mtDNA

• Mitocondria producción de ATP energía

• Sistema genético propio • Maquinaria necesaria para replicación,

transcripción y traducción • mtDNA 16569 pb 37 genes • 2 rRNA ribosomas específicos

mitocondriales • 22 tRNA capaces de leer todo el

código genético • 13 polipéptidos forman parte de 4 de

5 complejos multienzimáticos del sistema Oxphos

Un poco de historia… • Los caracteres moleculares y genéticos mitocondrial

se descubrieron al inicio de los años 80’s • 1988 primeras mutaciones asociadas a

enfermedades. • Enfermedades mitocondriales: trastornos cuya

característica común es un defecto en la producción de ATP. – Por daños en el sistema Oxphos

• No posee intrones y tiene poliplasmia

• c/célula contiene: 1 000-10 000 copias de mtDNA

• c/mitocondria contiene: 2-10 moléculas.

• Si el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo complementación con DNA normal no se manifestará el defecto genético.

• DNA mutado sobrepasa un umbral fenotipo patogénico

• producción de ATP por debajo de los mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos

• Visión • sistema nervioso central • músculo esquelético • Corazón

• islotes pancreáticos • Riñón • hígado.

• tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la del DNA nuclear.

– Posiblemente por producción de radicales de oxígeno daño a DNA no protegido por proteínas

• variación de secuencias entre individuos de una misma especie es:

• ~70 nucleótidos

Enfermedades genéticas del DNA mitocondrial

• Manifestaciones: muy variadas y pueden afectar a todos los órganos y tejidos, a cualquier edad.

• Convulsiones • Demencia • intolerancia al ejercicio • Ptosis • Oftalmoplejia • retinopatía pigmentaria • atrofia óptica

• Ceguera • Sordera • Cardiomiopatía • disfunciones hepáticas y

pancreáticas, • Diabetes

• desórdenes motores • accidentes cerebrovasculares • defectos de crecimiento • anemia sideroblástica • pseudo obstrucción intestinal • Nefropatías • acidosis metabólica

• acumulación de mitocondrias anormales en tamaño y número • defectos en uno o varios complejos de la cadena respiratoria • desarreglos metabólicos con elevación de lactato, piruvato o una aminoaciduria

generalizada • alteración del funcionamiento del ciclo de Krebs por exceso de NADH

• más de 150 mutaciones (más 100 deleciones y unas 50 mutaciones puntuales) asociadas a enfermedades humanas.

• 12.48/ 100 000 individuos (1/8 000 individuos) tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedad causada por daños en el mtDNA.

Mutaciones puntuales

• Las mutaciones patológicas se encontran en los genes de tRNA, de rRNA

• Neuropatía óptica hereditaria de Leber. – pérdida bilateral de la visión central, originada por atrofia del

nervio óptico. Asociada hasta con 16 mutaciones puntuales – G11 778A responsable 50% de los casos y provoca la forma

más severa de la enfermedad.

Síndrome de Leigh de herencia materna

– De herencia: autosómica recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial

– trastornos degenerativos multisistémicos, aparecen en el 1er año de vida • disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales,

desmielinización, regresión psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía periférica.

– mutación en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa, T8993G

– formas menos severas: cambio T→C*

• Diabetes de herencia materna con sordera. – mutación A3.243G

en el gen del tRNALeu

– 1.5% de la población

diabética total.

Reorganizaciones en el DNA mitocondrial

• 100 Deleciones o duplicaciones afectan biogénesis del sistema Oxphos

• Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson.

• En los primeros años de vida

• Afecta la hematopoyesis y función pancreática exocrina. – anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.

– muerte antes de los 3 años de edad

– Sobrevivientes desarrollo del fenotipo de Kearns-Sayre

• Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson.

• aparece en los primeros años de vida

• afecta la hematopoyesis y la función pancreá tica exocrina.

• anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.

• Muerte antes de los tres años de edad

• Sobrevivientes desarrollo de fenotipo de Kearns-Sayre

• Presencia de grandes deleciones

• esporádicas o por herencia materna.

depleciones de DNA mitocondrial

• se debe a una disminución de los niveles del mtDNA. – por mutaciones en genes nucleares que controlan el

número de copias del mtDNA.

• Espectro clínico muy variado. – miopatía, nefropatía o hepatopatía, miopatía infantil

fatal por fallo respiratorio o implicación multisistémica.

• Son trastornos de herencia mendeliana – afecta a la coordinación núcleo-mitocondria

síndrome de Leigh

• herencia materna o por herencia autosómica recesiva

• mutaciones en subunidades del complejo I y II, codificado en el núcleo.

• mutaciones en un gen nuclear (SURF 1) codifica una proteína necesaria para el ensamblaje del complejo IV,

• Deficiencia de rutas metabólicasque pueden causar encefalomiopatias mitocondriales