povredom kičmene moždine i drugim neurološkim poremećajima praćenih spasticitetom.

• N.d. – smanjenje mišićnog tonusa može rezultovati većom onesposobljenošću

• Baklofen deluje dominantno na nivou kičmene moždine. Agonist GABAB-receptora, n.d. sedacija

• Tizanidin Sirdalud® – agonist alfa2 adrenergičkih receptora, n.d. hipotenzija

• Ekstrakt kanabisa• tetrazepam Myolastan®, diazepami dr. BDZ – doze za mišićnu

relaksaciju slične su anksiolitičkim dozama

3. DANTROLEN• deluje direktno na skeletne mišiće, inhibira rijanodinske receptore (RyR1)

na sarkoplazmatskom retikulumu• Indikacije - spasticitet i maligna hipertermija

31

32

LOKALNI ANESTETICI• Lekovi koji prouzrokuju neosetljivost

određenog dela tela pri potpuno očuvanoj svesti

• Deluju LOKALNO – na mestu primene -reverzibilno sprečavaju stvaranje i sprovođenje nervnih impulsa

33

Estri• kokain• hlorprokain• prokain• tetrakain• benzokain

Am”i”dibupivakain Marcaine®lidokain Lidokain hlorid®lidokain + adrenalin Lidokain 2% adrenalin® artikain Cystocain®artikain + adrenalin Cystocain A®ropivakain Ropivacaine Molteni®levobupivakain Chirocaine®mepivakain

Erythroxylon coca

Mehanizam dejstva LA• blokiraju voltažno zavisne Na+ kanale - zatvaraju

transmembransku poru i sprečavaju ulazak jona Na+ u nultoj fazi akcionog potencijala

• LA su slabe baze koje su aktivne u jonizovanom obliku, ali je prolaz kroz nervni omotač i neuralnu membranu moguć samo ako su u nejonizovanom obliku.

34

Dejstvo LA je:• zavisno od upotrebe (“use dependent”) • zavisno od membranskog potencijala („voltage

dependent“) – neuroni sa visokom frekvencom sprovođenja impulsa tj. sa „pozitivnijim“ membranskim potencijalom (oni koji su često u fazi depolarizacije) osetljiviji su na dejstvo LA

• Objašnjenje:1. molekuli anestetika brže dobiju mogućnost pristupakanalu ako je on otvoren;2. molekuli anestetika imaju veći afinitet prema

inaktiviranom kanalu nego prema kanalu koji je u stanjumirovanja

35

36

Dejstva LA na transmisiju u različitim nervnim vlaknima

• LA prvo blokiraju mala nemijelinska (C) vlakna, a zatim mijelinizirana. Zato se dejstva manifestuju gubitkom funkcija sledećim redom:

�Bol�Toplota�Dodir�Propriocepcija�Tonus skletenih mišića

Najmanje osetljiva vlakna prva se oporavljaju.

Razlika u osetljivosti u različitim nervnim vlaknima nije od velikog značaja u praksi – retko se može samo blokirati osećaj za bol, a da se izbegne lokalna paraliza.

37

Sistemska (neželjena) dejstva LA• Neželjeni efekti su rezultat prelaska LA u sistemsku cirkulaciju

(kod inflitracione i blok anestezije ovo se sprečava dodatkom vazokonstriktora – adrenalina ili felipresina; vazokonstriktor se ne sme primeniti kod prstiju na ruci ili nozi, zbog opasnosti od ishemije).

• Kardiovaskularni sistem- depresija miokarda (bradikardija, srčani zastoj) i vazodilatacija (direktno dejstvo na glatki mišić + inhibicija simpatikusa)

• Centralni nervni sistem – osećaj pijanstva, pospanosti, ukočenost jezika i perioralne regije, muka, povraćanje, tremor, trzaji mišića i konvulzije. Može da se desi ekscitacija nakon koje sledi depresija CNS.

38

Metode izvođenja lokalne anestezije

1. Površinska anestezija2. Infiltraciona anestezija3. Intravenska regionalna anestezija4. Anestezija sa blokadom nerva (blok anestezija)5. Spinalna anestezija6. Epiduralna anestezija

39

40